骨髓增生异常综合症的分型及特点
作者：张凤奎 郝玉书
单位：张凤奎(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 天津 300020)；郝玉书(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 天津 300020)
关键词：
内科急危重症杂志000117
骨髓增生异常综合征(MDS)包括一组获得性克隆性造血干细胞疾患， 其基本特征是造血细胞发育异常(dysplasia)或称病态造血。 此外， MDS还有一些共同的临床和血液学表现， 包括： ① 主要发生于老龄人群； ② 外周血中1～3系血细胞减少， 常为全血细胞减少； ③ 骨髓中造血细胞数量正常或增多， 且有明确的发育异常的形态学改变； ④ 患者常死于顽固性严重血细胞减少所引起的并发症； ⑤ 转化为急性髓系白血病(AML)的危险性明显增高。
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MDS血细胞发育异常的形态学
血细胞发育异常的形态改变是MDS最基本的特征， 表现在骨髓所有三系造血细胞。 具体如表1所示。
表1 MDS血细胞发育异常的形态学
骨 髓
血 液
红系
幼红细胞巨幼样变，多核，核碎片，核形异常，胞浆着色不匀，有不规则缺染区，嗜碱点彩，巨大幼红细胞，巨大红细胞，异常核分裂相
大(卵圆)红细胞增多，有核红细胞
粒系
较早期细胞嗜天青颗粒缺失或异常粗大，较晚期细胞特异性颗粒减少或缺如，胞浆嗜碱着色不匀(周边深染而核周缺染)，成熟中性粒细胞颗粒缺如，胞浆持续嗜碱，假Pelger-Huct(P-H)核异常，核分叶过多，核叶形状异常
, 百拇医药
中性粒细胞形态改变同骨髓中所见
巨核系
小巨核细胞(1～3个核)，核分叶明显，有多个小核的大巨核细胞，淋巴细胞样巨核细胞，颗粒异常，巨大血小板
巨大血小板，偶可见小巨核细胞
血细胞发育异常的形态学改变是MDS异常多能造血干细胞克隆性扩增的结果。 通常， 有病态形态学改变的细胞至少占相应细胞系的10%或更多。 在红系， 最具特征性的改变为巨幼样红细胞增多和出现环形铁粒幼细胞； 在粒系为假P-H核异常和中性颗粒减少； 在巨核系为小巨核细胞特别是淋巴细胞样小巨核细胞。
MDS的分型
1982年FAB协作组提出MDS分型建议， 将MDS分为5个亚型： 难治性贫血(refractory anemia, RA)， 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RA with ring sideroblasts, RARS)， 难治性贫血伴原始细胞过多(RA with excess of blasts, RAEB)， 转化中RAEB(RAEB in transformation, RAEBT)和慢性粒单细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)。 单纯难治性白细胞减少或血小板减少也归入RA。 MDS分型依据是： ① 外周血中原始细胞百分率； ② 骨髓中原始细胞百分率； ③ 骨髓中环形铁粒幼细胞占红系细胞的百分率； ④ 外周血中单核细胞绝对数； ⑤ 原始细胞中Auer小体。 具体标准如表2所示。 FAB协作组特别提出， 这里所说的原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始细胞。 Ⅰ型原始细胞的形态与正常原始细胞基本相同， 但大小可有较大差异， 胞浆无颗粒， 核仁明显。 Ⅱ型原始细胞形态特征与Ⅰ型相似， 但胞浆中有少数(<20个)嗜天青颗粒。 Ⅱ型原始细胞与早幼粒细胞的区别在于后者① 核偏心位； ② 有发达的高尔基氏器(核旁浅染区)； ③ 核染色质较浓密； ④ 嗜天青颗粒多的难以计数； ⑤ 核/浆比小。 FAB协作组这种半定量的形态学分型建议已被各国血液学工作者所广泛接受， 成为MDS研究中的共同语言。
, 百拇医药
MDS的临床表现
MDS主要发生于老龄人群， 患者性别无明显差异。 临床表现也无明显特异性， 主要是由于血细胞减少而产生的相应症状和体征， 如乏力、 气短、 苍白， 容易发生感染和出血。 CMML患者可有脾脏轻度肿大， 肝脏及淋巴结肿大少见。 患者临床病程差异很大， 有的(主要为RA和RARS)病情稳定可达数年， 有的(主要为RAEB， RAEBT和CMML)则进行性恶化， 短期内死于骨髓衰竭并发症或转化为急性髓系白血病。
表2 MDS的分型 亚 型
原始细胞(%)
骨髓中环形铁粒幼细胞
(%)
外周血中
, 百拇医药
单核细胞
(×109/L)
Auer
小体#
骨髓
外周血
RA
<5
<1
<15
不定
(-)
RARS
, 百拇医药
<5
<1
>15
不定
(-)
RAEB
5～20
1～5
不定
<1
(-)
RAEBT
20～30
, 百拇医药
>5
不定
<1
(+)
CMML
5～20
1～5
不定
>1
(-)
占红细胞的%； # 见到Auer小体， 即使其他条件不符合， 亦诊断为RAEBT。MDS的实验室特征
骨髓组织病理学对于MDS的诊断、 分型及预后判定均具有重要价值， 本期另有专论， 此不赘述。
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MDS的染色体异常 40%～80%的MDS患者在病程中可检出克隆性染色体异常。 总的来说低危病例(RA， RARS)的检出率较低， 高危病例(RAEB， RAEBT)检出率明显增高。 MDS的染色体异常大体上可分为两类， 一类是数目异常和易位， 另一类是单纯缺失， 而以后一类多见。
关于MDS染色体异常的意义， 可以概括为以下几点： ① 到目前为止尚未发现对于MDS有标志意义的特殊染色体异常； ② MDS较常见的染色体异常如-5/5q-, -7/7q-, 11q-, 20q-, +8等， 虽非其特有， 但在疑难病例的诊断中有一定参考价值； ③ 某些染色体异常具有较为特殊的临床表现， 可以成为一个独立亚型。 如5q-综合征， -7综合征等； ④ 染色体异常有独立的预后意义； ⑤ 姊妹染色单体分化(sister chromatid differentiation, SCD)延迟对MDS转白血病有预后价值。
骨髓细胞体外培养的生长行为 绝大多数MDS患者骨髓细胞的BFU-E、CFU-E、CFU-Meg、CFU-GMM集落均明显减少，CFU-GM则常集落减少而集簇增多，RARS患者的CFU-GM集落生长可正常。MDS造血祖细胞的体外生长在个体间存在较大差异。通常根据其生长特性分为白血病型生长和非白血病型生长两种类型。非白血病型生长的患者，急性白血病转化率20%～40%，平均生存期9～50个月；白血病型生长者急性白血病转化率50%～80%，平均生存期5～10个月。对MDS患者进行回顾性研究：单变量分析显示FAB分型、造血细胞体外生长分化类型和细胞遗传学检查对于白血病转化及生存期具有预后价值，其中造血细胞体外生长分化类型是预测MDS白血病转化的最有价值的指标；多变量分析表明，只有细胞体外培养集落的成熟类型对预测白血病转化有意义。白血病生长类型者生存期短，多数患者死于急性白血病转化。
, 百拇医药
癌基因和抑癌基因异常 ① 10%～40%的MDS患者可检出ras基因突变， 以N-ras基因第12、 13或61密码子突变最为多见； ② 15%左右的MDS患者有fms基因突变， 主要在第301和969密码子， 可能与细胞恶性转化有关； ③ 少数MDS患者检测到c-erbB、 Evi-1、 c-kit等基因的异常； ④ 抑癌基因， 如p53、 Rb、 DCC等基因异常在MDS患者检出率很低， 而且主要见于晚期患者。
造血克隆性分析 30%～100%的MDS患者呈单克隆造血。 多数作者发现， 这种单克隆造血仅限于髓系细胞， 而淋巴细胞特别是B淋巴细胞仍为多克隆性。
造血细胞凋亡增加 MDS的突出表现是无效造血， 推测造血细胞过度凋亡可能是其重要原因。 各作者的检测结果都发现MDS骨髓细胞凋亡增加。 但检测结果之间差异甚大， 有的作者发现约1/2的MDS患者骨髓细胞凋亡率高达75%以上， 有的作者则发现凋亡率仅稍高于正常， 有的作者发现骨髓细胞凋亡并非MDS所特有。 关于MDS各亚型的凋亡水平各作者结果也不一致。 上述的差异可能与各作者使用的测定方法不同有一定关系。 MDS的造血细胞凋亡及其意义尚需进一步研究。
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MDS分型方面的一些进展
5q-综合征 5q-综合征专指只有单一5q-而且缺失段在5q 31-33的RA病例。患者多为老年女性，外周血中表现为大细胞贫血，白细胞数减少或正常，血小板数正常或增多。骨髓中最突出的表现是巨核细胞发育异常，表现为细胞核低分叶。红系细胞减少，亦可增多或正常，发育异常的表现有时可不明显，可有环形铁粒幼细胞。患者临床过程平稳，依靠定期输血可长期存活，转白率极低(0～10%)。
并非所有RARS都是MDS RARS有两类情况， 一类是MDS的一个亚型， 另一类是非MDS的独立疾病。 这两类RARS的鉴别要点如表3所示。
CMML中一部分病例应归入骨髓增殖性疾病(MPD) MDS-CMML与MPD-CMML的鉴别要点如表4所示。 后者是真正的CMML， 前者以称为RAEB伴单核细胞增多较为合适。
, 百拇医药 表3 两类RARS的鉴别要点
非MDS-RARS
MDS-RARS
外周血
血红蛋白
↓
↓
白细胞
正常，可↓
↓
血小板
正常
↓
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骨髓
环铁幼
>30%
<30%
红系异常
+
+
粒系异常
-
+
巨核系异常
-
+
, 百拇医药 CFU-GM
正常
异常
病程
平稳
进行性
3年转白
0
10%
3年存活
80%
40%
核型
, 百拇医药 正常， 偶有单一异常
常异常， 多为
复杂异常
表4 MDS-CMML和MPD-CMML的鉴别要点
MDS-CMML
MPD-CMML
体征
肝大
-
+
脾大
-
+
, 百拇医药
外周血
贫血
+
白细胞(×109/L)
<13
>13
成熟粒细胞
↓
↑
幼稚粒细胞
少见
常见(<10%)
, 百拇医药
血小板
↓
正常或↑
淋巴细胞
相对↑
相对↓
骨髓
粒、单系
<60%
常>70%
形态异常
，二系
±，常限于粒单系
, 百拇医药
红系
>20%
<15%
淋巴细胞
>5%
<5%
生存期(月)
11
15
两年内转白(%)
13
14
混合性骨髓增生异常-骨髓增殖综合征(mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes, MDS-MPS) 这类患者有两种情况， 一种是诊断时骨髓示MDS而外周血呈贫血伴有白细胞或血小板增多； 另一种情况是诊断时呈MDS， 尔后发展成MPS。 这种类型的精细界定， 以及与CMML、 不典型CML的划分， 还有待积累更多的病例。
, 百拇医药
低增生型MDS 一般MDS骨髓增生活跃或明显活跃， 但10%～15%可增生低下， 称为低增生型MDS。 多见于治疗相关性MDS(t-MDS)。 亚型分布以RA为主， 其次是RAEB。 低增生型MDS的临床及预后与一般MDS尚未发现有何显著不同。 骨髓组织切片对低增生型MDS的诊断至为重要， 结合文献中意见， 现提出诊断标准如下： ① 外周血至少两系血细胞减少， MCV增大， 大(卵圆)红细胞增多， 中性粒细胞颗粒减少； ② 骨髓中至少两系造血细胞发育异常， 淋巴细胞一般<50%； ③ 骨髓组织切片中造血细胞面积减少， 60岁以下<30%， 60岁以上<20%， 可以见到小巨核细胞或幼稚前体细胞异常定位即ALIP(+)； ④ 中性粒细胞碱性磷酸酶积分无明显增高。
儿童MDS 在FAB协作组提出MDS分型建议时， 未特别提及儿童MDS。 但按照FAB标准分型的结果发现后者有其自身特点： ① 发病率低； ② 病情进展快， 转白时间短； ③ 肝脾肿大多见； ④ 常伴有先天异常； ⑤ -7为最常见染色体改变； ⑥ CMML多见， 占40%左右， RARS非常少见。 进一步研究CMML， 发现该组患者临床及血液学有明显异质性， 应将其再分为幼年型粒单细胞白血病(JMML)、 幼儿单体7综合征(IMo7S)和成人型CMML。 JMML主要发生于4岁以下幼儿， 男性较多。 多数患儿脾脏肿大； 皮肤损害， 特别是面部皮疹是常见而重要的体征之一； 胎儿血红蛋白(HbF)持续性明显增高， 常>10%； 骨髓增生明显活跃， 原始细胞及单核细胞增多， 病态造血特征常不明显； 生存期短， 多死于骨髓衰竭并发症。 IMo7S特指发生于4岁以下婴幼儿的-7综合症， 男性多见， 外周血白细胞及单核细胞增多， 常见幼稚红细胞及幼稚粒细胞； 骨髓表现骨髓增殖性疾病特点； 患儿经常发生感染， 肝、 脾、 淋巴结肿大， 多很快转化为AML。 目前， JMML和IMo7S是不同的独立亚型还是同一实体， 意见尚不完全一致。诊 断
, 百拇医药
造血细胞发育异常的形态学改变是MDS的基本特征， 因而是MDS诊断的必备条件。 但这种形态学改变也可程度不等地出现于一些其他疾患， 如营养缺乏性疾病(缺乏维生素B12、 叶酸、 维生素B6等)、 先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)、 骨髓增殖性疾患、 原发性血小板减少性紫癜、 某些恶性肿瘤、 骨髓转移瘤、 某些感染(结核病、 人类免疫缺陷病毒感染等)、 某些结缔组织病， 等等。 因此， 在MDS诊断中又不能单纯依靠骨髓细胞的形态学改变。
原发性MDS的诊断要点如下： ① 不明原因的顽固性外周血细胞减少， 常常是全血细胞减少。 仅有一种血细胞减少者， 应随诊3～6个月， 观察血像的动态变化； ② 骨髓髓系造血细胞增多或正常， 有明确的发育异常的形态学改变， 常累及至少两系(一般为红系和巨核系)。 仅累及一系者， 也应随诊以观察变化； ③ 充分的常用抗贫血药物(维生素B12、 叶酸、 维生素B6)治疗无效； ④ 既往无接受抗癌化疗和/或放射治疗的历史； ⑤ 如有基础疾病或并发疾病存在， 必须鉴别清楚血像和骨髓像的MDS样异常是这些疾病的表现之一， 还是与之无关的独立疾病。
, 百拇医药
对于诊断困难的病列， 应求助于形态学以外的其他实验室证据。 支持MDS诊断的指标包括： ① MDS常见的染色体异常； ② 骨髓细胞体外培养生长行为异常； ③ 单克隆造血的证实； ④ MDS常见癌基因异常； ⑤ 姊妹染色单体分化(SCD)延迟； ⑥ 造血细胞凋亡增加(?)； ⑦ 造血细胞端粒缩短(?)； ⑧ 骨髓病理活检示造血细胞定位紊乱及ALIP。
MDS预后判定
MDS异质性很大， 因而正确的预后判定对于选择治疗方法至为重要。 目前认为骨髓原始细胞%及骨髓造血细胞染色体核型异常是MDS最重要的两个预后因素。 FAB协作组的MDS分型本身即有肯定的预后意义， RA、 RARS较RAEB、 RAEBT具有长的中位生存期和低的AML转化率， CMML介于两组之间。 另外发现， 一些其他参数也有独立的预后意义。 据此， 一些作者曾提出十多种MDS预后判定体系。 1997年国际MDS危险分析工作组综合分析一些大系列的预后资料， 提出MDS国际预后积分系统(IPSS)， 使用骨髓原始细胞%、 骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数作为预后参数， 将MDS分为低危、 中危Ⅰ、 中危Ⅱ和高危四个危险度组(表5)， 对816例MDS按IPSS危险度分组， 低危、 中危Ⅰ、 中危Ⅱ和高危组的中位生存期分别为5.7年， 3.5年， 1.2年和0.4年； 25%转白时间分别为9.4年， 3.3年， 1.1年和0.2年。
, 百拇医药
表5 IPSS方法 预后参数
积 分
0
0.5
1.0
1.5
2.0
骨髓原始细胞(%)
<5
5～10
-
11～20
21～30
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染色体核型
良好
中间
不良
血细胞减少
0～1系
2～3系
危险度分组： 低危： 0分； 中危Ⅰ： 0.5～1.0分； 中危Ⅱ： 1.5～2.0分； 高危： ≥2.5分 预后良好核型： 正常核型， -Y， 5q-， 20q-； 预后中间核型： 除良好与不良以外的其他核型； 预后不良核型： 复杂核型异常(≥3种异常)， 7号异常。
(1999-12-22收稿), 百拇医药
单位：张凤奎(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 天津 300020)；郝玉书(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 天津 300020)
关键词：
内科急危重症杂志000117
骨髓增生异常综合征(MDS)包括一组获得性克隆性造血干细胞疾患， 其基本特征是造血细胞发育异常(dysplasia)或称病态造血。 此外， MDS还有一些共同的临床和血液学表现， 包括： ① 主要发生于老龄人群； ② 外周血中1～3系血细胞减少， 常为全血细胞减少； ③ 骨髓中造血细胞数量正常或增多， 且有明确的发育异常的形态学改变； ④ 患者常死于顽固性严重血细胞减少所引起的并发症； ⑤ 转化为急性髓系白血病(AML)的危险性明显增高。
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MDS血细胞发育异常的形态学
血细胞发育异常的形态改变是MDS最基本的特征， 表现在骨髓所有三系造血细胞。 具体如表1所示。
表1 MDS血细胞发育异常的形态学
骨 髓
血 液
红系
幼红细胞巨幼样变，多核，核碎片，核形异常，胞浆着色不匀，有不规则缺染区，嗜碱点彩，巨大幼红细胞，巨大红细胞，异常核分裂相
大(卵圆)红细胞增多，有核红细胞
粒系
较早期细胞嗜天青颗粒缺失或异常粗大，较晚期细胞特异性颗粒减少或缺如，胞浆嗜碱着色不匀(周边深染而核周缺染)，成熟中性粒细胞颗粒缺如，胞浆持续嗜碱，假Pelger-Huct(P-H)核异常，核分叶过多，核叶形状异常
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中性粒细胞形态改变同骨髓中所见
巨核系
小巨核细胞(1～3个核)，核分叶明显，有多个小核的大巨核细胞，淋巴细胞样巨核细胞，颗粒异常，巨大血小板
巨大血小板，偶可见小巨核细胞
血细胞发育异常的形态学改变是MDS异常多能造血干细胞克隆性扩增的结果。 通常， 有病态形态学改变的细胞至少占相应细胞系的10%或更多。 在红系， 最具特征性的改变为巨幼样红细胞增多和出现环形铁粒幼细胞； 在粒系为假P-H核异常和中性颗粒减少； 在巨核系为小巨核细胞特别是淋巴细胞样小巨核细胞。
MDS的分型
1982年FAB协作组提出MDS分型建议， 将MDS分为5个亚型： 难治性贫血(refractory anemia, RA)， 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RA with ring sideroblasts, RARS)， 难治性贫血伴原始细胞过多(RA with excess of blasts, RAEB)， 转化中RAEB(RAEB in transformation, RAEBT)和慢性粒单细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)。 单纯难治性白细胞减少或血小板减少也归入RA。 MDS分型依据是： ① 外周血中原始细胞百分率； ② 骨髓中原始细胞百分率； ③ 骨髓中环形铁粒幼细胞占红系细胞的百分率； ④ 外周血中单核细胞绝对数； ⑤ 原始细胞中Auer小体。 具体标准如表2所示。 FAB协作组特别提出， 这里所说的原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始细胞。 Ⅰ型原始细胞的形态与正常原始细胞基本相同， 但大小可有较大差异， 胞浆无颗粒， 核仁明显。 Ⅱ型原始细胞形态特征与Ⅰ型相似， 但胞浆中有少数(<20个)嗜天青颗粒。 Ⅱ型原始细胞与早幼粒细胞的区别在于后者① 核偏心位； ② 有发达的高尔基氏器(核旁浅染区)； ③ 核染色质较浓密； ④ 嗜天青颗粒多的难以计数； ⑤ 核/浆比小。 FAB协作组这种半定量的形态学分型建议已被各国血液学工作者所广泛接受， 成为MDS研究中的共同语言。
, 百拇医药
MDS的临床表现
MDS主要发生于老龄人群， 患者性别无明显差异。 临床表现也无明显特异性， 主要是由于血细胞减少而产生的相应症状和体征， 如乏力、 气短、 苍白， 容易发生感染和出血。 CMML患者可有脾脏轻度肿大， 肝脏及淋巴结肿大少见。 患者临床病程差异很大， 有的(主要为RA和RARS)病情稳定可达数年， 有的(主要为RAEB， RAEBT和CMML)则进行性恶化， 短期内死于骨髓衰竭并发症或转化为急性髓系白血病。
表2 MDS的分型 亚 型
原始细胞(%)
骨髓中环形铁粒幼细胞
(%)
外周血中
, 百拇医药
单核细胞
(×109/L)
Auer
小体#
骨髓
外周血
RA
<5
<1
<15
不定
(-)
RARS
, 百拇医药
<5
<1
>15
不定
(-)
RAEB
5～20
1～5
不定
<1
(-)
RAEBT
20～30
, 百拇医药
>5
不定
<1
(+)
CMML
5～20
1～5
不定
>1
(-)
占红细胞的%； # 见到Auer小体， 即使其他条件不符合， 亦诊断为RAEBT。MDS的实验室特征
骨髓组织病理学对于MDS的诊断、 分型及预后判定均具有重要价值， 本期另有专论， 此不赘述。
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MDS的染色体异常 40%～80%的MDS患者在病程中可检出克隆性染色体异常。 总的来说低危病例(RA， RARS)的检出率较低， 高危病例(RAEB， RAEBT)检出率明显增高。 MDS的染色体异常大体上可分为两类， 一类是数目异常和易位， 另一类是单纯缺失， 而以后一类多见。
关于MDS染色体异常的意义， 可以概括为以下几点： ① 到目前为止尚未发现对于MDS有标志意义的特殊染色体异常； ② MDS较常见的染色体异常如-5/5q-, -7/7q-, 11q-, 20q-, +8等， 虽非其特有， 但在疑难病例的诊断中有一定参考价值； ③ 某些染色体异常具有较为特殊的临床表现， 可以成为一个独立亚型。 如5q-综合征， -7综合征等； ④ 染色体异常有独立的预后意义； ⑤ 姊妹染色单体分化(sister chromatid differentiation, SCD)延迟对MDS转白血病有预后价值。
骨髓细胞体外培养的生长行为 绝大多数MDS患者骨髓细胞的BFU-E、CFU-E、CFU-Meg、CFU-GMM集落均明显减少，CFU-GM则常集落减少而集簇增多，RARS患者的CFU-GM集落生长可正常。MDS造血祖细胞的体外生长在个体间存在较大差异。通常根据其生长特性分为白血病型生长和非白血病型生长两种类型。非白血病型生长的患者，急性白血病转化率20%～40%，平均生存期9～50个月；白血病型生长者急性白血病转化率50%～80%，平均生存期5～10个月。对MDS患者进行回顾性研究：单变量分析显示FAB分型、造血细胞体外生长分化类型和细胞遗传学检查对于白血病转化及生存期具有预后价值，其中造血细胞体外生长分化类型是预测MDS白血病转化的最有价值的指标；多变量分析表明，只有细胞体外培养集落的成熟类型对预测白血病转化有意义。白血病生长类型者生存期短，多数患者死于急性白血病转化。
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癌基因和抑癌基因异常 ① 10%～40%的MDS患者可检出ras基因突变， 以N-ras基因第12、 13或61密码子突变最为多见； ② 15%左右的MDS患者有fms基因突变， 主要在第301和969密码子， 可能与细胞恶性转化有关； ③ 少数MDS患者检测到c-erbB、 Evi-1、 c-kit等基因的异常； ④ 抑癌基因， 如p53、 Rb、 DCC等基因异常在MDS患者检出率很低， 而且主要见于晚期患者。
造血克隆性分析 30%～100%的MDS患者呈单克隆造血。 多数作者发现， 这种单克隆造血仅限于髓系细胞， 而淋巴细胞特别是B淋巴细胞仍为多克隆性。
造血细胞凋亡增加 MDS的突出表现是无效造血， 推测造血细胞过度凋亡可能是其重要原因。 各作者的检测结果都发现MDS骨髓细胞凋亡增加。 但检测结果之间差异甚大， 有的作者发现约1/2的MDS患者骨髓细胞凋亡率高达75%以上， 有的作者则发现凋亡率仅稍高于正常， 有的作者发现骨髓细胞凋亡并非MDS所特有。 关于MDS各亚型的凋亡水平各作者结果也不一致。 上述的差异可能与各作者使用的测定方法不同有一定关系。 MDS的造血细胞凋亡及其意义尚需进一步研究。
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MDS分型方面的一些进展
5q-综合征 5q-综合征专指只有单一5q-而且缺失段在5q 31-33的RA病例。患者多为老年女性，外周血中表现为大细胞贫血，白细胞数减少或正常，血小板数正常或增多。骨髓中最突出的表现是巨核细胞发育异常，表现为细胞核低分叶。红系细胞减少，亦可增多或正常，发育异常的表现有时可不明显，可有环形铁粒幼细胞。患者临床过程平稳，依靠定期输血可长期存活，转白率极低(0～10%)。
并非所有RARS都是MDS RARS有两类情况， 一类是MDS的一个亚型， 另一类是非MDS的独立疾病。 这两类RARS的鉴别要点如表3所示。
CMML中一部分病例应归入骨髓增殖性疾病(MPD) MDS-CMML与MPD-CMML的鉴别要点如表4所示。 后者是真正的CMML， 前者以称为RAEB伴单核细胞增多较为合适。
, 百拇医药 表3 两类RARS的鉴别要点
非MDS-RARS
MDS-RARS
外周血
血红蛋白
↓
↓
白细胞
正常，可↓
↓
血小板
正常
↓
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骨髓
环铁幼
>30%
<30%
红系异常
+
+
粒系异常
-
+
巨核系异常
-
+
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正常
异常
病程
平稳
进行性
3年转白
0
10%
3年存活
80%
40%
核型
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常异常， 多为
复杂异常
表4 MDS-CMML和MPD-CMML的鉴别要点
MDS-CMML
MPD-CMML
体征
肝大
-
+
脾大
-
+
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外周血
贫血
+
白细胞(×109/L)
<13
>13
成熟粒细胞
↓
↑
幼稚粒细胞
少见
常见(<10%)
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血小板
↓
正常或↑
淋巴细胞
相对↑
相对↓
骨髓
粒、单系
<60%
常>70%
形态异常
，二系
±，常限于粒单系
, 百拇医药
红系
>20%
<15%
淋巴细胞
>5%
<5%
生存期(月)
11
15
两年内转白(%)
13
14
混合性骨髓增生异常-骨髓增殖综合征(mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes, MDS-MPS) 这类患者有两种情况， 一种是诊断时骨髓示MDS而外周血呈贫血伴有白细胞或血小板增多； 另一种情况是诊断时呈MDS， 尔后发展成MPS。 这种类型的精细界定， 以及与CMML、 不典型CML的划分， 还有待积累更多的病例。
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低增生型MDS 一般MDS骨髓增生活跃或明显活跃， 但10%～15%可增生低下， 称为低增生型MDS。 多见于治疗相关性MDS(t-MDS)。 亚型分布以RA为主， 其次是RAEB。 低增生型MDS的临床及预后与一般MDS尚未发现有何显著不同。 骨髓组织切片对低增生型MDS的诊断至为重要， 结合文献中意见， 现提出诊断标准如下： ① 外周血至少两系血细胞减少， MCV增大， 大(卵圆)红细胞增多， 中性粒细胞颗粒减少； ② 骨髓中至少两系造血细胞发育异常， 淋巴细胞一般<50%； ③ 骨髓组织切片中造血细胞面积减少， 60岁以下<30%， 60岁以上<20%， 可以见到小巨核细胞或幼稚前体细胞异常定位即ALIP(+)； ④ 中性粒细胞碱性磷酸酶积分无明显增高。
儿童MDS 在FAB协作组提出MDS分型建议时， 未特别提及儿童MDS。 但按照FAB标准分型的结果发现后者有其自身特点： ① 发病率低； ② 病情进展快， 转白时间短； ③ 肝脾肿大多见； ④ 常伴有先天异常； ⑤ -7为最常见染色体改变； ⑥ CMML多见， 占40%左右， RARS非常少见。 进一步研究CMML， 发现该组患者临床及血液学有明显异质性， 应将其再分为幼年型粒单细胞白血病(JMML)、 幼儿单体7综合征(IMo7S)和成人型CMML。 JMML主要发生于4岁以下幼儿， 男性较多。 多数患儿脾脏肿大； 皮肤损害， 特别是面部皮疹是常见而重要的体征之一； 胎儿血红蛋白(HbF)持续性明显增高， 常>10%； 骨髓增生明显活跃， 原始细胞及单核细胞增多， 病态造血特征常不明显； 生存期短， 多死于骨髓衰竭并发症。 IMo7S特指发生于4岁以下婴幼儿的-7综合症， 男性多见， 外周血白细胞及单核细胞增多， 常见幼稚红细胞及幼稚粒细胞； 骨髓表现骨髓增殖性疾病特点； 患儿经常发生感染， 肝、 脾、 淋巴结肿大， 多很快转化为AML。 目前， JMML和IMo7S是不同的独立亚型还是同一实体， 意见尚不完全一致。诊 断
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造血细胞发育异常的形态学改变是MDS的基本特征， 因而是MDS诊断的必备条件。 但这种形态学改变也可程度不等地出现于一些其他疾患， 如营养缺乏性疾病(缺乏维生素B12、 叶酸、 维生素B6等)、 先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)、 骨髓增殖性疾患、 原发性血小板减少性紫癜、 某些恶性肿瘤、 骨髓转移瘤、 某些感染(结核病、 人类免疫缺陷病毒感染等)、 某些结缔组织病， 等等。 因此， 在MDS诊断中又不能单纯依靠骨髓细胞的形态学改变。
原发性MDS的诊断要点如下： ① 不明原因的顽固性外周血细胞减少， 常常是全血细胞减少。 仅有一种血细胞减少者， 应随诊3～6个月， 观察血像的动态变化； ② 骨髓髓系造血细胞增多或正常， 有明确的发育异常的形态学改变， 常累及至少两系(一般为红系和巨核系)。 仅累及一系者， 也应随诊以观察变化； ③ 充分的常用抗贫血药物(维生素B12、 叶酸、 维生素B6)治疗无效； ④ 既往无接受抗癌化疗和/或放射治疗的历史； ⑤ 如有基础疾病或并发疾病存在， 必须鉴别清楚血像和骨髓像的MDS样异常是这些疾病的表现之一， 还是与之无关的独立疾病。
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对于诊断困难的病列， 应求助于形态学以外的其他实验室证据。 支持MDS诊断的指标包括： ① MDS常见的染色体异常； ② 骨髓细胞体外培养生长行为异常； ③ 单克隆造血的证实； ④ MDS常见癌基因异常； ⑤ 姊妹染色单体分化(SCD)延迟； ⑥ 造血细胞凋亡增加(?)； ⑦ 造血细胞端粒缩短(?)； ⑧ 骨髓病理活检示造血细胞定位紊乱及ALIP。
MDS预后判定
MDS异质性很大， 因而正确的预后判定对于选择治疗方法至为重要。 目前认为骨髓原始细胞%及骨髓造血细胞染色体核型异常是MDS最重要的两个预后因素。 FAB协作组的MDS分型本身即有肯定的预后意义， RA、 RARS较RAEB、 RAEBT具有长的中位生存期和低的AML转化率， CMML介于两组之间。 另外发现， 一些其他参数也有独立的预后意义。 据此， 一些作者曾提出十多种MDS预后判定体系。 1997年国际MDS危险分析工作组综合分析一些大系列的预后资料， 提出MDS国际预后积分系统(IPSS)， 使用骨髓原始细胞%、 骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数作为预后参数， 将MDS分为低危、 中危Ⅰ、 中危Ⅱ和高危四个危险度组(表5)， 对816例MDS按IPSS危险度分组， 低危、 中危Ⅰ、 中危Ⅱ和高危组的中位生存期分别为5.7年， 3.5年， 1.2年和0.4年； 25%转白时间分别为9.4年， 3.3年， 1.1年和0.2年。
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表5 IPSS方法 预后参数
积 分
0
0.5
1.0
1.5
2.0
骨髓原始细胞(%)
<5
5～10
-
11～20
21～30
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染色体核型
良好
中间
不良
血细胞减少
0～1系
2～3系
危险度分组： 低危： 0分； 中危Ⅰ： 0.5～1.0分； 中危Ⅱ： 1.5～2.0分； 高危： ≥2.5分 预后良好核型： 正常核型， -Y， 5q-， 20q-； 预后中间核型： 除良好与不良以外的其他核型； 预后不良核型： 复杂核型异常(≥3种异常)， 7号异常。
(1999-12-22收稿), 百拇医药