洛芬待因镇痛作用的组方分析
作者：方治平 刘小康 肖逸 宋晓红 李玉红
单位：皖南医学院药物研究所，芜湖 241001
关键词：洛芬待因；镇痛；抗炎；药物相互作用
中国临床药理学与治疗学000116
目的 观察洛芬待因(可待因+布洛芬)的镇痛作用及其组方分析。方法 采用小鼠扭体法、热板法、二甲苯所致小鼠耳廓肿胀法等毒理和药效试验，观察洛芬待因及其各组分的镇痛作用，用金氏法分析药物相互作用性质。结果 可待因和布洛芬按13∶200配方其镇痛作用增强，同时也能增加布洛芬的抗炎作用，毒性下降。结论 洛芬待因的组方是合理的。
中图分类号 R969.2
Analyses of the complex prescriptions of Luofendeine
, 百拇医药
FANG Zhi-Ping LIU Xiao-Kang XIAO Yi SONG Xiao-Hong
(Department of Pharmacology,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610044)
LI Yu-Hong
(Lobratary of Pharmacology,Wannan Medical College,Wuhu 241001)
Aim To study the actions of Luofendeine and its component.Methods LD50 tests of Luofendeine and its component,heat-board text and body-twisting test of mice were pertormed to learn its analgesic anf antiinflammatory actions.Results The analgesic action and antiinflammatory action were increased when codamine was mixed with buluofen by the rate of 13:200,without increasting its toxicity.Conclution The complex prescription of Luofendeine is rational and can increase the analgesic action obviously.
, 百拇医药
Key words luofendeine;analgesic;antiinflamation;aynergy
布洛芬系非甾体镇痛药(NSAIDs)，广泛应用于类风湿性关节炎治疗和对轻度或中等程度疼痛的止痛，胃肠反应虽比其它NSAIDs少，但仍有10%～15%的患者因不能耐受而停药。可待因虽具有镇痛作用，由于毒副作用和成瘾性，临床上很少单独用于镇痛。研究发现可待因和解热镇痛药合用有协同作用，可提高镇痛作用，减少用药量，降低不良反应。洛芬待因是由布洛芬和可待因组成的复方
制剂，为证实其组方的合理性，我们对该复方中各组分药效学及毒性影响进行了分析。
1 材料和方法
1.1 药品 洛芬待因： 含布洛芬和可待因(配制比例为200∶13)由西南药业股份有限公司提供。布洛芬: 山东新华制药有限公司，批号9611605。磷酸可待因：青海制药厂生产，批号930628。
, http://www.100md.com
1.2 动物 昆明种小白鼠，由华西医科大学实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第67号，97年合格。由该中心的标准颗粒饲料饲养。试验前在本实验室适应性喂养7d。
1.3 洛芬待因各组分的急性毒性试验 将布洛芬、可待因、洛芬待因三药用0.5%羧甲基纤维素钠溶液配成所需的浓度，备用。选18～20 g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组10只。每一药用5个剂量组，按0.8的比例等比稀释。小鼠禁食过夜，灌服药后观察7 d动物中毒致死情况，采用孙瑞元主编NDST程序，按Bliss法求出各药LD50，并用该程序进行对比分析。
1.4 洛芬待因各组份的镇痛作用
1.4.1 小鼠扭体法 取体重为18～22 g小鼠195只，雌雄各半，按体重性别随机分为13组，每组15只。每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。小鼠试验前一天禁食不禁水。试验时第1～4组为洛芬待因组，剂量分别为100 mg.kg-1(0.25%浓度)、60 mg.kg-1(0.15%)、36 mg.kg-1(0.09%)、21.6 mg.kg-1(0.054%)；第5～8组为布洛芬组，剂量分别为100 mg.kg-1(0.25%浓度)，60 mg.kg-1(0.15%)，36 mg.kg-1(0.09%)，21.6 mg.kg-1(0.054%)；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为40 mg.kg-1(0.1%浓度)，24 mg.kg-1(0.036%)，14.4 mg.kg-1(0.036%)，8.6 mg.kg-1(0.22%)；第13组为0.5%羧甲基纤维素钠溶液40 ml·kg-1。每只小鼠灌胃的容积均为0.8 ml.(20 g)-1。各组小鼠分别给药后11 h腹腔注射0.6%醋酸0.2 ml.kg-1，观察15 min内各组扭体反应小鼠数，记录并计算出各组镇痛抑制率[1]并用孙瑞元主编NDST程序，采用Bliss法计算ED50(半数有效量)。
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1.4.2 小鼠热板法 用恒温水浴桶，恒温(55±1)℃筛选合格痛阈(30 s内舔足者)的18～22 g雄小鼠130只，并记录各小鼠痛阈值[1]，次日正式试验，试验前禁食不禁水12 h，将小鼠随机分13组，每组10只。每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。第1～4组为洛芬待因组，剂量为100、60、36、21.6 mg.kg-1；第5～8组为布洛芬组，剂量为分别为100、60、36、21.6 mg.kg-1；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为40、24、14.4、8.6 mg.kg-1；第13组为羧甲基纤维素溶液40 ml.kg-1。每只小鼠灌胃的容积为0.8 ml.(20 g)-1。各组分别在给药1 h后测定鼠的痛阈并记录之，计算各组给药后痛阈延长时间和抑制率。并用孙瑞元主编NDST程序，采用Logit法转换计算D50(半效作用量)。
, 百拇医药
1.4.3 洛芬待因各组份对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀的影响 取体重25～30 g健康小鼠130只，雌雄各半，试验前一天禁食不禁水。试验时随机分为13组，每组10只，每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。第1～4组为洛芬待因组，灌服剂量分别为200、120、72、43 mg.kg-1；第5～8组为布洛芬组，灌服剂量分别为200、120、72、43 mg.kg-1；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为60、36、21.6、13.0 mg.kg-1；第13组为0.5%羧甲基纤维素钠溶液。灌服容积为0.8 ml·(20 g)-1。各组分别在给药后2 h，左耳前后用0.1 ml二甲苯涂抹，再隔30 min将小鼠脱臼处死，每鼠取左、右两耳，用8 mm直径打孔器分别在左、右相同部位打下耳片，用电子天平称重，计算出左耳肿胀程度和药物抑制率，并进行统计分析及用孙瑞元主编NDST程序，采用Logit法转换计算D50(半效作用量)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 洛芬待因的急性毒性 各药的LD50，见表1，洛芬待因、布洛芬、可待因LD50分别为1753.26 mg.kg-1、1149 mg.kg-1、479.95 mg.kg-1。在洛芬待因的组份中，布洛芬占了很大比例。洛芬待因和布洛芬的LD50很相近，经统计分析两者的LD50无明显差异(P>0.05),说明在此比例配方中，可待因并未增加布洛芬的毒性。因洛芬待因组份中可待因与布洛芬的比例为13∶200，所以在1753.62 mg.kg-1中布洛芬占1646.25 mg.kg-1，可待因占107.01 mg.kg-1。从布洛芬致死的Probit线性回归方程得出1646.25 mg.kg-1的布洛芬的致死率为64.6%；从可待因致死的Probit线性回归方程得出107.01 mg.kg-1的可待因的致死率为0.02%。两药在该剂量下联用时,按概率和法则死亡率应为64.6%，但实测死亡率为50%，说明联用毒性有轻度减小，至少可以肯定两药毒性并无相加作用。按合并用药的金氏概率和公式：
, 百拇医药
表明两药合用毒性有所降低。
表1 复方布洛芬及各组份的LD50 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
/只
死亡数
/只
死亡率
/%
LD50及95%可信限
/mg.kg-1
, 百拇医药
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
2663
2500
163
10
9
90
1753.26±203.00
(1561.97～1967.97)
2330
, 百拇医药
2188
142
10
8
80
1704
1600
104
10
5
50
1363
1280
, http://www.100md.com 93
10
2
20
1091
102
67
10
0
0
布洛芬
2500
2500
-
, http://www.100md.com
10
10
100
1499.12±167.65
(1340.81～1676.12)
2000
2000
-
10
8
80
1600
1600
, 百拇医药
-
10
6
60
1280
1280
-
10
4
40
1024
1024
-
10
, http://www.100md.com
0
0
可待因
750
-
750
10
9
90
479.95±77.99
(408.26～564.23)
600
-
, 百拇医药
600
10
6
60
480
-
480
10
5
50
384
-
384
10
, 百拇医药
4
40
307
-
307
10
1
10
2.2 洛芬待因各组份的镇痛作用
2.2.1 小鼠扭体法 结果见表2。表2 小鼠扭体法研究洛芬待因及组份药镇痛作用 药物
剂量/mg.kg-1
, 百拇医药 动物数
/只
死亡数
/只
死亡率
/%
LD50及95%可信限
/mg.kg-1
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
100
, 百拇医药
93.9
6.1
15
2
87
29.25±13.07
(18.93～45.10)
60
56.3
2.7
15
3
80
, 百拇医药
36
33.8
2.2
15
7
53
21.6
20.3
1.3
15
9
40
布洛芬
, http://www.100md.com 100
100
-
15
3
80
31.54±18.15
(18.24～54.54)
60
60
-
15
5
, http://www.100md.com
67
36
36
-
15
7
53
12.6
21.6
-
15
9
40
可待因
, 百拇医药
40
-
40
15
1
93
11.70±4.36
(8.13～16.86)
24
-
24
15
3
, http://www.100md.com
80
14.4
-
14.4
15
7
53
8.6
-
8.6
15
9
40
0.5%CMC*
, 百拇医药
40mg.kg-1
15
15
0
洛芬待因、布洛芬、可待因灌胃后都能抑制醋酸引起的扭体反应，表明上述试验药物都有镇痛作用。镇痛的ED50分别为29.25 mg.kg-1、31.54 mg.kg-1、11.70 mg.kg-1。洛芬待因29.25 mg.kg-1中含布洛芬27.46 mg.kg-1，可待因1.79 mg.kg-1。从布洛芬抑制扭体镇痛的Probit 线性回归方程得出27.46 mg.kg-1布洛芬的镇痛有效率为46.1%；从可待因抑制扭体的镇痛的Probit 线性回归方程得出1.79 mg.kg-1可待因的镇痛有效率为1.57%。组方效应为50.0%比单一成分作用强，表明二者无拮抗作用。按金氏概率和公式，q值为1.07，根据金氏判断标准，表明布洛芬和可待因两药联用扭体模型镇痛药效有相加作用。
, 百拇医药
2.2.2 小鼠热板法 结果见表3。表3 小鼠热板法研究的洛芬行为在及组成药的镇痛作用 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
药前痛阈
/s
药后1h痛阈
/s
延长值
/s
延长分率
/%
, 百拇医药 说明
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
100
93.9
6.1
10
14.2±1.32
39.1±5.45
24.9±6.64
175.4
, http://www.100md.com
r=0.9984
60
56.3
3.7
10
16.3±2.71
31.0±3.59
14.7±5.65
90.2
D50=64.34mg.kg-1
36
33.8
, http://www.100md.com
2.2
10
14.6±2.63
21.9±3.48
7.3±3.12
50.0
含布洛芬60.42mg.kg-1
21.6
20.3
1.3
10
14.5±1.93
, 百拇医药
17.8±2.44
3.3±2.01
22.8
可待因3.93mg.kg-1
布洛芬
100
100
-
10
14.4±2.07
36.1±4.57
21.7±5.24
, http://www.100md.com
150.7
r=0.9920
60
60
-
10
16.2±2.34
27.5±3.17
11.3±3.44
69.8
D50=73.48mg.kg-1
36
, http://www.100md.com
36
-
10
15.8±2.86
23.4±2.63
7.6±1.67
48.1
60.42mg.kg-1其颜色相当于最大效应的40.18%
21.6
21.6
-
10
, 百拇医药
13.8±2.15
17.3±2.06
3.5±1.24
25.4
可待因
40
-
40
10
15.2±2.15
36.2±3.97
21.0±4.45
138.0
, http://www.100md.com
r=0.9898
24
-
24
10
16.2±2.10
29.7±3.86
13.5±2.78
83.3
D50=28.36mg.kg-1
14.4
-
, 百拇医药
14.4
10
14.3±3.27
22.3±2.75
8.0±3.69
55.9
3.93mg.kg-1其效相当于最大效就原6.02%
8.6
-
8.6
10
13.8±2.15
, 百拇医药
17.3±2.06
3.5±2.18
25.4
0.9%CMC
40mg.kg-1
10
14.6±3.13
15.6±2.22
1.0±1.02
6.8
洛芬待因、布洛芬、可待因灌胃后都能使小鼠痛阈延长，表明三药均有镇痛作用。根据NDST程序Logit线性回归法得出洛芬待因、布洛芬、可待因延长痛阈D50分别为64.34 mg.kg-1、73.48 mg.kg-1、28.36 mg.kg-1。洛芬待因64.34 mg·kg -1中含布洛芬60.41 mg.kg-1,可待因3.93 mg.kg-1。从布洛芬延长痛阈的Logit线性回归方程得出布洛芬为60.41 mg.kg-1的镇痛有效率为38.92%；从可待因延长痛阈的 Logit线性回归方程得出可待因为3.93 mg.kg-1的镇痛有效率为6.02%。组方效应50.0%比单一成分作用强，按金氏公式q=1.17表明两者联用在热板模型镇痛效应有协同作用。
, 百拇医药
2.3 洛芬待因各组方对二甲苯所致小鼠耳肿胀的作用 结果见表4。表4 洛芬待因及组方药对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
肿胀程度
/mg
抑制率
/%
说明
总量
布洛芬
可待因
, 百拇医药
洛芬待因
200
187.8
12.2
10
2.94±0.41**
76.1
r=0.9839
120
112.7
7.3
10
4.47±1.55**
, 百拇医药
62.9
D50=59.77mg.kg-1
72
57.6
4.4
10
6.07±1.948**
49.9
含布洛芬56.13mg.kg-1
43
40.4
, 百拇医药
2.6
10
8.10±2.82*
33.2
可待因3.65mg.kg-1
布洛芬
200
200
-
10
3.39±0.61**
72.0
, 百拇医药
r=0.9692
120
120
-
10
5.25±1.76**
56.7
D50=70.87mg.kg-1
72
72
-
10
, 百拇医药
6.27±1.86**
48.3
56.12mg.kg-1其效相当于最大效应的43.83%
43
43
-
10
8.60±2.36*
29.0
磷酸可待因
60
, 百拇医药
-
60
10
10.36±3.49
14.5
r=0.2170剂量与效应无明显关系
36
-
36
10
12.34±2.29
-1.8
21.6
, 百拇医药
-
21.6
10
11.00±2.45
9.2
与空白对照均为P>0.05
13.0
-
13.0
10
9.98±2.59
17.7
0.5%CMC
, http://www.100md.com
40ml.kg-1
10
12.12±3.37
试验组与空白对照比较*P<0.05,**P<0.01
经统计处理，洛芬待因，布洛芬各组与阴性对照组相比，均有显著性差异(P<0.05,P<0.01)，表明洛芬待因和布洛芬有明显抗炎作用，而磷酸可待因各组间均无显著性差异(P>0.05)，表明可待因无明显的抗炎作用。根据NDST程序Logit线性回归得出洛芬待因、布洛芬磷酸可待因的抗炎D50分别为59.77 mg.kg-1、70.87 mg.kg-1、243.89 mg.kg-1。洛芬待因59.77 mg.kg-1中含布洛芬56.12 mg.kg-1,可待因3.65 mg.kg-1。从布洛芬抗炎的Logit线性回归方程中得出布洛芬为56.12 mg.kg-1抗炎抑制率为43.83%。组方效应50.0%比单一成份强，以空白对照12.12%为EB，按金氏公式得出q=0.99(>0.9)表明两药联用抗炎作用相加。
, 百拇医药
3 讨论
布洛芬是一个有效的PG合成酶抑制药，具有抗炎、解热及镇痛作用，其疗效并不强于乙酰水杨酸，由于其不良反应较轻，实用性优于其他解热镇痛药，目前应用较广。但该药仍可引起消化道反应及影响血小板功能。可待因是中枢性镇痛、镇咳药。通过与中枢神经系统的阿片受体结合而产生镇痛效应，止痛效果虽不及吗啡，但比解热镇痛药强。连续应用可发生耐受性及成瘾性[4]。通过对洛芬待因的析方分析发现，可待因和布洛芬按13∶200比例配方，两药毒性无增加，镇痛作用增强(q均在1±0.2 的范围内)。抗炎实验中也证明两药合用抗炎作用增强。因此洛芬待因中两组配伍可增加镇痛作用，减少单药用量，降低不良反应。可广泛用于术后疼痛及各种疼痛的止痛。
方治平，男，55岁，副教授，主要从事数学药理和药代动力学研究。
参考文献
1，徐叔云.药理实验方法学.第2版.北京:人民卫生出版社，1991：693
, 百拇医药
2，孙瑞元.定量药理学.第1版.北京：人民卫生出版社，1987：721
3，金正均.合并用药中相加.中国药理学报，1980；1(12):70
4，Insel PA.Analgesic-antipyretics and anti-inflammatory agents.In: Goodman and Gilmans.The Pharmacological Basic of The Raputics 8th ed.Pergamon Press.Inc.U.S.A.1990:664
5，Norman SL,BIO'Brien et al.A Double-blind Comparison of a New Ibuprofen-Codeine Phosphate Combination,Codeine Phosphate and Placebo in the Relief of Postepisiotomy Pain.Clinic Ther,1985;7(5):549
收稿日期：1999-12-30
修回日期：2000-01-20, 百拇医药
单位：皖南医学院药物研究所，芜湖 241001
关键词：洛芬待因；镇痛；抗炎；药物相互作用
中国临床药理学与治疗学000116
目的 观察洛芬待因(可待因+布洛芬)的镇痛作用及其组方分析。方法 采用小鼠扭体法、热板法、二甲苯所致小鼠耳廓肿胀法等毒理和药效试验，观察洛芬待因及其各组分的镇痛作用，用金氏法分析药物相互作用性质。结果 可待因和布洛芬按13∶200配方其镇痛作用增强，同时也能增加布洛芬的抗炎作用，毒性下降。结论 洛芬待因的组方是合理的。
中图分类号 R969.2
Analyses of the complex prescriptions of Luofendeine
, 百拇医药
FANG Zhi-Ping LIU Xiao-Kang XIAO Yi SONG Xiao-Hong
(Department of Pharmacology,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610044)
LI Yu-Hong
(Lobratary of Pharmacology,Wannan Medical College,Wuhu 241001)
Aim To study the actions of Luofendeine and its component.Methods LD50 tests of Luofendeine and its component,heat-board text and body-twisting test of mice were pertormed to learn its analgesic anf antiinflammatory actions.Results The analgesic action and antiinflammatory action were increased when codamine was mixed with buluofen by the rate of 13:200,without increasting its toxicity.Conclution The complex prescription of Luofendeine is rational and can increase the analgesic action obviously.
, 百拇医药
Key words luofendeine;analgesic;antiinflamation;aynergy
布洛芬系非甾体镇痛药(NSAIDs)，广泛应用于类风湿性关节炎治疗和对轻度或中等程度疼痛的止痛，胃肠反应虽比其它NSAIDs少，但仍有10%～15%的患者因不能耐受而停药。可待因虽具有镇痛作用，由于毒副作用和成瘾性，临床上很少单独用于镇痛。研究发现可待因和解热镇痛药合用有协同作用，可提高镇痛作用，减少用药量，降低不良反应。洛芬待因是由布洛芬和可待因组成的复方
制剂，为证实其组方的合理性，我们对该复方中各组分药效学及毒性影响进行了分析。
1 材料和方法
1.1 药品 洛芬待因： 含布洛芬和可待因(配制比例为200∶13)由西南药业股份有限公司提供。布洛芬: 山东新华制药有限公司，批号9611605。磷酸可待因：青海制药厂生产，批号930628。
, http://www.100md.com
1.2 动物 昆明种小白鼠，由华西医科大学实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第67号，97年合格。由该中心的标准颗粒饲料饲养。试验前在本实验室适应性喂养7d。
1.3 洛芬待因各组分的急性毒性试验 将布洛芬、可待因、洛芬待因三药用0.5%羧甲基纤维素钠溶液配成所需的浓度，备用。选18～20 g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组10只。每一药用5个剂量组，按0.8的比例等比稀释。小鼠禁食过夜，灌服药后观察7 d动物中毒致死情况，采用孙瑞元主编NDST程序，按Bliss法求出各药LD50，并用该程序进行对比分析。
1.4 洛芬待因各组份的镇痛作用
1.4.1 小鼠扭体法 取体重为18～22 g小鼠195只，雌雄各半，按体重性别随机分为13组，每组15只。每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。小鼠试验前一天禁食不禁水。试验时第1～4组为洛芬待因组，剂量分别为100 mg.kg-1(0.25%浓度)、60 mg.kg-1(0.15%)、36 mg.kg-1(0.09%)、21.6 mg.kg-1(0.054%)；第5～8组为布洛芬组，剂量分别为100 mg.kg-1(0.25%浓度)，60 mg.kg-1(0.15%)，36 mg.kg-1(0.09%)，21.6 mg.kg-1(0.054%)；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为40 mg.kg-1(0.1%浓度)，24 mg.kg-1(0.036%)，14.4 mg.kg-1(0.036%)，8.6 mg.kg-1(0.22%)；第13组为0.5%羧甲基纤维素钠溶液40 ml·kg-1。每只小鼠灌胃的容积均为0.8 ml.(20 g)-1。各组小鼠分别给药后11 h腹腔注射0.6%醋酸0.2 ml.kg-1，观察15 min内各组扭体反应小鼠数，记录并计算出各组镇痛抑制率[1]并用孙瑞元主编NDST程序，采用Bliss法计算ED50(半数有效量)。
, http://www.100md.com
1.4.2 小鼠热板法 用恒温水浴桶，恒温(55±1)℃筛选合格痛阈(30 s内舔足者)的18～22 g雄小鼠130只，并记录各小鼠痛阈值[1]，次日正式试验，试验前禁食不禁水12 h，将小鼠随机分13组，每组10只。每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。第1～4组为洛芬待因组，剂量为100、60、36、21.6 mg.kg-1；第5～8组为布洛芬组，剂量为分别为100、60、36、21.6 mg.kg-1；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为40、24、14.4、8.6 mg.kg-1；第13组为羧甲基纤维素溶液40 ml.kg-1。每只小鼠灌胃的容积为0.8 ml.(20 g)-1。各组分别在给药1 h后测定鼠的痛阈并记录之，计算各组给药后痛阈延长时间和抑制率。并用孙瑞元主编NDST程序，采用Logit法转换计算D50(半效作用量)。
, 百拇医药
1.4.3 洛芬待因各组份对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀的影响 取体重25～30 g健康小鼠130只，雌雄各半，试验前一天禁食不禁水。试验时随机分为13组，每组10只，每药用4个剂量组，按0.6的比例等比稀释。第1～4组为洛芬待因组，灌服剂量分别为200、120、72、43 mg.kg-1；第5～8组为布洛芬组，灌服剂量分别为200、120、72、43 mg.kg-1；第9～12组为磷酸可待因组，剂量分别为60、36、21.6、13.0 mg.kg-1；第13组为0.5%羧甲基纤维素钠溶液。灌服容积为0.8 ml·(20 g)-1。各组分别在给药后2 h，左耳前后用0.1 ml二甲苯涂抹，再隔30 min将小鼠脱臼处死，每鼠取左、右两耳，用8 mm直径打孔器分别在左、右相同部位打下耳片，用电子天平称重，计算出左耳肿胀程度和药物抑制率，并进行统计分析及用孙瑞元主编NDST程序，采用Logit法转换计算D50(半效作用量)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 洛芬待因的急性毒性 各药的LD50，见表1，洛芬待因、布洛芬、可待因LD50分别为1753.26 mg.kg-1、1149 mg.kg-1、479.95 mg.kg-1。在洛芬待因的组份中，布洛芬占了很大比例。洛芬待因和布洛芬的LD50很相近，经统计分析两者的LD50无明显差异(P>0.05),说明在此比例配方中，可待因并未增加布洛芬的毒性。因洛芬待因组份中可待因与布洛芬的比例为13∶200，所以在1753.62 mg.kg-1中布洛芬占1646.25 mg.kg-1，可待因占107.01 mg.kg-1。从布洛芬致死的Probit线性回归方程得出1646.25 mg.kg-1的布洛芬的致死率为64.6%；从可待因致死的Probit线性回归方程得出107.01 mg.kg-1的可待因的致死率为0.02%。两药在该剂量下联用时,按概率和法则死亡率应为64.6%，但实测死亡率为50%，说明联用毒性有轻度减小，至少可以肯定两药毒性并无相加作用。按合并用药的金氏概率和公式：
, 百拇医药
表明两药合用毒性有所降低。
表1 复方布洛芬及各组份的LD50 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
/只
死亡数
/只
死亡率
/%
LD50及95%可信限
/mg.kg-1
, 百拇医药
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
2663
2500
163
10
9
90
1753.26±203.00
(1561.97～1967.97)
2330
, 百拇医药
2188
142
10
8
80
1704
1600
104
10
5
50
1363
1280
, http://www.100md.com 93
10
2
20
1091
102
67
10
0
0
布洛芬
2500
2500
-
, http://www.100md.com
10
10
100
1499.12±167.65
(1340.81～1676.12)
2000
2000
-
10
8
80
1600
1600
, 百拇医药
-
10
6
60
1280
1280
-
10
4
40
1024
1024
-
10
, http://www.100md.com
0
0
可待因
750
-
750
10
9
90
479.95±77.99
(408.26～564.23)
600
-
, 百拇医药
600
10
6
60
480
-
480
10
5
50
384
-
384
10
, 百拇医药
4
40
307
-
307
10
1
10
2.2 洛芬待因各组份的镇痛作用
2.2.1 小鼠扭体法 结果见表2。表2 小鼠扭体法研究洛芬待因及组份药镇痛作用 药物
剂量/mg.kg-1
, 百拇医药 动物数
/只
死亡数
/只
死亡率
/%
LD50及95%可信限
/mg.kg-1
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
100
, 百拇医药
93.9
6.1
15
2
87
29.25±13.07
(18.93～45.10)
60
56.3
2.7
15
3
80
, 百拇医药
36
33.8
2.2
15
7
53
21.6
20.3
1.3
15
9
40
布洛芬
, http://www.100md.com 100
100
-
15
3
80
31.54±18.15
(18.24～54.54)
60
60
-
15
5
, http://www.100md.com
67
36
36
-
15
7
53
12.6
21.6
-
15
9
40
可待因
, 百拇医药
40
-
40
15
1
93
11.70±4.36
(8.13～16.86)
24
-
24
15
3
, http://www.100md.com
80
14.4
-
14.4
15
7
53
8.6
-
8.6
15
9
40
0.5%CMC*
, 百拇医药
40mg.kg-1
15
15
0
洛芬待因、布洛芬、可待因灌胃后都能抑制醋酸引起的扭体反应，表明上述试验药物都有镇痛作用。镇痛的ED50分别为29.25 mg.kg-1、31.54 mg.kg-1、11.70 mg.kg-1。洛芬待因29.25 mg.kg-1中含布洛芬27.46 mg.kg-1，可待因1.79 mg.kg-1。从布洛芬抑制扭体镇痛的Probit 线性回归方程得出27.46 mg.kg-1布洛芬的镇痛有效率为46.1%；从可待因抑制扭体的镇痛的Probit 线性回归方程得出1.79 mg.kg-1可待因的镇痛有效率为1.57%。组方效应为50.0%比单一成分作用强，表明二者无拮抗作用。按金氏概率和公式，q值为1.07，根据金氏判断标准，表明布洛芬和可待因两药联用扭体模型镇痛药效有相加作用。
, 百拇医药
2.2.2 小鼠热板法 结果见表3。表3 小鼠热板法研究的洛芬行为在及组成药的镇痛作用 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
药前痛阈
/s
药后1h痛阈
/s
延长值
/s
延长分率
/%
, 百拇医药 说明
总量
布洛芬
可待因
洛芬待因
100
93.9
6.1
10
14.2±1.32
39.1±5.45
24.9±6.64
175.4
, http://www.100md.com
r=0.9984
60
56.3
3.7
10
16.3±2.71
31.0±3.59
14.7±5.65
90.2
D50=64.34mg.kg-1
36
33.8
, http://www.100md.com
2.2
10
14.6±2.63
21.9±3.48
7.3±3.12
50.0
含布洛芬60.42mg.kg-1
21.6
20.3
1.3
10
14.5±1.93
, 百拇医药
17.8±2.44
3.3±2.01
22.8
可待因3.93mg.kg-1
布洛芬
100
100
-
10
14.4±2.07
36.1±4.57
21.7±5.24
, http://www.100md.com
150.7
r=0.9920
60
60
-
10
16.2±2.34
27.5±3.17
11.3±3.44
69.8
D50=73.48mg.kg-1
36
, http://www.100md.com
36
-
10
15.8±2.86
23.4±2.63
7.6±1.67
48.1
60.42mg.kg-1其颜色相当于最大效应的40.18%
21.6
21.6
-
10
, 百拇医药
13.8±2.15
17.3±2.06
3.5±1.24
25.4
可待因
40
-
40
10
15.2±2.15
36.2±3.97
21.0±4.45
138.0
, http://www.100md.com
r=0.9898
24
-
24
10
16.2±2.10
29.7±3.86
13.5±2.78
83.3
D50=28.36mg.kg-1
14.4
-
, 百拇医药
14.4
10
14.3±3.27
22.3±2.75
8.0±3.69
55.9
3.93mg.kg-1其效相当于最大效就原6.02%
8.6
-
8.6
10
13.8±2.15
, 百拇医药
17.3±2.06
3.5±2.18
25.4
0.9%CMC
40mg.kg-1
10
14.6±3.13
15.6±2.22
1.0±1.02
6.8
洛芬待因、布洛芬、可待因灌胃后都能使小鼠痛阈延长，表明三药均有镇痛作用。根据NDST程序Logit线性回归法得出洛芬待因、布洛芬、可待因延长痛阈D50分别为64.34 mg.kg-1、73.48 mg.kg-1、28.36 mg.kg-1。洛芬待因64.34 mg·kg -1中含布洛芬60.41 mg.kg-1,可待因3.93 mg.kg-1。从布洛芬延长痛阈的Logit线性回归方程得出布洛芬为60.41 mg.kg-1的镇痛有效率为38.92%；从可待因延长痛阈的 Logit线性回归方程得出可待因为3.93 mg.kg-1的镇痛有效率为6.02%。组方效应50.0%比单一成分作用强，按金氏公式q=1.17表明两者联用在热板模型镇痛效应有协同作用。
, 百拇医药
2.3 洛芬待因各组方对二甲苯所致小鼠耳肿胀的作用 结果见表4。表4 洛芬待因及组方药对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响 药物
剂量/mg.kg-1
动物数
肿胀程度
/mg
抑制率
/%
说明
总量
布洛芬
可待因
, 百拇医药
洛芬待因
200
187.8
12.2
10
2.94±0.41**
76.1
r=0.9839
120
112.7
7.3
10
4.47±1.55**
, 百拇医药
62.9
D50=59.77mg.kg-1
72
57.6
4.4
10
6.07±1.948**
49.9
含布洛芬56.13mg.kg-1
43
40.4
, 百拇医药
2.6
10
8.10±2.82*
33.2
可待因3.65mg.kg-1
布洛芬
200
200
-
10
3.39±0.61**
72.0
, 百拇医药
r=0.9692
120
120
-
10
5.25±1.76**
56.7
D50=70.87mg.kg-1
72
72
-
10
, 百拇医药
6.27±1.86**
48.3
56.12mg.kg-1其效相当于最大效应的43.83%
43
43
-
10
8.60±2.36*
29.0
磷酸可待因
60
, 百拇医药
-
60
10
10.36±3.49
14.5
r=0.2170剂量与效应无明显关系
36
-
36
10
12.34±2.29
-1.8
21.6
, 百拇医药
-
21.6
10
11.00±2.45
9.2
与空白对照均为P>0.05
13.0
-
13.0
10
9.98±2.59
17.7
0.5%CMC
, http://www.100md.com
40ml.kg-1
10
12.12±3.37
试验组与空白对照比较*P<0.05,**P<0.01
经统计处理，洛芬待因，布洛芬各组与阴性对照组相比，均有显著性差异(P<0.05,P<0.01)，表明洛芬待因和布洛芬有明显抗炎作用，而磷酸可待因各组间均无显著性差异(P>0.05)，表明可待因无明显的抗炎作用。根据NDST程序Logit线性回归得出洛芬待因、布洛芬磷酸可待因的抗炎D50分别为59.77 mg.kg-1、70.87 mg.kg-1、243.89 mg.kg-1。洛芬待因59.77 mg.kg-1中含布洛芬56.12 mg.kg-1,可待因3.65 mg.kg-1。从布洛芬抗炎的Logit线性回归方程中得出布洛芬为56.12 mg.kg-1抗炎抑制率为43.83%。组方效应50.0%比单一成份强，以空白对照12.12%为EB，按金氏公式得出q=0.99(>0.9)表明两药联用抗炎作用相加。
, 百拇医药
3 讨论
布洛芬是一个有效的PG合成酶抑制药，具有抗炎、解热及镇痛作用，其疗效并不强于乙酰水杨酸，由于其不良反应较轻，实用性优于其他解热镇痛药，目前应用较广。但该药仍可引起消化道反应及影响血小板功能。可待因是中枢性镇痛、镇咳药。通过与中枢神经系统的阿片受体结合而产生镇痛效应，止痛效果虽不及吗啡，但比解热镇痛药强。连续应用可发生耐受性及成瘾性[4]。通过对洛芬待因的析方分析发现，可待因和布洛芬按13∶200比例配方，两药毒性无增加，镇痛作用增强(q均在1±0.2 的范围内)。抗炎实验中也证明两药合用抗炎作用增强。因此洛芬待因中两组配伍可增加镇痛作用，减少单药用量，降低不良反应。可广泛用于术后疼痛及各种疼痛的止痛。
方治平，男，55岁，副教授，主要从事数学药理和药代动力学研究。
参考文献
1，徐叔云.药理实验方法学.第2版.北京:人民卫生出版社，1991：693
, 百拇医药
2，孙瑞元.定量药理学.第1版.北京：人民卫生出版社，1987：721
3，金正均.合并用药中相加.中国药理学报，1980；1(12):70
4，Insel PA.Analgesic-antipyretics and anti-inflammatory agents.In: Goodman and Gilmans.The Pharmacological Basic of The Raputics 8th ed.Pergamon Press.Inc.U.S.A.1990:664
5，Norman SL,BIO'Brien et al.A Double-blind Comparison of a New Ibuprofen-Codeine Phosphate Combination,Codeine Phosphate and Placebo in the Relief of Postepisiotomy Pain.Clinic Ther,1985;7(5):549
收稿日期：1999-12-30
修回日期：2000-01-20, 百拇医药