口服降糖药研究进展
作者：丁禄霞
单位：丁禄霞(浙江大学校医院 杭州 310027)
关键词：
西北药学杂志000127 糖尿病是常见的慢性疾病，绝大多数为非胰岛素依赖型(NIDDM)，通常存在胰岛 素缺乏或胰岛素抵抗，饮食治疗和锻炼不能达到满意效果时，大部分先服用降糖药。现分述 如下。
1 磺酰脲类
磺酰脲类药物应用已40余年，第一代如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲，第二 代如格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡哒)、格列波脲(克糖利)、格列 喹酮(糖适平)等。其共同作用机理是与胰岛B细胞结合，抑制了钾离子通道，钙离子通道打 开，促使细胞分泌胰岛素。主要用于非肥胖型NIDDM病人。不良反应除低血糖外，尚有胃肠 道症状、皮肤过敏等。最近有人将氯磺丙脲和格列本脲制成5%油膏外涂，用量为内服量的1/ 20～1/80，涂后1h吸收最快，降血糖效果稳定，而内服的副作用基本消除〔1〕。研 究表明，格列本脲服用后半衰期虽短，但其代谢物可继续起降血糖作用，因此该药物产生的 代血糖效应也可通过降低剂量来避免〔2〕。
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2 双胍类
双胍类药物苯乙双胍(降糖灵)、丁双胍、二甲双胍(甲福明，美迪康)与组织细胞受体结合， 增加外周组织糖的无氧酵解，促进葡萄糖利用。由于这类药物尤其是苯乙双胍与诱发乳酸性 酸中毒有明显关系，有些国家曾禁止在临床应用，直至1995年以后发现二甲双胍乳酸性酸 中毒的危险性仅为苯乙双胍的1/50，各国相继恢复使用，现已广泛用作肥胖型NIDDM的首选 药物。
3 α-1，4-葡萄糖苷水解酶抑制剂
这类药物降糖作用原理是对人体餐后血糖来源采取断“粮”办法，它们在小肠与α-1，4葡 萄糖苷酶形成可逆结合，减少了食物中α-1，4葡萄糖苷类与该酶的结合机会，从而抑制糖 苷分解，致糖吸收减缓，使血糖趋于平稳；部分糖苷长驱直入小肠下部由微生物酶解，进大 肠排出体外，因此，有胀气、肠鸣等副作用。
此类药物研究起始于70年代，已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平)和吡啶醇(Miglitol) 〔3〕。葡萄糖酸内酯已证实具有类似生理作用〔4〕，但未供药用，我国只 作为食品添加剂大量使用。与吡啶醇结构类似的烯胺霉素，存在于家桑(Morus alba)叶子中 ，日本已将家桑叶和茶叶混合作为防治糖尿病的保健饮料〔5，6〕。
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4 噻唑烷二酮衍生物
此类药物是以噻唑烷二酮(Thiazolidinedione)为基础的一系列衍生物，其中曲格列酮(Trog litazone, CS-045)于1997年春上市，其特点是增强胰岛素的作用，改善葡萄糖耐量，增加 葡萄糖在周围组织的利用，加强肌肉中葡萄糖无氧酵解，同时抑制肝脏糖的异生，但它不影 响胰岛素分泌，也称为胰岛素增效剂(insulin sensitisers)〔7〕。其他如Ciglita zone、Pioglitazone、Englitazone等正在进行临床药理试验〔8〕。本类药物主要 用于胰岛素抵抗的NIDDM，对肥胖型病人效果更好。到目前为止，曲格列酮在日本临床试用2 0万人次，在美国和欧洲试用60万人次，证明有很好的耐受性。80万例中40例出现不同程度 的肝损害，但尚不能确定曲格列酮与肝损害的关系，有人建议服用曲格列酮期间定期检查肝 功能。这类药物是十分有前途的口服降糖药〔9～13〕。
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5 其他口服降糖药
正在研究的尚有糖原异生抑制剂、有机铬、钒酸盐、牛磺酸制剂等。还有一些中草药，如茶 叶中茶多糖也有很好的降血糖效果〔14〕；苦瓜中的苦瓜苷(momordicoside)试用 于治疗NIDDM，总有效率达78.3%〔15〕；玉米须水煎液(7.5g/kg)对小鼠有明显 降糖效果〔16〕；火绒草水煎液明显对抗肾上腺素和外源葡萄糖引致小鼠血糖升高 ，对四氧嘧啶致高血糖有明显防治作用〔17〕；蒺藜水煎液明显降低四氧嘧啶糖尿 病鼠血糖，降低血清及胰腺组织过氧化脂质水平，似有胰岛素增敏效果〔18〕。
参考文献
【1】 高桥由里，古家浩一，岩田政则，等.スルワオニ ル尿素剂の经皮吸收型制剂化の试み.药学杂志(日)，1997，117(12)：1022
, 百拇医药
【2】 Melander Arne, Donnelly Richard and Rydberg Tong. Is there a concentration-effect relationship for sulfonylureas? Clin. P harmacokinet, 1998,34(3):181
【3】 Hans Jürgen Ahr, Michael Boberg, E rich Brendel, et al. Pharmacokinetics of Miglitol. Arzneim Forsch, 1997,47(1 ):734
【4】 郭宗儒.药物化学总论.北京：中国医药科技出版 社，1994，197，218
【5】 Chen F., Nakashima N., Kimura I., et al. Pot en tiating effects on pilocarpine-induced saliva secretion, by extracts and N-con taining sugars derived from mulberry leaves, in streptozocin-diabetic mice. B iol. pharm. Bull., 1995,18(12):167
, 百拇医药
【6】 野田信.新しい机能性仪器素材としての桑叶.食 品と科学，1998，(2)：102
【7】 Andre J. Scheen and Pierre J. Lefebure. Oral Antidiabetic Agents. Drugs, 1998,55(2):225
【8】 Yutaka Kiyota, Takahiro Kondo, Yoshihiro Mae shiba, et al. Studies on the Metabolism of the New Antidiabetic Agent Pioglitazo ne. Arzneim Forsch, 1997,47(1):22
【9】 Hartmut Bethge and Hans UH Die Thiazolidin dione-ein neues Therapieprinzip beim Typ-2-Diabetes. Arzneim Forsch, 1998 ,48(1):97
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【10】 Junichi Matsuda, Kiminori Hosoda, Hiroshi L toh, et al. Increased Adipose Expression of the Uncoupling Protein-3 Gene by Th iazolidinediones in Wistar Fatty Rats and in Cultured Adipocytes. Diabetes, 1998,47(11):1809
【11】 Shogo Kurebayashi, Takahisa Hirose, Yoshihi ro Miyashita, et al. Thiazolidinediones Downregulate Stearoyl-CoA Desaturase 1 Gene Expression in 3T3-L1 Adipocytes. Diabetes, 1997,46(12):2115
【12】 Anne Camirand, Veronique Marie, Rogerio Rab elo, et al. Thiazolidinediones Stimulate Uncoupling Protein-2 Expression in Cel l Lines Representing White and Brown Adipose Tissues and Skeletal Muscle. Endo crinology, 1998,139(1):428
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【13】 Spencer CM. and Markham A.. Troglitazone. Drugs, 1997,54:89
【14】 汪东风，杨敏，蔡成水，等.粗老茶治糖尿病的 药理成分分析.中草药，1995，26(5)：255
【15】 叶盛英.苦瓜的降血糖作用.中草药，1997，28( 增刊)：137
【16】 李伟，陈颖莉，杨铭.玉米须的降血糖实验研究 .中草药，1995，26(6)：305
【17】 焦淑萍，张立明，陈彪.火绒草降血糖作用的初 步研究.中草药，1997，28(11)：673
【18】 冯玛莉，李宝平，武玉鹏，等.蒺藜的降血糖作 用.中草药，1998，29(2)：107
(收稿：1999-08-20), http://www.100md.com
单位：丁禄霞(浙江大学校医院 杭州 310027)
关键词：
西北药学杂志000127 糖尿病是常见的慢性疾病，绝大多数为非胰岛素依赖型(NIDDM)，通常存在胰岛 素缺乏或胰岛素抵抗，饮食治疗和锻炼不能达到满意效果时，大部分先服用降糖药。现分述 如下。
1 磺酰脲类
磺酰脲类药物应用已40余年，第一代如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲，第二 代如格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡哒)、格列波脲(克糖利)、格列 喹酮(糖适平)等。其共同作用机理是与胰岛B细胞结合，抑制了钾离子通道，钙离子通道打 开，促使细胞分泌胰岛素。主要用于非肥胖型NIDDM病人。不良反应除低血糖外，尚有胃肠 道症状、皮肤过敏等。最近有人将氯磺丙脲和格列本脲制成5%油膏外涂，用量为内服量的1/ 20～1/80，涂后1h吸收最快，降血糖效果稳定，而内服的副作用基本消除〔1〕。研 究表明，格列本脲服用后半衰期虽短，但其代谢物可继续起降血糖作用，因此该药物产生的 代血糖效应也可通过降低剂量来避免〔2〕。
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2 双胍类
双胍类药物苯乙双胍(降糖灵)、丁双胍、二甲双胍(甲福明，美迪康)与组织细胞受体结合， 增加外周组织糖的无氧酵解，促进葡萄糖利用。由于这类药物尤其是苯乙双胍与诱发乳酸性 酸中毒有明显关系，有些国家曾禁止在临床应用，直至1995年以后发现二甲双胍乳酸性酸 中毒的危险性仅为苯乙双胍的1/50，各国相继恢复使用，现已广泛用作肥胖型NIDDM的首选 药物。
3 α-1，4-葡萄糖苷水解酶抑制剂
这类药物降糖作用原理是对人体餐后血糖来源采取断“粮”办法，它们在小肠与α-1，4葡 萄糖苷酶形成可逆结合，减少了食物中α-1，4葡萄糖苷类与该酶的结合机会，从而抑制糖 苷分解，致糖吸收减缓，使血糖趋于平稳；部分糖苷长驱直入小肠下部由微生物酶解，进大 肠排出体外，因此，有胀气、肠鸣等副作用。
此类药物研究起始于70年代，已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平)和吡啶醇(Miglitol) 〔3〕。葡萄糖酸内酯已证实具有类似生理作用〔4〕，但未供药用，我国只 作为食品添加剂大量使用。与吡啶醇结构类似的烯胺霉素，存在于家桑(Morus alba)叶子中 ，日本已将家桑叶和茶叶混合作为防治糖尿病的保健饮料〔5，6〕。
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此类药物是以噻唑烷二酮(Thiazolidinedione)为基础的一系列衍生物，其中曲格列酮(Trog litazone, CS-045)于1997年春上市，其特点是增强胰岛素的作用，改善葡萄糖耐量，增加 葡萄糖在周围组织的利用，加强肌肉中葡萄糖无氧酵解，同时抑制肝脏糖的异生，但它不影 响胰岛素分泌，也称为胰岛素增效剂(insulin sensitisers)〔7〕。其他如Ciglita zone、Pioglitazone、Englitazone等正在进行临床药理试验〔8〕。本类药物主要 用于胰岛素抵抗的NIDDM，对肥胖型病人效果更好。到目前为止，曲格列酮在日本临床试用2 0万人次，在美国和欧洲试用60万人次，证明有很好的耐受性。80万例中40例出现不同程度 的肝损害，但尚不能确定曲格列酮与肝损害的关系，有人建议服用曲格列酮期间定期检查肝 功能。这类药物是十分有前途的口服降糖药〔9～13〕。
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5 其他口服降糖药
正在研究的尚有糖原异生抑制剂、有机铬、钒酸盐、牛磺酸制剂等。还有一些中草药，如茶 叶中茶多糖也有很好的降血糖效果〔14〕；苦瓜中的苦瓜苷(momordicoside)试用 于治疗NIDDM，总有效率达78.3%〔15〕；玉米须水煎液(7.5g/kg)对小鼠有明显 降糖效果〔16〕；火绒草水煎液明显对抗肾上腺素和外源葡萄糖引致小鼠血糖升高 ，对四氧嘧啶致高血糖有明显防治作用〔17〕；蒺藜水煎液明显降低四氧嘧啶糖尿 病鼠血糖，降低血清及胰腺组织过氧化脂质水平，似有胰岛素增敏效果〔18〕。
参考文献
【1】 高桥由里，古家浩一，岩田政则，等.スルワオニ ル尿素剂の经皮吸收型制剂化の试み.药学杂志(日)，1997，117(12)：1022
, 百拇医药
【2】 Melander Arne, Donnelly Richard and Rydberg Tong. Is there a concentration-effect relationship for sulfonylureas? Clin. P harmacokinet, 1998,34(3):181
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【5】 Chen F., Nakashima N., Kimura I., et al. Pot en tiating effects on pilocarpine-induced saliva secretion, by extracts and N-con taining sugars derived from mulberry leaves, in streptozocin-diabetic mice. B iol. pharm. Bull., 1995,18(12):167
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【7】 Andre J. Scheen and Pierre J. Lefebure. Oral Antidiabetic Agents. Drugs, 1998,55(2):225
【8】 Yutaka Kiyota, Takahiro Kondo, Yoshihiro Mae shiba, et al. Studies on the Metabolism of the New Antidiabetic Agent Pioglitazo ne. Arzneim Forsch, 1997,47(1):22
【9】 Hartmut Bethge and Hans UH Die Thiazolidin dione-ein neues Therapieprinzip beim Typ-2-Diabetes. Arzneim Forsch, 1998 ,48(1):97
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【10】 Junichi Matsuda, Kiminori Hosoda, Hiroshi L toh, et al. Increased Adipose Expression of the Uncoupling Protein-3 Gene by Th iazolidinediones in Wistar Fatty Rats and in Cultured Adipocytes. Diabetes, 1998,47(11):1809
【11】 Shogo Kurebayashi, Takahisa Hirose, Yoshihi ro Miyashita, et al. Thiazolidinediones Downregulate Stearoyl-CoA Desaturase 1 Gene Expression in 3T3-L1 Adipocytes. Diabetes, 1997,46(12):2115
【12】 Anne Camirand, Veronique Marie, Rogerio Rab elo, et al. Thiazolidinediones Stimulate Uncoupling Protein-2 Expression in Cel l Lines Representing White and Brown Adipose Tissues and Skeletal Muscle. Endo crinology, 1998,139(1):428
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【13】 Spencer CM. and Markham A.. Troglitazone. Drugs, 1997,54:89
【14】 汪东风，杨敏，蔡成水，等.粗老茶治糖尿病的 药理成分分析.中草药，1995，26(5)：255
【15】 叶盛英.苦瓜的降血糖作用.中草药，1997，28( 增刊)：137
【16】 李伟，陈颖莉，杨铭.玉米须的降血糖实验研究 .中草药，1995，26(6)：305
【17】 焦淑萍，张立明，陈彪.火绒草降血糖作用的初 步研究.中草药，1997，28(11)：673
【18】 冯玛莉，李宝平，武玉鹏，等.蒺藜的降血糖作 用.中草药，1998，29(2)：107
(收稿：1999-08-20), http://www.100md.com