我国免疫毒理学现况及展望
作者：薛彬
单位：北京医科大学卫生毒理学教研室，100083
关键词：
卫生毒理学杂志000104 内容提要 我国免疫毒理学自70年代末开始研究，取得的主要成果表现在：(1)免疫毒理学研究为职业接触或职业病的诊断提供依据；(2)用免疫毒理学方法研究外源化学物对实验动物免疫功能影响及影响机制；(3)从保护工人及人群健康出发，研究拮抗免疫毒性的药物及天然保健品；(4)重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用。目前在免疫毒理学研究的领域有：(1)神经-内分泌-免疫调节网络与免疫毒性；(2)细胞凋亡与免疫毒性；(3)免疫毒性的生物标志物；(4)发展和建立可靠的免疫毒性检测方法；(5)重视与发展人群免疫毒理学。
免疫毒理学是毒理学中一门重要的分支学科，它与免疫学、药理学、分子生物学、临床医学等学科有密切关系，研究的目的是探讨外源化学物、物理因素及生物因素对机体免疫系统产生有害影响及机制，在保护人民身体健康、预防疾病上具有重要意义，现仅就我国免疫毒理学的概况做一简要介绍。
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1 我国免疫毒理学概况
从70年代末开始，在一些医学院校、科研院所、省、市职防所都先后开展了有关工业粉尘与毒物、环境污染物、农药、药物等免疫系统的影响和机制方面的研究，取得了可喜的结果。1989年中华预防医学会卫生毒理学会正式建立了全国免疫毒理学组，1993年中国毒理学会建立免疫毒理专业委员会，召开过4次全国免疫毒理学术交流会，对推动我国免疫毒理学发展起到了积极作用。
1.1 免疫毒理学研究为职业接触或职业病的诊断提供依据 外源化学物对免疫功能的影响，往往表现在早期，在未观察到其他系统明显变化前，就已出现免疫功能的变化。北京医科大学第三临床医院报道，用ELISA法检测到邻苯二甲酸酐作业工人血清中抗原特异性IgG水平明显增高，虽然血清中特异性IgE含量与临床症状以及接触工龄未见有明显的关系，但作为一种监测方法，由于苯酐抗原特异性IgG测定的阳性率较高，抗原特异性强，可作为邻苯二甲酸酐的接触标志物，并可作为职业性哮喘患者的病因诊断及鉴别诊断。大连医学院卫生教研室对29名长期接触苯女工外周血淋巴细胞亚群进行检测，他们用单克隆抗体CD2(总T淋巴细胞)、CD4(辅助/诱导T淋巴细胞)、CD8(抑制/细胞毒T淋巴细胞)、CD20(B淋巴细胞)、CD57(NK细胞)，采用间接免疫荧光法，在荧光显微镜下观察淋巴细胞亚群的变化。结果可见CD2+和CD4+细胞数及百分率下降，CD8+和CD57+细胞数减少，CD4+与CD8+比值降低，提示长期接触高浓度苯(54.5mg/m3)，对机体免疫系统有明显抑制作用。作者认为T淋巴细胞亚群分析是反映苯接触工人健康损害的早期敏感指标之一，亦可用作对苯接触人群的健康监护。军事医学科学院放射医学研究所对96名工人外周血T淋巴细胞亚群进行测定，结果表明镍作业工人外周血CD8+细胞百分率增高，CD4+/CD8+比值明显低于对照组，作者认为T淋巴细胞亚群的检测可作为镍作业工人早期医学监护指标。
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1.2 用免疫毒理学方法研究外源化学物对实验动物免疫功能影响及影响机制 上海医科大学环境卫生学教研室观察了燃煤颗粒物对大鼠免疫功能的影响。北京市工业卫生职业病防治所在混合稀土对免疫功能影响及抑制肿瘤的机制上做了系统的研究。山东省劳动卫生职业病防治研究所对二甲基甲酰胺细胞免疫毒性进行了研究，通过皮下注射及灌胃途径给昆明种小鼠及C57BL/6小鼠染毒后，可见二甲基甲酰胺具有细胞免疫毒性。哈尔滨医科大学观察三种苯胺衍生物对小鼠免疫功能影响，三种苯胺衍生物结构相似，致癌强度不同，结果显示随化学物致癌、致突变性的增强，对机体体液免疫和非特异性免疫功能的抑制作用增强。苏州医学院观察到氯氰菊酯对小鼠免疫节律的时间毒性，提出免疫指标生理节律的异常改变或消失，可以作为毒性损害的监测指标。北京医科大学毒理学教研室在对苯并(a)芘免疫毒性的研究上，观察一次腹腔注射及反复多次经灌胃给予苯并(a)芘后，对小鼠细胞免疫、体液免疫、巨噬细胞吞噬功能的影响，在体液免疫功能的观察上，不仅对初次免疫反应还对二次免疫反应有明显的抑制作用，对细胞免疫、巨噬细胞功能也有不同程度的抑制。在进一步探讨苯并(a)芘免疫毒性机制上，观察了苯并(a)芘染毒小鼠脾淋巴细胞钙稳态的改变与免疫抑制的关系，结果表明B(a)P可明显影响小鼠脾淋巴细胞的钙稳态，钙稳态的失衡与B(a)P引起的免疫抑制有密切关系。
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1.3 从保护工人及人群健康出发，研究拮抗免疫毒性的药物及天然保健品 军事医学科学院放射医学研究所做了不少工作，他们在现场给近百名火法冶炼镍作业工人，补充含硒果胨1年后，发现对镍作业人员在血清硒水平明显升高，脂质过氧化水平降低的同时，对细胞免疫功能有一定的调节作用，使异常增高和抑制的细胞免疫功能得到恢复。除此而外，他们还对焦化作业工人补充含硒麦牙粉的饼干6个月后，对改善焦化作业工人细胞免疫和膜损伤有一定的效果。
1.4 重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用 免疫毒性检测在安全性评价中的作用越来越重要。如美国有毒物质和疾病登记局(ATSDR)在对砷、狄氏剂、镍、1，2-二氯乙烷、2，4-二氯酚的最小危险水平(minimum risk level)制定上，也是采用免疫毒性的检测结果，可见毒理学家已经开始注意到免疫毒性检测在安全性评价中的作用。北京医科大学毒理学教研室近年来对低浓度苯和低浓度苯并(a)芘污染有毒危险性进行综合评定时，免疫毒性检测是其中一个重要的方面，提供了一些有意义的结果。最近由人民卫生出版社出版的《工业化学品毒性鉴定规范及实验方法》一书中，纳入了免疫毒性检测实验，说明我国已开始重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用。
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2 免疫毒理学研究的热点
2.1 神经-内分泌-免疫调节网络与免疫毒性 外源化学物对机体免疫系统的影响，可以直接作用于免疫系统的各个环节，也可通过神经内分泌系统间接作用于免疫系统，其中下丘脑-垂体-肾上腺系统的激活最受关注。由于下丘脑受刺激可通过促肾上腺皮质激素释放因子引起垂体释放肾上腺皮质激素，通过血流，肾上腺皮质激素可促进肾上腺释放糖皮质激素，糖皮质激素几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。目前很多的实验研究未在外源化学物诱导糖皮质激素水平升高的同时，观察免疫功能的变化，因此很难说明二者的因果关系。
2.2 细胞凋亡与免疫毒性 细胞凋亡是细胞死亡的一种方式，通过细胞凋亡，机体可以清除体内失活的或不需要的细胞，它在胚胎发生、器官发育、免疫应答、细胞信息传递、肿瘤的发生和治疗等方面都具有重要的作用。在正常机体，细胞凋亡与增殖被控制在合理的状态，如果这种正常状态被打破，细胞凋亡异常，就会引起病理损害，近年来发现许多外源化学物诱发的免疫毒性与细胞凋亡有关，因此细胞凋亡已成为免疫毒理学研究的热点。目前有关外源化学物诱导细胞凋亡的报道较多，但在诱导免疫细胞凋亡与免疫功能影响关系上的研究并不多，应在这方面加强研究。如果搞清外源化学物诱导免疫细胞凋亡与免疫毒性间的关系及其作用机制，则可寻找抑制免疫细胞凋亡的药物或保健品，以预防或减轻外源化学物诱发的免疫毒性，在这方面应该说具有广阔的前景。
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2.3 免疫毒性的生物标志物 生物标志物指可反映生物系统与外源性危险因素相互作用的体内物质。通过分析机体组织或体液内有毒物质的本身或其代谢产物的含量，观察细胞水平或分子水平上功能的、形态学的改变，以便早期了解机体接触毒物的数量、毒作用的性质和程度。应努力研究免疫毒性的接触生物标志物、效应标志物及易感性的生物标志物，这些标志物的建立，对评价人群由于接触外源化学物而引起免疫系统微小变化是十分重要的。
2.4 发展与建立免疫毒性检测方法 为提高免疫毒性检测水平，应建立灵敏、特异、可靠、简便的检测方法，许多国家都已建立适合于本国免疫毒性检测方案，这些方案的检测项目及内容还在不断的变化与更新。除对全身的免疫毒性检测外，近来也十分重视局部免疫损伤，应建立肺部、肠道系统、皮肤等局部免疫毒性的评价方法，以期对外源化学物经不同途径进入体内，对全身及局部免疫系统的影响做出全面的评价。
2.5 重视与发展人群免疫毒理学 毒理学最终的目的是评价外源化学物对人群的安全性或产生的危险性。理想的资料应来自人群，但目前免疫毒理学研究的大部分资料来源于动物实验的结果，人群的资料很少，就是在少量的人群资料中，也多是横断面的调查难以说明免疫功能的变化与暴露间的因果关系，因此应努力提高免疫毒性流行病学研究水平。1997年11月12～14日在荷兰的Bilthoven召开的”Epidemiology of Immunotoxicity”专题研讨会，对免疫毒性流行病学设计、问卷调查及人群免疫毒理学的研究方法做了较深入的讨论。大家一致认为应建立免疫毒性流行病学研究方法以及与暴露、效应、易感有关的生物标志物，应有固定的研究人群，最好采用长期的前瞻性的研究，人群免疫毒性检测方法应向非损伤性发展。
自80年代以来，我国免疫毒理学从开始建立到有一定发展，工作从深度到广度都在不断加强，相信免疫毒理学在我国会有较大发展，为保护人群健康做出应有的贡献。
(收稿日期：1999-07-05)
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单位：北京医科大学卫生毒理学教研室，100083
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卫生毒理学杂志000104 内容提要 我国免疫毒理学自70年代末开始研究，取得的主要成果表现在：(1)免疫毒理学研究为职业接触或职业病的诊断提供依据；(2)用免疫毒理学方法研究外源化学物对实验动物免疫功能影响及影响机制；(3)从保护工人及人群健康出发，研究拮抗免疫毒性的药物及天然保健品；(4)重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用。目前在免疫毒理学研究的领域有：(1)神经-内分泌-免疫调节网络与免疫毒性；(2)细胞凋亡与免疫毒性；(3)免疫毒性的生物标志物；(4)发展和建立可靠的免疫毒性检测方法；(5)重视与发展人群免疫毒理学。
免疫毒理学是毒理学中一门重要的分支学科，它与免疫学、药理学、分子生物学、临床医学等学科有密切关系，研究的目的是探讨外源化学物、物理因素及生物因素对机体免疫系统产生有害影响及机制，在保护人民身体健康、预防疾病上具有重要意义，现仅就我国免疫毒理学的概况做一简要介绍。
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1 我国免疫毒理学概况
从70年代末开始，在一些医学院校、科研院所、省、市职防所都先后开展了有关工业粉尘与毒物、环境污染物、农药、药物等免疫系统的影响和机制方面的研究，取得了可喜的结果。1989年中华预防医学会卫生毒理学会正式建立了全国免疫毒理学组，1993年中国毒理学会建立免疫毒理专业委员会，召开过4次全国免疫毒理学术交流会，对推动我国免疫毒理学发展起到了积极作用。
1.1 免疫毒理学研究为职业接触或职业病的诊断提供依据 外源化学物对免疫功能的影响，往往表现在早期，在未观察到其他系统明显变化前，就已出现免疫功能的变化。北京医科大学第三临床医院报道，用ELISA法检测到邻苯二甲酸酐作业工人血清中抗原特异性IgG水平明显增高，虽然血清中特异性IgE含量与临床症状以及接触工龄未见有明显的关系，但作为一种监测方法，由于苯酐抗原特异性IgG测定的阳性率较高，抗原特异性强，可作为邻苯二甲酸酐的接触标志物，并可作为职业性哮喘患者的病因诊断及鉴别诊断。大连医学院卫生教研室对29名长期接触苯女工外周血淋巴细胞亚群进行检测，他们用单克隆抗体CD2(总T淋巴细胞)、CD4(辅助/诱导T淋巴细胞)、CD8(抑制/细胞毒T淋巴细胞)、CD20(B淋巴细胞)、CD57(NK细胞)，采用间接免疫荧光法，在荧光显微镜下观察淋巴细胞亚群的变化。结果可见CD2+和CD4+细胞数及百分率下降，CD8+和CD57+细胞数减少，CD4+与CD8+比值降低，提示长期接触高浓度苯(54.5mg/m3)，对机体免疫系统有明显抑制作用。作者认为T淋巴细胞亚群分析是反映苯接触工人健康损害的早期敏感指标之一，亦可用作对苯接触人群的健康监护。军事医学科学院放射医学研究所对96名工人外周血T淋巴细胞亚群进行测定，结果表明镍作业工人外周血CD8+细胞百分率增高，CD4+/CD8+比值明显低于对照组，作者认为T淋巴细胞亚群的检测可作为镍作业工人早期医学监护指标。
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1.2 用免疫毒理学方法研究外源化学物对实验动物免疫功能影响及影响机制 上海医科大学环境卫生学教研室观察了燃煤颗粒物对大鼠免疫功能的影响。北京市工业卫生职业病防治所在混合稀土对免疫功能影响及抑制肿瘤的机制上做了系统的研究。山东省劳动卫生职业病防治研究所对二甲基甲酰胺细胞免疫毒性进行了研究，通过皮下注射及灌胃途径给昆明种小鼠及C57BL/6小鼠染毒后，可见二甲基甲酰胺具有细胞免疫毒性。哈尔滨医科大学观察三种苯胺衍生物对小鼠免疫功能影响，三种苯胺衍生物结构相似，致癌强度不同，结果显示随化学物致癌、致突变性的增强，对机体体液免疫和非特异性免疫功能的抑制作用增强。苏州医学院观察到氯氰菊酯对小鼠免疫节律的时间毒性，提出免疫指标生理节律的异常改变或消失，可以作为毒性损害的监测指标。北京医科大学毒理学教研室在对苯并(a)芘免疫毒性的研究上，观察一次腹腔注射及反复多次经灌胃给予苯并(a)芘后，对小鼠细胞免疫、体液免疫、巨噬细胞吞噬功能的影响，在体液免疫功能的观察上，不仅对初次免疫反应还对二次免疫反应有明显的抑制作用，对细胞免疫、巨噬细胞功能也有不同程度的抑制。在进一步探讨苯并(a)芘免疫毒性机制上，观察了苯并(a)芘染毒小鼠脾淋巴细胞钙稳态的改变与免疫抑制的关系，结果表明B(a)P可明显影响小鼠脾淋巴细胞的钙稳态，钙稳态的失衡与B(a)P引起的免疫抑制有密切关系。
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1.3 从保护工人及人群健康出发，研究拮抗免疫毒性的药物及天然保健品 军事医学科学院放射医学研究所做了不少工作，他们在现场给近百名火法冶炼镍作业工人，补充含硒果胨1年后，发现对镍作业人员在血清硒水平明显升高，脂质过氧化水平降低的同时，对细胞免疫功能有一定的调节作用，使异常增高和抑制的细胞免疫功能得到恢复。除此而外，他们还对焦化作业工人补充含硒麦牙粉的饼干6个月后，对改善焦化作业工人细胞免疫和膜损伤有一定的效果。
1.4 重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用 免疫毒性检测在安全性评价中的作用越来越重要。如美国有毒物质和疾病登记局(ATSDR)在对砷、狄氏剂、镍、1，2-二氯乙烷、2，4-二氯酚的最小危险水平(minimum risk level)制定上，也是采用免疫毒性的检测结果，可见毒理学家已经开始注意到免疫毒性检测在安全性评价中的作用。北京医科大学毒理学教研室近年来对低浓度苯和低浓度苯并(a)芘污染有毒危险性进行综合评定时，免疫毒性检测是其中一个重要的方面，提供了一些有意义的结果。最近由人民卫生出版社出版的《工业化学品毒性鉴定规范及实验方法》一书中，纳入了免疫毒性检测实验，说明我国已开始重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用。
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2 免疫毒理学研究的热点
2.1 神经-内分泌-免疫调节网络与免疫毒性 外源化学物对机体免疫系统的影响，可以直接作用于免疫系统的各个环节，也可通过神经内分泌系统间接作用于免疫系统，其中下丘脑-垂体-肾上腺系统的激活最受关注。由于下丘脑受刺激可通过促肾上腺皮质激素释放因子引起垂体释放肾上腺皮质激素，通过血流，肾上腺皮质激素可促进肾上腺释放糖皮质激素，糖皮质激素几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。目前很多的实验研究未在外源化学物诱导糖皮质激素水平升高的同时，观察免疫功能的变化，因此很难说明二者的因果关系。
2.2 细胞凋亡与免疫毒性 细胞凋亡是细胞死亡的一种方式，通过细胞凋亡，机体可以清除体内失活的或不需要的细胞，它在胚胎发生、器官发育、免疫应答、细胞信息传递、肿瘤的发生和治疗等方面都具有重要的作用。在正常机体，细胞凋亡与增殖被控制在合理的状态，如果这种正常状态被打破，细胞凋亡异常，就会引起病理损害，近年来发现许多外源化学物诱发的免疫毒性与细胞凋亡有关，因此细胞凋亡已成为免疫毒理学研究的热点。目前有关外源化学物诱导细胞凋亡的报道较多，但在诱导免疫细胞凋亡与免疫功能影响关系上的研究并不多，应在这方面加强研究。如果搞清外源化学物诱导免疫细胞凋亡与免疫毒性间的关系及其作用机制，则可寻找抑制免疫细胞凋亡的药物或保健品，以预防或减轻外源化学物诱发的免疫毒性，在这方面应该说具有广阔的前景。
, http://www.100md.com
2.3 免疫毒性的生物标志物 生物标志物指可反映生物系统与外源性危险因素相互作用的体内物质。通过分析机体组织或体液内有毒物质的本身或其代谢产物的含量，观察细胞水平或分子水平上功能的、形态学的改变，以便早期了解机体接触毒物的数量、毒作用的性质和程度。应努力研究免疫毒性的接触生物标志物、效应标志物及易感性的生物标志物，这些标志物的建立，对评价人群由于接触外源化学物而引起免疫系统微小变化是十分重要的。
2.4 发展与建立免疫毒性检测方法 为提高免疫毒性检测水平，应建立灵敏、特异、可靠、简便的检测方法，许多国家都已建立适合于本国免疫毒性检测方案，这些方案的检测项目及内容还在不断的变化与更新。除对全身的免疫毒性检测外，近来也十分重视局部免疫损伤，应建立肺部、肠道系统、皮肤等局部免疫毒性的评价方法，以期对外源化学物经不同途径进入体内，对全身及局部免疫系统的影响做出全面的评价。
2.5 重视与发展人群免疫毒理学 毒理学最终的目的是评价外源化学物对人群的安全性或产生的危险性。理想的资料应来自人群，但目前免疫毒理学研究的大部分资料来源于动物实验的结果，人群的资料很少，就是在少量的人群资料中，也多是横断面的调查难以说明免疫功能的变化与暴露间的因果关系，因此应努力提高免疫毒性流行病学研究水平。1997年11月12～14日在荷兰的Bilthoven召开的”Epidemiology of Immunotoxicity”专题研讨会，对免疫毒性流行病学设计、问卷调查及人群免疫毒理学的研究方法做了较深入的讨论。大家一致认为应建立免疫毒性流行病学研究方法以及与暴露、效应、易感有关的生物标志物，应有固定的研究人群，最好采用长期的前瞻性的研究，人群免疫毒性检测方法应向非损伤性发展。
自80年代以来，我国免疫毒理学从开始建立到有一定发展，工作从深度到广度都在不断加强，相信免疫毒理学在我国会有较大发展，为保护人群健康做出应有的贡献。
(收稿日期：1999-07-05)
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