1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的合成
作者：付晓钟 张珏 袁牧 刘香 张敏 胡伦香
单位：付晓钟(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；张珏(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；袁牧(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；刘香(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；张敏(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；胡伦香(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)
关键词：脱甲基化；合成工艺；红外光谱
贵阳医学院学报000102 摘要 以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，经与对甲氧基苯胺环合反应而得到1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐，后者经37%HB与醋酐(V/V1∶1)回流反应脱去甲基，得到1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐，将所得产物用红外光谱测定结构，通过标准图谱对照，证实合成的化合物与目标化合物结构一致。
中国图书馆分类法分类号 R914.5
, 百拇医药
Synthesis of 1-(4-Hydroxyphenyl) Piperazine Hydrobromide
Fu Xiaozhong,Zhang Jue, Yuan Mu, Liu Xiang, Zhang Min, Hu Lunxiang
Research Laboratory of Materia Mdia, Guiyang Medical College
In order to synthesiye 1-(4-Hydroxyphenyl) piperazine hydrobromide, Bis-2-chloro-ethylamine hydrochloride was used as initial material by cyclizative condensation with p-Aminoanisole to get 1-(4-Methoxyphenyl) piperazine hydrochloride, which was demethylated by heating to reflux in aqueous of 37% HBr and Acetic anhydride (V/V1∶1) to afford the corresponding p-Hydroxy derivative. The synthesized compound was identified with IR spectra. The result showed it was consistent with the proposed structure.
, 百拇医药
Key Words:demethylation; synthetical techniques; IR-spectrum
苯基哌嗪类化合物具有不同程度5-羟色胺受体(Serotonin Receptor)阻断活性[1～3]，并且将该部分与其它载体相结合则可使化合物具有中枢或外周降压活性[4，5]。1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐是本实验室设计并合成的苯基哌嗪类抗高血压药物的重要中间体。据类似结构化合物合成的文献报道[6～8]，1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成路线可有以下两条：(1)以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，在质子中和剂存在的条件，通过与对甲氧基苯胺进行环合反应而制得1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐，后者在脱甲基试剂的作用下，脱去邻位甲基得到目标化合物。(2)以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，在质子中和剂存在的条件下，通过其与对氨基酚环合反应而得目标化合物。
, http://www.100md.com
分析两条合成路线可看出，路线(1)β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐与对甲氧基胺作用形成结构较稳定的1-(4-羟基苯基)哌嗪盐酸盐，后者在脱甲基试剂作用下脱去甲基而得到目标产物，由于1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐的4-位甲氧基所受的空间位阻影响很小，因而该甲氧基脱去甲基较为容易，但由于脱甲基产物1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐结构中存在双活性反应基团(羟基、N-哌嗪基)，因而其在体系中稳定性易受到脱甲基试剂的组成和反应温度影响。路线(2)，尽管对胺基酚结构中，胺基的苯环对位羟基的供电性增强了前者对β、β′-二氯代二乙基胺盐酸盐的亲核能力，但由于对胺基酚结构中存在双活性基团(羟基、氨基)，因而其对应体温度变化极为敏感，高温条件下极易发生氧化、聚合等副反应，并且根据Williamson成醚反应机理，反应中有可能形成具有醚键结构的化合物，从而增加对反应产物的纯化步骤，使产物收率降低。通过对2条合成路线进行预试验的结果来看，在路线(1)中选用37%氢溴酸和醋酐(V/V1∶1)回流反应数小时，产物收率约为80%；路线(2)中，反应数小时后用TLC检测，体系中虽有哌嗪类生物碱产生，但反应体系即使在氮气保护下，选用低沸点的二氯甲烷或甲醇作反应溶剂，在反应数小时后，体系仍被氧化成棕黑色粘着液体，并且冷置后黑色粘胶状液体无结晶产生，产物难以纯化。因此，我们将路线(1)作为化合物1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成方法。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 材料
熔点测定用XZ-90型显微熔点测定仪(Yoanco日本；温度计未经校正)。薄层层析板为20 cm×5 cm硅胶G-CMC预制板(青岛海洋化工厂)；红外光谱用PEPKIN-EMER(1700型)红外光谱测定仪(KBr压片)。
对甲氧基苯胺(CP，上海医药试剂总站)；β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐(自制，重结晶217～218℃)；无水碳酸钠(AR，上海虹光试剂厂)；48%氢溴酸(AR，上海亭新化厂)；醋酐(AR，重庆东方试剂厂)。
1.2 方法
1.2.1 1-(4-羟基苯基)哌嗪盐酸盐的合成 将β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐(8.925 g，0.05 mol)加入30 ml甲醇中加热溶解回流，另将等浓度的对甲氧基苯胺溶解于10 ml甲醇中，缓慢滴加入上述体系内，滴毕，回流反应数小时，稍冷后加入无水碳酸钠(2.65 g，0.025 mol)，继续回流反应数小时，反应进程用TLC检测(硅胶G-CMC，苯、乙醚、甲醇、浓氨水体积比为8.5∶10∶1∶0.5，碘化钾显色)，至反应完全后，趁热过滤，获得固体物，用甲醇重结晶，得白色针晶。熔点207～208℃。
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1.2.2 1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的合成 将2.7 g(0.01 mol)1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐与20 ml 37%氢溴酸，20 ml醋酐回流反应数小时，反应过程用TLC跟踪检测(展开剂：CH2Cl2、CH3OH；体积比为7∶1.5，碘化钾显色)，反应完全后，减压蒸除氢溴酸，残留物用甲醇回流溶解，冷却析晶，抽滤烘干。甲醇重结晶，得白色针状结晶2.8 g，收率80%，熔点278～280℃。
2 红外光谱
2.1 红外测定结果 见表1、图1。
图1 1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的
红外光谱图
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Fig.1 IR Spectra of 1-(4-Hydroxyphenyl)
piperazina hydrobromide
表1 目标化合物的红外数据和分析结果
Tab.1 IR-Spectral data of 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazine hydrobromide 吸收峰(cm-1)
振动类型
基团
吸收峰强度
3 650
υN-H
, 百拇医药
H-N
W
3 309
υO-H
H-O
S
3 016
υC-H
芳环
S
2 925，2 846
υC-H
, 百拇医药
-CH-H
S，M
1 445
δCH2
-CH2-
S
2 560，2 472
υ-N-H
-N-H(叔铵盐)
M
1 627，1 595，1 580，1 513
, http://www.100md.com υC=C
芳环
W，W，M，S
1 306
υC-O
酚Ar-OH
M
1 341
υC-N
C-N
M
806
, 百拇医药
γC=H
芳环
S
1 960～1 736
υC=C(倍额峰)
芳环(对位双取代)
W，W，W
2.2 红外光谱解析 由3 650cm-1的υN-H吸收峰及1 341 cm-1的υC-N吸收峰，表明合成化合物结构中存在脂肪仲胺部分；由3 309 cm-1的羟基υO-H吸收峰及1 306 cm-1的酚羟基υC-O吸收峰，表明合成化合物结构中有酚羟基部分；由3 016 cm-1的芳环υ=C-H吸收峰1 627 cm-1、1 595 cm-1、1 580 cm-11513 cm-1的芳环υC=C吸收峰及806 cm-1的1、4-双取代苯的γ=C-H吸收峰，表明合成化合物结构中有对双取代苯环。因此通过对所合成的IR光谱解析判断其结构应为对位羟基取代的苯基哌嗪氢卤酸盐，通过与目标化合物的标准图谱相对照，进一步证实了合成的化合物与目标化合物具有相同的结构。
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3 讨论
在1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐脱去甲基过程中，脱甲基试剂的组成和配比对脱甲基产物的收率影响很大，在回流反应时间相同情况下，37%HBr和醋酐(体积比1∶1)使产物收率最高(80.5%)，而48%HBr,37%HBr,48%HBr和醋酐(体积比1∶1)时产物收率分别为44.5%、51.75%、71.25%。醋酐的存在有增强氢溴酸脱甲基的能力；同时由于反应产物1-(羟基苯基)哌嗪的苯环1，4-位存在活性基团增大了其电子云密度，从而增大了高浓度下氢溴酸分解产生的溴素对苯环亲电进攻的趋势，使其副产物增加，收率降低。
回流反应时间在脱甲基试剂组成、配比相同(37%HBr和醋酐体积比为1∶1)条件下，以回流反应12 h为宜(收率80%)。而反应时间为2，6，20 h则收率分别为17.5%、41%、62%，这表明醚键的断裂需要较长的反应时间，在上述反应条件下，若少于12 h，则反应不完全；另外，由于1-(4-甲氧苯基)哌嗪 苯环对位甲氧基所受的空间位阻较小，在HBr-醋酐体系回流条件下较易脱去，形成具有双活性基团的1-(4-羟基苯基)哌嗪，而后者在回流时间过长(20 h)条件下，其成盐保护被削弱而分解增加，收率降低。
, 百拇医药
参考文献
1，Richard A, Glennon.Concepts for the design of 5-HT1Aserotonin agonists and antagonists.Drug Derelopmont Research,1992,251-274
2，Patel U R, Magid Abou-Ghanbia, Michael B Webb,et al. Polycylic aryl-and het Eroarylpiperazine imides as 5-HT1A receptor ligands. J Med Chem,1988,31:1382-1392
3，Robert A, Milt Titeler, JD Mckenney, et al. Synthesis and Evaluation of phengl and Benzoyl piperazine as potenial serotonergic agents.J Med Chem,1986,29:630-634
, 百拇医药
4，David, L.Structure-Activity Relationships at 5-HT1A receptor. Pharmacology Biochemistry & Beharior.1991, 40:1041-1051
5，Naiman N A.Stimulus properties of arylpiperazine-NAN-190,a potential 5-HT1A serotonin antagonist. Drug Development Research, 1989,16:335-343
6，林寒芬,岳 翔，陈文杉等.1-乙酰基-4-(4-羟苯基)哌嗪(酮康唑)的合成方法改进.中国医药工业杂志，1989，6.248
7，C.B. Pollard，Joan B Chrislie. Derivatives of 1-Arylpiperatine preparations and Reaction with Epoxides. J Chem Soc,1958,1032-1042
8，J C Pascal, Jullien I, Pinhas H, et al.Evidence of an effective antiarrhythmic compound by study of in vivo metabolization. Eur J Med Chem, 1990,25:2911-293
(1999—07—07收稿，1999—11—03修回), 百拇医药
单位：付晓钟(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；张珏(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；袁牧(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；刘香(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；张敏(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)；胡伦香(贵阳医学院药物研究室 贵阳 550004)
关键词：脱甲基化；合成工艺；红外光谱
贵阳医学院学报000102 摘要 以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，经与对甲氧基苯胺环合反应而得到1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐，后者经37%HB与醋酐(V/V1∶1)回流反应脱去甲基，得到1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐，将所得产物用红外光谱测定结构，通过标准图谱对照，证实合成的化合物与目标化合物结构一致。
中国图书馆分类法分类号 R914.5
, 百拇医药
Synthesis of 1-(4-Hydroxyphenyl) Piperazine Hydrobromide
Fu Xiaozhong,Zhang Jue, Yuan Mu, Liu Xiang, Zhang Min, Hu Lunxiang
Research Laboratory of Materia Mdia, Guiyang Medical College
In order to synthesiye 1-(4-Hydroxyphenyl) piperazine hydrobromide, Bis-2-chloro-ethylamine hydrochloride was used as initial material by cyclizative condensation with p-Aminoanisole to get 1-(4-Methoxyphenyl) piperazine hydrochloride, which was demethylated by heating to reflux in aqueous of 37% HBr and Acetic anhydride (V/V1∶1) to afford the corresponding p-Hydroxy derivative. The synthesized compound was identified with IR spectra. The result showed it was consistent with the proposed structure.
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Key Words:demethylation; synthetical techniques; IR-spectrum
苯基哌嗪类化合物具有不同程度5-羟色胺受体(Serotonin Receptor)阻断活性[1～3]，并且将该部分与其它载体相结合则可使化合物具有中枢或外周降压活性[4，5]。1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐是本实验室设计并合成的苯基哌嗪类抗高血压药物的重要中间体。据类似结构化合物合成的文献报道[6～8]，1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成路线可有以下两条：(1)以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，在质子中和剂存在的条件，通过与对甲氧基苯胺进行环合反应而制得1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐，后者在脱甲基试剂的作用下，脱去邻位甲基得到目标化合物。(2)以β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，在质子中和剂存在的条件下，通过其与对氨基酚环合反应而得目标化合物。
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分析两条合成路线可看出，路线(1)β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐与对甲氧基胺作用形成结构较稳定的1-(4-羟基苯基)哌嗪盐酸盐，后者在脱甲基试剂作用下脱去甲基而得到目标产物，由于1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐的4-位甲氧基所受的空间位阻影响很小，因而该甲氧基脱去甲基较为容易，但由于脱甲基产物1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐结构中存在双活性反应基团(羟基、N-哌嗪基)，因而其在体系中稳定性易受到脱甲基试剂的组成和反应温度影响。路线(2)，尽管对胺基酚结构中，胺基的苯环对位羟基的供电性增强了前者对β、β′-二氯代二乙基胺盐酸盐的亲核能力，但由于对胺基酚结构中存在双活性基团(羟基、氨基)，因而其对应体温度变化极为敏感，高温条件下极易发生氧化、聚合等副反应，并且根据Williamson成醚反应机理，反应中有可能形成具有醚键结构的化合物，从而增加对反应产物的纯化步骤，使产物收率降低。通过对2条合成路线进行预试验的结果来看，在路线(1)中选用37%氢溴酸和醋酐(V/V1∶1)回流反应数小时，产物收率约为80%；路线(2)中，反应数小时后用TLC检测，体系中虽有哌嗪类生物碱产生，但反应体系即使在氮气保护下，选用低沸点的二氯甲烷或甲醇作反应溶剂，在反应数小时后，体系仍被氧化成棕黑色粘着液体，并且冷置后黑色粘胶状液体无结晶产生，产物难以纯化。因此，我们将路线(1)作为化合物1-(4-羟基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成方法。
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1 材料与方法
1.1 材料
熔点测定用XZ-90型显微熔点测定仪(Yoanco日本；温度计未经校正)。薄层层析板为20 cm×5 cm硅胶G-CMC预制板(青岛海洋化工厂)；红外光谱用PEPKIN-EMER(1700型)红外光谱测定仪(KBr压片)。
对甲氧基苯胺(CP，上海医药试剂总站)；β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐(自制，重结晶217～218℃)；无水碳酸钠(AR，上海虹光试剂厂)；48%氢溴酸(AR，上海亭新化厂)；醋酐(AR，重庆东方试剂厂)。
1.2 方法
1.2.1 1-(4-羟基苯基)哌嗪盐酸盐的合成 将β，β′-二氯代二乙基胺盐酸盐(8.925 g，0.05 mol)加入30 ml甲醇中加热溶解回流，另将等浓度的对甲氧基苯胺溶解于10 ml甲醇中，缓慢滴加入上述体系内，滴毕，回流反应数小时，稍冷后加入无水碳酸钠(2.65 g，0.025 mol)，继续回流反应数小时，反应进程用TLC检测(硅胶G-CMC，苯、乙醚、甲醇、浓氨水体积比为8.5∶10∶1∶0.5，碘化钾显色)，至反应完全后，趁热过滤，获得固体物，用甲醇重结晶，得白色针晶。熔点207～208℃。
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1.2.2 1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的合成 将2.7 g(0.01 mol)1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐与20 ml 37%氢溴酸，20 ml醋酐回流反应数小时，反应过程用TLC跟踪检测(展开剂：CH2Cl2、CH3OH；体积比为7∶1.5，碘化钾显色)，反应完全后，减压蒸除氢溴酸，残留物用甲醇回流溶解，冷却析晶，抽滤烘干。甲醇重结晶，得白色针状结晶2.8 g，收率80%，熔点278～280℃。
2 红外光谱
2.1 红外测定结果 见表1、图1。
图1 1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的
红外光谱图
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Fig.1 IR Spectra of 1-(4-Hydroxyphenyl)
piperazina hydrobromide
表1 目标化合物的红外数据和分析结果
Tab.1 IR-Spectral data of 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazine hydrobromide 吸收峰(cm-1)
振动类型
基团
吸收峰强度
3 650
υN-H
, 百拇医药
H-N
W
3 309
υO-H
H-O
S
3 016
υC-H
芳环
S
2 925，2 846
υC-H
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-CH-H
S，M
1 445
δCH2
-CH2-
S
2 560，2 472
υ-N-H
-N-H(叔铵盐)
M
1 627，1 595，1 580，1 513
, http://www.100md.com υC=C
芳环
W，W，M，S
1 306
υC-O
酚Ar-OH
M
1 341
υC-N
C-N
M
806
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γC=H
芳环
S
1 960～1 736
υC=C(倍额峰)
芳环(对位双取代)
W，W，W
2.2 红外光谱解析 由3 650cm-1的υN-H吸收峰及1 341 cm-1的υC-N吸收峰，表明合成化合物结构中存在脂肪仲胺部分；由3 309 cm-1的羟基υO-H吸收峰及1 306 cm-1的酚羟基υC-O吸收峰，表明合成化合物结构中有酚羟基部分；由3 016 cm-1的芳环υ=C-H吸收峰1 627 cm-1、1 595 cm-1、1 580 cm-11513 cm-1的芳环υC=C吸收峰及806 cm-1的1、4-双取代苯的γ=C-H吸收峰，表明合成化合物结构中有对双取代苯环。因此通过对所合成的IR光谱解析判断其结构应为对位羟基取代的苯基哌嗪氢卤酸盐，通过与目标化合物的标准图谱相对照，进一步证实了合成的化合物与目标化合物具有相同的结构。
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3 讨论
在1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐脱去甲基过程中，脱甲基试剂的组成和配比对脱甲基产物的收率影响很大，在回流反应时间相同情况下，37%HBr和醋酐(体积比1∶1)使产物收率最高(80.5%)，而48%HBr,37%HBr,48%HBr和醋酐(体积比1∶1)时产物收率分别为44.5%、51.75%、71.25%。醋酐的存在有增强氢溴酸脱甲基的能力；同时由于反应产物1-(羟基苯基)哌嗪的苯环1，4-位存在活性基团增大了其电子云密度，从而增大了高浓度下氢溴酸分解产生的溴素对苯环亲电进攻的趋势，使其副产物增加，收率降低。
回流反应时间在脱甲基试剂组成、配比相同(37%HBr和醋酐体积比为1∶1)条件下，以回流反应12 h为宜(收率80%)。而反应时间为2，6，20 h则收率分别为17.5%、41%、62%，这表明醚键的断裂需要较长的反应时间，在上述反应条件下，若少于12 h，则反应不完全；另外，由于1-(4-甲氧苯基)哌嗪 苯环对位甲氧基所受的空间位阻较小，在HBr-醋酐体系回流条件下较易脱去，形成具有双活性基团的1-(4-羟基苯基)哌嗪，而后者在回流时间过长(20 h)条件下，其成盐保护被削弱而分解增加，收率降低。
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参考文献
1，Richard A, Glennon.Concepts for the design of 5-HT1Aserotonin agonists and antagonists.Drug Derelopmont Research,1992,251-274
2，Patel U R, Magid Abou-Ghanbia, Michael B Webb,et al. Polycylic aryl-and het Eroarylpiperazine imides as 5-HT1A receptor ligands. J Med Chem,1988,31:1382-1392
3，Robert A, Milt Titeler, JD Mckenney, et al. Synthesis and Evaluation of phengl and Benzoyl piperazine as potenial serotonergic agents.J Med Chem,1986,29:630-634
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5，Naiman N A.Stimulus properties of arylpiperazine-NAN-190,a potential 5-HT1A serotonin antagonist. Drug Development Research, 1989,16:335-343
6，林寒芬,岳 翔，陈文杉等.1-乙酰基-4-(4-羟苯基)哌嗪(酮康唑)的合成方法改进.中国医药工业杂志，1989，6.248
7，C.B. Pollard，Joan B Chrislie. Derivatives of 1-Arylpiperatine preparations and Reaction with Epoxides. J Chem Soc,1958,1032-1042
8，J C Pascal, Jullien I, Pinhas H, et al.Evidence of an effective antiarrhythmic compound by study of in vivo metabolization. Eur J Med Chem, 1990,25:2911-293
(1999—07—07收稿，1999—11—03修回), 百拇医药