脉络膜转移癌的治疗
作者：周宗玫 张志贤 殷蔚伯
单位：周宗玫(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；张志贤(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；殷蔚伯(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：脉络膜转移癌/外科学；脉络膜转移癌/放射疗法；脉络膜转移癌/药物疗法
中华放射肿瘤学杂志000117 【摘要】 目的 探讨脉络膜转移癌的临床特征及治疗。方法 回顾性分析的14例脉络膜转移癌病例中，来源于肺癌7例、乳腺癌5例、肝癌1例、宫颈癌1例。14例中眼球摘除术3例，单纯放射治疗5例，化疗后放射治疗2 例，全身化疗4 例。放射治疗采用60Co或直线加速器常规照射；全身化疗分别采用COMVP，PAF及PAMF方案。结果 经放射治疗7例8只眼，6只眼视力好转；全身化疗4例，3例视力好转，其中2例乳腺癌来源的分别于治疗后2个月及3个月后视力再次下降。14例中除1例仍生存外，余13例均死于全身广泛转移，其生存时间6～27个月，中位生存时间10个月。结论 放射治疗是一种有效的并且安全的姑息治疗脉络膜转移癌的手段，并能保存视力，提高生存质量；建议放射治疗剂量在DT35 Gy 以上。
, 百拇医药
Treatment of choroidal metastases
ZHOU Zongmei ZHANG Zhixian YIN Weibo
Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences. Peking Union Medical College, Beijing 100021，China
【Abstract】 Objective To study the clinical features and treatment of choroidal metastases. Methods From April 1963 to September 1998， 14 patients were treated. The primary tumors were breast cancer 5 (36%)， lung cancer 7 (50%)， liver cancer 1 (7%) and cervix cancer 1 (7%). Three patients were treated with enucleation of eye， 5 with radiotherapy alone,2 with chemotherapy followed by radiotherapy,4 patients with chemotherapy alone. Results Except 3 patients with operation， 12 eyes of 11 cases evaluated， 10 eyes of 9 cases were improved in vision， complete response (CR) rate and partial response (PR) rate were 50% and 33% respectively， no change (NC) 16%. Visual acuity was improved in 6 eyes with EBRT. There were CR in 1 (9%) and PR in 2 (18%) with chemotherapy， but two cases of them recurred 2～3 months after chemotherapy. Only one case still alive， the other 13 cases died of widespread metastases. Conclusions Radiation therapy is an efficient palliative treatment for choroidal metastases and it helps the preservation of vision. Doses higher than 35 Gy are suggested.
, 百拇医药
【Key words】 Choroidal metastases/surgery; Choroidal metastases/radiotherapy; Choroidal metastases/drug therapy
脉络膜转移癌少见，病情进展迅速，通常数日到数周即可引起视网膜剥离、失明等严重并发症。作者回顾性分析本院1963年至1998年收治的14例脉络膜转移癌，并结合文献复习，以期对其临床特点及治疗方法的选择有较全面的认识。
1 材料与方法
1.1 一般资料:14例中男性7例，女性7例；年龄28～70岁，中位年龄40岁。14例共有15只眼受侵(双眼受侵1例，右眼受侵8例，左眼受侵7例)。转移癌来源于肺癌7例、乳腺癌5例、肝癌1例、宫颈癌1例。
1.2 脉络膜转移癌与原发癌的关系:14例中8例先发现原发癌，后发现脉络膜转移(其中5例乳腺癌分别于诊断后2.3，2.6，2.7，7.5及8.3年后出现，1例肝癌于诊断后10个月出现，2例肺癌分别于诊断后1个月及2个月后出现)；6例先发现脉络膜转移癌而后查出原发癌(其中肺癌5例，宫颈癌1例)。
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1.3 眼部症状及辅助检查: 2例失明，3例仅有光感，9例10只眼视力均在0.05～0.30之间；3例视物变形，2例偏盲，7例合并视网膜剥离。全部患者行眼底镜检查发现，病变主要位于脉络膜后极颞侧上下，3例有多处病变，最大直径1.9cm×0.8cm。5例6只眼行眼球B超；2例3只眼行MRI；1例行CT；3例行荧光血管造影；1例行光学断层成像；其结果均发现病变。
1.4 治疗方法: 3例行眼球摘除术(宫颈癌、乳腺癌、肺癌各1例，术后病理均证实脉络膜转移)。放射治疗7例中单纯放射治疗5例，化疗后放射治疗2例3只眼(肺癌5例6只眼，乳腺癌1例，肝癌1例)；放射采用60Co或直线加速器，射野包括单颞侧野2例，单眼前野3例4只眼，颞野加眼前野2例(其中1例加45°楔形板)，射野大小为4cm×4cm～5cm×5cm；放射剂量除2例分别为DT20.00Gy及DT31.50Gy外，其余均为DT35～60Gy。全身化疗4例中肺小细胞未分化癌1例行COMVP方案2个周期，余3例乳腺癌分别行PAF及PAMF方案化疗2～4个周期。
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2 结果
2.1 疗效观察：14例15只眼除3例行眼球摘除术外，余11例12只眼行放射治疗或化疗。11例12只眼治疗后改善占9例10只眼(83%)，其中明显改善(CR)5例6只眼(50%)，4例部分改善(PR)(33%)，2例无效(17%)。放射治疗7例8只眼治疗后6只眼视力好转，治疗后复查肿物缩小；CR 4例5只眼，PR 2例(其中1例治疗前失明，治疗后有光感;1例仍失明，但眼部疼痛减轻),1例双眼脉络膜转移的肺癌患者经化疗2个周期，症状减轻、视力好转仅3周后，患者视力再次下降，经积极放射治疗，使其视力达3米手动和5米指数(包括一只眼视力仅光感者)，生存质量提高。放射治疗剂量>DT30Gy 5例6只眼，治疗后视力改善明显，剂量<30Gy者2例，治疗前均失明，治疗后1例有光感，1例仍失明。全身化疗4例，3例乳腺癌中1例化疗无效，1例化疗后视力达CR，2个月后视力再次下降，4个月后失明，1例部分改善，3个月后视力下降；1例肺小细胞未分化癌化疗后视力部分改善。
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2.2 预后：14例除1例治疗后12个月仍生存外，其余13例均死于全身广泛转移；生存时间6～27个月，平均生存时间12个月，中位生存10个月。3例眼球摘除术后分别生存7，10，24个月；7例放射治疗后分别生存6～18个月(中位生存11个月)；4例全身化疗后分别生存6，7，8，27个月。
3 讨论
脉络膜转移癌的发病率报道不一，国外报道其发病率为0.01%～12.00%，且发病率越来越高，超过脉络膜黑色素瘤，成为眼内最常见的恶性肿瘤[1-3]。国内该病发病率很少见报道。本研究资料表明肺癌及乳腺癌的脉络膜转移癌发病率分别为0.046%及0.134%。Shields等[4]报道眼内转移癌中脉络膜占85%～88%，虹膜和睫状体占10%左右，脉络膜以后极处转移最常见，黄斑赤道之间占80%。脉络膜转移癌易发生于后极部的原因，Ferry等[3]认为与脉络膜(特别是后极)血供丰富有关(睫状后短动脉一般有20多条，要比两条睫状后长动脉及5条睫状前动脉数量多)，因为黄斑部睫状后短动脉不仅数量多，而且管腔较粗大，因此癌栓容易沉积于后极处。
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脉络膜转移癌多来自乳腺癌、肺癌、黑色素瘤及消化、泌尿系统的肿瘤。国外乳腺癌占40%～70%，肺癌占10%～20%[3，4]。国内的则正相反，肺癌占42.1%，乳腺癌占13.1%[5]。本研究中肺癌(7例)高于乳腺癌(5例)。国外学者认为乳腺癌对脉络膜有较大亲和力，其发病率高与乳腺癌生存时间长有关[6]。国内整体病例数极少，而肺癌发病率呈增高趋势。
脉络膜转移癌患者80%～90%主诉视力下降，由于肿瘤压迫睫状神经，眼痛也较早出现，并易继发青光眼和视网膜剥离，因此易误诊。Shields等[4]报道的420例脉络膜转移癌有34%首先以眼部症状就诊(先前无肿瘤病史)，有49%后来找到原发灶，其中肺癌占35%。国内文献中有发病时间记载的43例肺癌脉络膜转移中33例(77%)先出现眼部症状[5]。本研究6例(43%)亦先出现眼部症状，而后查出肺癌5例，宫颈癌1例，与国外报道相似。肺癌首发症状可在眼部且占很高比例的结果提示对于无明显原因出现眼部症状的患者，要注意是否有转移瘤及首先排除肺癌。目前眼部辅助诊断手段很多，除眼底镜外，B超 、CT及 MRI均能很敏感的发现病变。
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目前脉络膜转移癌的治疗方法较多，有眼球摘除术、放射治疗、化疗及内分泌治疗。由于出现眼部病变均为晚期病例，全身状况一般，且多合并其它部位转移，治疗的目的在于控制局部病变，提高患者生存质量。单纯眼球摘除仅适用于眼痛难忍且无视力的病例，目前已很少使用。放射治疗是目前认为较好的控制局部肿瘤的方法[6，7]。Rosset等[6]采用外照射治疗58例，总改善率82%，明显改善53%，部分改善29%；视觉改善76%，完全改善62%；视网膜剥离后再粘着54%。该作者还比较了剂量大小与疗效的关系，剂量≤35Gy 及>35Gy时，其有效率分别为74%及90%，明显改善率分别为33%及72%，并认为剂量>35Gy时，其疗效明显好于低剂量时。脉络膜转移癌的放射治疗，由于病变主要位于眼底后极，本研究选择单颞野、眼前野及颞野+眼前野治疗。考虑到患者角膜、晶状体及对侧眼球的保护，建议选择4～6MV X射线或60Co-γ射线(如有条件尽量行TPS计划)，放射治疗剂量建议达DT35Gy以上。本研究有2例发现病变后3个月及6个月后才行放射治疗，病变进展，疗效欠佳，故建议一旦确诊，应尽快放射治疗，以挽救患者视力。另有学者报道采用模板敷贴放射治疗可取得较好疗效[7]。全身化疗对控制远地广泛转移有作用，但是局部控制率低，而且局部控制时间短。4例中除1例肺小细胞未分化癌化疗后达PR外，其余3例乳腺癌行全身化疗1例无效，另2例分别达CR及PR(化疗后2，3个月后眼底病变再次复发，视力下降)；化疗加放射治疗1例肺癌双眼受累者，化疗2个周期后视力好转，仅3周后视力再次下降，立即放射治疗后视力好转。故建议化疗中或化疗后尽快实施放射治疗，待局部病变控制后，继续用化疗控制其它转移病变。总之，脉络膜转移癌预后差，许多患者在眼部转移的同时，有全身其它部位转移。Freedman等[8]报道的该病平均生存时间为 9.8个月，肺癌低于乳腺癌。本研究结果的平均生存时间为12个月。
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参考文献
[1] Nelson CC, Hertzberg BS, Klintworth GK. Histopathologic study of unselected eyes in patients with cancer at the time of the death. Am J Ophthalmol, 1983, 95(6):788-793.
[2] Bloch RS，Gartne S. The incidence of ocular metastatic carcinoma. Arch Ophthalmol ,1971，85(6):673-675.
[3] Ferry AP， Font RL. Carcinoma metastatic to eye and orbit: a cliniopathologic study of 227 cases. Arch ophthalmol, 1974，92(4):276-278.
, http://www.100md.com
[4] Shields CL， Shields JA， Gross NE， et al. Survey of 520 eyes with uveal metastases. Ophthalmology, 1997，104(8):1265-1276.
[5] 张洁， 易玉珍，冯官光 ,等.色素膜转移癌临床病理分析. 中华眼科杂志 ,1994，30(3)：195-197.
[6] Rosset A， Zografos L， Coucke P， et al. Radiotherapy of choroidal metastases. Radiother Oncol, 1998，46(2):263-268.
[7] Shields CL，Shield JA， Potter PD，et al. Plaque radiotherapy for the management of uveal metastasis. Arch Ophthalmol， 1997，115(2):203-209.
[8] Freedman MI, Folk JC. Metastatic tumors to the eye and orbit-patient survival and clinical characteristics.Arch Ophthalmol ,1987, 105(9):1215-1219.
(收稿日期：1999-10-09), http://www.100md.com
单位：周宗玫(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；张志贤(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；殷蔚伯(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：脉络膜转移癌/外科学；脉络膜转移癌/放射疗法；脉络膜转移癌/药物疗法
中华放射肿瘤学杂志000117 【摘要】 目的 探讨脉络膜转移癌的临床特征及治疗。方法 回顾性分析的14例脉络膜转移癌病例中，来源于肺癌7例、乳腺癌5例、肝癌1例、宫颈癌1例。14例中眼球摘除术3例，单纯放射治疗5例，化疗后放射治疗2 例，全身化疗4 例。放射治疗采用60Co或直线加速器常规照射；全身化疗分别采用COMVP，PAF及PAMF方案。结果 经放射治疗7例8只眼，6只眼视力好转；全身化疗4例，3例视力好转，其中2例乳腺癌来源的分别于治疗后2个月及3个月后视力再次下降。14例中除1例仍生存外，余13例均死于全身广泛转移，其生存时间6～27个月，中位生存时间10个月。结论 放射治疗是一种有效的并且安全的姑息治疗脉络膜转移癌的手段，并能保存视力，提高生存质量；建议放射治疗剂量在DT35 Gy 以上。
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Treatment of choroidal metastases
ZHOU Zongmei ZHANG Zhixian YIN Weibo
Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences. Peking Union Medical College, Beijing 100021，China
【Abstract】 Objective To study the clinical features and treatment of choroidal metastases. Methods From April 1963 to September 1998， 14 patients were treated. The primary tumors were breast cancer 5 (36%)， lung cancer 7 (50%)， liver cancer 1 (7%) and cervix cancer 1 (7%). Three patients were treated with enucleation of eye， 5 with radiotherapy alone,2 with chemotherapy followed by radiotherapy,4 patients with chemotherapy alone. Results Except 3 patients with operation， 12 eyes of 11 cases evaluated， 10 eyes of 9 cases were improved in vision， complete response (CR) rate and partial response (PR) rate were 50% and 33% respectively， no change (NC) 16%. Visual acuity was improved in 6 eyes with EBRT. There were CR in 1 (9%) and PR in 2 (18%) with chemotherapy， but two cases of them recurred 2～3 months after chemotherapy. Only one case still alive， the other 13 cases died of widespread metastases. Conclusions Radiation therapy is an efficient palliative treatment for choroidal metastases and it helps the preservation of vision. Doses higher than 35 Gy are suggested.
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【Key words】 Choroidal metastases/surgery; Choroidal metastases/radiotherapy; Choroidal metastases/drug therapy
脉络膜转移癌少见，病情进展迅速，通常数日到数周即可引起视网膜剥离、失明等严重并发症。作者回顾性分析本院1963年至1998年收治的14例脉络膜转移癌，并结合文献复习，以期对其临床特点及治疗方法的选择有较全面的认识。
1 材料与方法
1.1 一般资料:14例中男性7例，女性7例；年龄28～70岁，中位年龄40岁。14例共有15只眼受侵(双眼受侵1例，右眼受侵8例，左眼受侵7例)。转移癌来源于肺癌7例、乳腺癌5例、肝癌1例、宫颈癌1例。
1.2 脉络膜转移癌与原发癌的关系:14例中8例先发现原发癌，后发现脉络膜转移(其中5例乳腺癌分别于诊断后2.3，2.6，2.7，7.5及8.3年后出现，1例肝癌于诊断后10个月出现，2例肺癌分别于诊断后1个月及2个月后出现)；6例先发现脉络膜转移癌而后查出原发癌(其中肺癌5例，宫颈癌1例)。
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1.3 眼部症状及辅助检查: 2例失明，3例仅有光感，9例10只眼视力均在0.05～0.30之间；3例视物变形，2例偏盲，7例合并视网膜剥离。全部患者行眼底镜检查发现，病变主要位于脉络膜后极颞侧上下，3例有多处病变，最大直径1.9cm×0.8cm。5例6只眼行眼球B超；2例3只眼行MRI；1例行CT；3例行荧光血管造影；1例行光学断层成像；其结果均发现病变。
1.4 治疗方法: 3例行眼球摘除术(宫颈癌、乳腺癌、肺癌各1例，术后病理均证实脉络膜转移)。放射治疗7例中单纯放射治疗5例，化疗后放射治疗2例3只眼(肺癌5例6只眼，乳腺癌1例，肝癌1例)；放射采用60Co或直线加速器，射野包括单颞侧野2例，单眼前野3例4只眼，颞野加眼前野2例(其中1例加45°楔形板)，射野大小为4cm×4cm～5cm×5cm；放射剂量除2例分别为DT20.00Gy及DT31.50Gy外，其余均为DT35～60Gy。全身化疗4例中肺小细胞未分化癌1例行COMVP方案2个周期，余3例乳腺癌分别行PAF及PAMF方案化疗2～4个周期。
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2 结果
2.1 疗效观察：14例15只眼除3例行眼球摘除术外，余11例12只眼行放射治疗或化疗。11例12只眼治疗后改善占9例10只眼(83%)，其中明显改善(CR)5例6只眼(50%)，4例部分改善(PR)(33%)，2例无效(17%)。放射治疗7例8只眼治疗后6只眼视力好转，治疗后复查肿物缩小；CR 4例5只眼，PR 2例(其中1例治疗前失明，治疗后有光感;1例仍失明，但眼部疼痛减轻),1例双眼脉络膜转移的肺癌患者经化疗2个周期，症状减轻、视力好转仅3周后，患者视力再次下降，经积极放射治疗，使其视力达3米手动和5米指数(包括一只眼视力仅光感者)，生存质量提高。放射治疗剂量>DT30Gy 5例6只眼，治疗后视力改善明显，剂量<30Gy者2例，治疗前均失明，治疗后1例有光感，1例仍失明。全身化疗4例，3例乳腺癌中1例化疗无效，1例化疗后视力达CR，2个月后视力再次下降，4个月后失明，1例部分改善，3个月后视力下降；1例肺小细胞未分化癌化疗后视力部分改善。
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2.2 预后：14例除1例治疗后12个月仍生存外，其余13例均死于全身广泛转移；生存时间6～27个月，平均生存时间12个月，中位生存10个月。3例眼球摘除术后分别生存7，10，24个月；7例放射治疗后分别生存6～18个月(中位生存11个月)；4例全身化疗后分别生存6，7，8，27个月。
3 讨论
脉络膜转移癌的发病率报道不一，国外报道其发病率为0.01%～12.00%，且发病率越来越高，超过脉络膜黑色素瘤，成为眼内最常见的恶性肿瘤[1-3]。国内该病发病率很少见报道。本研究资料表明肺癌及乳腺癌的脉络膜转移癌发病率分别为0.046%及0.134%。Shields等[4]报道眼内转移癌中脉络膜占85%～88%，虹膜和睫状体占10%左右，脉络膜以后极处转移最常见，黄斑赤道之间占80%。脉络膜转移癌易发生于后极部的原因，Ferry等[3]认为与脉络膜(特别是后极)血供丰富有关(睫状后短动脉一般有20多条，要比两条睫状后长动脉及5条睫状前动脉数量多)，因为黄斑部睫状后短动脉不仅数量多，而且管腔较粗大，因此癌栓容易沉积于后极处。
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脉络膜转移癌多来自乳腺癌、肺癌、黑色素瘤及消化、泌尿系统的肿瘤。国外乳腺癌占40%～70%，肺癌占10%～20%[3，4]。国内的则正相反，肺癌占42.1%，乳腺癌占13.1%[5]。本研究中肺癌(7例)高于乳腺癌(5例)。国外学者认为乳腺癌对脉络膜有较大亲和力，其发病率高与乳腺癌生存时间长有关[6]。国内整体病例数极少，而肺癌发病率呈增高趋势。
脉络膜转移癌患者80%～90%主诉视力下降，由于肿瘤压迫睫状神经，眼痛也较早出现，并易继发青光眼和视网膜剥离，因此易误诊。Shields等[4]报道的420例脉络膜转移癌有34%首先以眼部症状就诊(先前无肿瘤病史)，有49%后来找到原发灶，其中肺癌占35%。国内文献中有发病时间记载的43例肺癌脉络膜转移中33例(77%)先出现眼部症状[5]。本研究6例(43%)亦先出现眼部症状，而后查出肺癌5例，宫颈癌1例，与国外报道相似。肺癌首发症状可在眼部且占很高比例的结果提示对于无明显原因出现眼部症状的患者，要注意是否有转移瘤及首先排除肺癌。目前眼部辅助诊断手段很多，除眼底镜外，B超 、CT及 MRI均能很敏感的发现病变。
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目前脉络膜转移癌的治疗方法较多，有眼球摘除术、放射治疗、化疗及内分泌治疗。由于出现眼部病变均为晚期病例，全身状况一般，且多合并其它部位转移，治疗的目的在于控制局部病变，提高患者生存质量。单纯眼球摘除仅适用于眼痛难忍且无视力的病例，目前已很少使用。放射治疗是目前认为较好的控制局部肿瘤的方法[6，7]。Rosset等[6]采用外照射治疗58例，总改善率82%，明显改善53%，部分改善29%；视觉改善76%，完全改善62%；视网膜剥离后再粘着54%。该作者还比较了剂量大小与疗效的关系，剂量≤35Gy 及>35Gy时，其有效率分别为74%及90%，明显改善率分别为33%及72%，并认为剂量>35Gy时，其疗效明显好于低剂量时。脉络膜转移癌的放射治疗，由于病变主要位于眼底后极，本研究选择单颞野、眼前野及颞野+眼前野治疗。考虑到患者角膜、晶状体及对侧眼球的保护，建议选择4～6MV X射线或60Co-γ射线(如有条件尽量行TPS计划)，放射治疗剂量建议达DT35Gy以上。本研究有2例发现病变后3个月及6个月后才行放射治疗，病变进展，疗效欠佳，故建议一旦确诊，应尽快放射治疗，以挽救患者视力。另有学者报道采用模板敷贴放射治疗可取得较好疗效[7]。全身化疗对控制远地广泛转移有作用，但是局部控制率低，而且局部控制时间短。4例中除1例肺小细胞未分化癌化疗后达PR外，其余3例乳腺癌行全身化疗1例无效，另2例分别达CR及PR(化疗后2，3个月后眼底病变再次复发，视力下降)；化疗加放射治疗1例肺癌双眼受累者，化疗2个周期后视力好转，仅3周后视力再次下降，立即放射治疗后视力好转。故建议化疗中或化疗后尽快实施放射治疗，待局部病变控制后，继续用化疗控制其它转移病变。总之，脉络膜转移癌预后差，许多患者在眼部转移的同时，有全身其它部位转移。Freedman等[8]报道的该病平均生存时间为 9.8个月，肺癌低于乳腺癌。本研究结果的平均生存时间为12个月。
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参考文献
[1] Nelson CC, Hertzberg BS, Klintworth GK. Histopathologic study of unselected eyes in patients with cancer at the time of the death. Am J Ophthalmol, 1983, 95(6):788-793.
[2] Bloch RS，Gartne S. The incidence of ocular metastatic carcinoma. Arch Ophthalmol ,1971，85(6):673-675.
[3] Ferry AP， Font RL. Carcinoma metastatic to eye and orbit: a cliniopathologic study of 227 cases. Arch ophthalmol, 1974，92(4):276-278.
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[4] Shields CL， Shields JA， Gross NE， et al. Survey of 520 eyes with uveal metastases. Ophthalmology, 1997，104(8):1265-1276.
[5] 张洁， 易玉珍，冯官光 ,等.色素膜转移癌临床病理分析. 中华眼科杂志 ,1994，30(3)：195-197.
[6] Rosset A， Zografos L， Coucke P， et al. Radiotherapy of choroidal metastases. Radiother Oncol, 1998，46(2):263-268.
[7] Shields CL，Shield JA， Potter PD，et al. Plaque radiotherapy for the management of uveal metastasis. Arch Ophthalmol， 1997，115(2):203-209.
[8] Freedman MI, Folk JC. Metastatic tumors to the eye and orbit-patient survival and clinical characteristics.Arch Ophthalmol ,1987, 105(9):1215-1219.
(收稿日期：1999-10-09), http://www.100md.com