人工合成白细胞介素-1受体阻断剂对大鼠葡萄膜炎的影响
作者：周跃华 李志辉 安伟丽 George Chiou
单位：周跃华(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)；李志辉(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)；安伟丽(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)
关键词：葡萄膜炎；白细胞介素-1；肿瘤坏死因子
中华眼科杂志000117 【摘要】 目的 观察人工合成的白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受体阻断剂对大鼠葡萄膜炎的治疗作用。方法 选择18只(36只眼) Sprague-Dawley大鼠，采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)的方法，对人工合成的IL-1受体阻断剂治疗前、后的大鼠葡萄膜炎动物模型的视网膜内IL-1 β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF α)的含量进行测定。结果 IL-1受体阻断剂(CK-138，CK-139)治疗组，其视网膜内IL-1 β和TNF α的含量均显著低于对照组的含量(P<0.05) 。结论 人工合成的IL-1受体阻断剂(CK-138，CK-139)对IL-1 α所诱导的大鼠葡萄膜炎有一定的治疗作用。
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Effects of synthetic interleukin-1 blockers on
uveitis in rats
ZHOU Yuehua, LI Zhihui, AN Weili
(Department of Ophthalmology, Tong Ren Hospital, The Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730，China)
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic action of synthetic interleukin-1 blockers on uveitis in rats. Method Experiments were performed on 18 Spraque-Dawley rats (36 eyes), and the retinal interleukin-1 β (IL-1 β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were quantified by an enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA) before and after the rats with uveitis treated by synthetic interleukin-1 blockers. Result The retinal IL-1 β and TNF-α in rats with uveitis treated by synthetic IL-1 blockers (CK-138, 139) were significantly decreased than those treated by contrasting design. Conclusion Synthetic IL-1 blockers (CK-138, 139) are effective in treatment of IL-1 α induced uveitis in the rat.
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【Key words】 Uveitis；Interleukin-1 ； Tumor necrosis factor
葡萄膜炎是一种常见的眼科疾病。目前的许多研究发现，其发病与炎性细胞因子如白细胞介素-1、6、8(interleukin-1、6、8，IL-1、6、8)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF α)有关[1-4]。 本实验以玻璃体内注射一定的IL-1 α的方法，诱发大鼠的葡萄膜炎。许多研究人员均将其作为研究葡萄膜炎药物治疗的有效模型之一[3，4]。本实验通过视网膜内炎性细胞因子IL-1 β和TNF α的测定作为评价标准，对人工合成的IL-1阻断剂的药理作用进行观察。
材料与方法
1.动物：选择雌性Sprague-Dawley大鼠18只(36只眼)，体重250～300 g。将其分为3组，每组6只大鼠(12只眼)。
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2.动物模型：实验鼠采用盐酸氯胺酮35 mg/kg加盐酸甲苯噻嗪5 mg/kg肌肉注射进行麻醉，以30号针头向玻璃体内注射1 g/L的IL-1 α共10 μg，诱发葡萄膜炎，然后使大鼠从麻醉中恢复。根据本实验室常用的方法[3，4]，分别于IL-1 α注射后0和14 h，从腹腔内注射10 mg/kg剂量的IL-1 α受体阻断剂CK-138、CK-139(美国德克萨斯A与M大学医学院眼科药物研究所提供)；对照组则注射同体积的用于溶解CK-复合物的试剂，即二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)。
3.样本收集：IL-1 α注射后6和24h，将大鼠再次麻醉，取出整个视网膜，用pH值为7.4的PBS冲洗。然后将其放入加有250 μl PBS的离心管内，置-80℃冷冻1 h，取出后快速匀浆，再离心(150 g)10 min，吸取上清液置于-80℃保存备用。
4.实验药物：dihydropyridazinopyridazin 的衍生物(CK-138、CK-139)，即一种人工合成的IL-1 α受体阻断剂[5，6]。IL-1 α和DMSO均购于美国Sigma公司。测定IL-1 β和TNF α含量的酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒均购于美国Endogen公司。
, 百拇医药
5.IL-1 β和TNF α的测定方法：采用ELISA方法进行定量测定。采用美国产酶标仪(kinetic microplate reader)在450和550 nm的条件下进行读数。
6.统计学方法：所有数据均应用Microsoft excel进行t检验。
结果
1.IL-1 β的测定(表1)：CK-138治疗组，在IL-1 α注射后6 h，视网膜内IL-1 β的含量与对照组比较，差异无显著性(t=2.194, P=0.053)；在IL-1 α注射后24 h，其差异有显著性(t=2.869, P=0.017)。CK-139治疗组，在IL-1 α注射后 6 h和24 h，视网膜内IL-1 β的含量与对照组比较，差异均有显著性(t=3.726, P=0.004；t=2.491, P=0.032)。而CK-138和CK-139治疗组间比较，在IL-1 α注射后 6 h(t=-1.305, P=0.221)和24 h(t=1.135, P=0.283)，其差异均无显著性。
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表1 IL-1 α注射后6 h及24 h鼠视网膜内IL-1 β含量的测定 组别
IL-1 β含量(
±s，ng/L)
IL-1 α注射后6 h
IL-1 α注射后24 h
对照组
1 456.33±467.23
2 920.17±487.22
CK-138
929.32±357.67
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1 817.83±810.55*
CK-139
733.12± 88.20*
2 248.50±455.37*
* 与对照组比较，P<0.05
2.TNF α的测定(表2)：CK-138治疗组，视网膜内TNF α的含量与对照组比较，在IL-1 α注射后6 h(t=1.516, P=0.160)和24 h(t=-0.496, P=0.631)，其差异均无显著性。CK-139治疗组，在IL-1 α注射后6 h，视网膜内TNF α的含量与对照组比较，差异有显著性(t=2.691, P=0.023)；在IL-1 α注射后24 h，其差异无显著性(t=-0.080, P=0.631)。而CK-138和CK-139治疗组间比较，在IL-1 α注射后 6 h(t=-1.637,P=0.125)和24 h(t=0.456, P=0.658)，其差异均无显著性。
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讨论
葡萄膜炎是一种常见的眼科疾病。其临床治疗主要以皮质类固醇激素为主，并辅助一定量的非皮质类固醇抗炎药。众所周知，皮质类固醇激素的长期应用，常会并发许多全身性的副作用而影响其治疗。寻求一种有效的、副作用少的新药，对葡萄膜炎的治疗具有重要的临床意义。
表2 IL-1 α注射后6 h及24 h鼠视网膜内TNF α含量的测定 组别
TNF α含量(±s，ng/L)
IL-1 α注射后6 h
IL-1 α注射后24 h
对照组
, 百拇医药
111.66±35.33
73.15±22.06
CK-138
86.00±21.70
81.06±32.25
CK-139
60.56±30.27*
74.09±18.94
* 与对照组比较，P<0.05
1.葡萄膜炎的发病机制：一般认为，葡萄膜炎是一种免疫性疾病。其发病的诱发因素很多，但其确切的发病机制还有待进一步研究。 近年来的研究发现，葡萄膜炎的发病与炎性细胞因子如IL-1，IL-6，IL-8和TNF α等有关[1，4]，尤其是IL-1和TNF α在葡萄膜炎的发病机制及其拮抗剂在葡萄膜炎的预防和治疗中的作用已成为新的研究热点[7-9]。
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2.IL-1 受体阻断剂与葡萄膜炎的治疗：IL-1在炎症过程中是极为重要的致炎因子，它可以影响IL-6和TNF α的释放[3]。因此，IL-1受体阻断剂可以成为一种有效的抗炎因子，其治疗葡萄膜炎的有关研究已见报道[3，4]。天然的IL-1受体阻断剂，半衰期极短，仅有21 min，在临床应用中有一定的限制[10]。因此，寻求一种有效的人工合成的 IL-1 受体阻断剂，对葡萄膜炎的治疗具有重要的临床意义。本研究发现，人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139治疗组，其视网膜内细胞因子IL-1 β的含量均较对照组显著性降低(P<0.05)。由此可见，人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139可有效地抑制葡萄膜炎的炎性作用。这与我们以前所做的人工合成 IL-1 受体阻断剂的应用对大鼠葡萄膜炎的玻璃体荧光度测量的影响及分析结果的观察是一致的，也支持Rosenbaum等[11]的观点，IL-1受体阻断剂可以抑制葡萄膜炎的炎症。同时，本研究发现人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139治疗组，其视网膜内细胞因子IL-1 β的含量均较对照组显著降低(P<0.05)；而TNF α的含量仅CK-139治疗组在IL-1 α注射后6h较对照组显著降低(P<0.05)，在其他检测时间与对照组比较则差异无显著性(P>0.05)。我们推测，这主要是因为人工合成的IL-1 受体阻断剂与细胞炎性因子IL-1具有特异性的结合，因此其阻断作用更为持久有效，而对TNF α的作用则是通过IL-1而影响其释放，并不像对IL-1一样具有特异性的阻断作用，与Chiou等[4]的观点一致。
, 百拇医药
总之，本研究通过人工合成IL-1受体阻断剂(CK-138、CK-139)治疗前、后大鼠葡萄膜炎模型的视网膜内细胞因子IL-1 β和TNF α含量的测定分析，表明人工合成IL-1受体阻断剂(CK-138、CK-139)可以有效地抑制IL-1 α诱导的大鼠葡萄膜炎 George Chiou(Department of Medical Phamarcology, Texas A & M University, College of Medicine,USA)
参考文献
1 De Vos AF, Hoekzema R, Kijlstra A . Cytokines and uveitis, a review. Curr Eye Res, 1992,11:581-597.
2 Franks WA , Limb GA , Stanford MR , et al. Cytokines in human intraocular inflammation. Curr Eye Res , 1992,11 Suppl :187-191.
, 百拇医药
3 Chiou GC, Yao QS, Okawara T. Prevention of ocular inflammation induced by lens protein, endotoxin, and interleukin-1 with synthetic interleukin-1 blockers. J Ocul Pharmacol , 1994,10:577-586.
4 Chiou GC, Chen Z, Xuan B, et al. Antagonism of interleukin-1( IL-1)-induced uveitis with synthetic IL-1 blockers. J Ocul Pharmacol Ther, 1997,13: 427-433.
5 Yamasaki T, Kawaminami E, Yamada T, et al. Novel heterocyclization of hydrazinopyridazinomes with dimethyl acetylene dicarboxylate with dehydrogenation and rearrangement. J Chem Soc Perkin Trans , 1991,1:991-996.
, 百拇医药
6 Yamasaki T,Yoshihara Y, Okamoto Y, et al. A new approch to the synthesis of pyridazino [4,5- c] pyridazinones. J Heterocyclic Chem , 1992,29:1313-1316.
7 Yoshida M, Yoshimura N, Hangai M, et al. Interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor gene expression in endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci , 1994,35:1107-1113.
8 De Vos AF, Klaren VN, Kijlstra A . Expression of multiple cytokines and IL-1RA in the uvea and retina during endotoxin-induced uveitis in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci ,1994,35:3873-3883.
, 百拇医药
9 Mo JS, Matsukawa A , Ohkawara S, et al. Involvement of TNF alpha , IL-1 beta and IL-1receptor antagonist in LPS-induced rabbit uveitis. Exp Eye Res , 1998,66:547-557.
10 Granowitz EV, Porat R, Mier JW, et al. Pharmacokinetics, safety and immunomodulatory effects of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in healthy humans. Cytokine , 1992,4:353-360.
11 Rosenbaum JT, Boney RS. Activity of an interleukin 1 receptor antagonist in rabbit models of uveitis. Arch Ophthalmol, 1992,110:547-549.
(收稿日期：1999-05-04), 百拇医药
单位：周跃华(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)；李志辉(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)；安伟丽(首都医科大学附属北京同仁医院眼科 100730)
关键词：葡萄膜炎；白细胞介素-1；肿瘤坏死因子
中华眼科杂志000117 【摘要】 目的 观察人工合成的白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受体阻断剂对大鼠葡萄膜炎的治疗作用。方法 选择18只(36只眼) Sprague-Dawley大鼠，采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)的方法，对人工合成的IL-1受体阻断剂治疗前、后的大鼠葡萄膜炎动物模型的视网膜内IL-1 β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF α)的含量进行测定。结果 IL-1受体阻断剂(CK-138，CK-139)治疗组，其视网膜内IL-1 β和TNF α的含量均显著低于对照组的含量(P<0.05) 。结论 人工合成的IL-1受体阻断剂(CK-138，CK-139)对IL-1 α所诱导的大鼠葡萄膜炎有一定的治疗作用。
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Effects of synthetic interleukin-1 blockers on
uveitis in rats
ZHOU Yuehua, LI Zhihui, AN Weili
(Department of Ophthalmology, Tong Ren Hospital, The Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730，China)
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic action of synthetic interleukin-1 blockers on uveitis in rats. Method Experiments were performed on 18 Spraque-Dawley rats (36 eyes), and the retinal interleukin-1 β (IL-1 β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were quantified by an enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA) before and after the rats with uveitis treated by synthetic interleukin-1 blockers. Result The retinal IL-1 β and TNF-α in rats with uveitis treated by synthetic IL-1 blockers (CK-138, 139) were significantly decreased than those treated by contrasting design. Conclusion Synthetic IL-1 blockers (CK-138, 139) are effective in treatment of IL-1 α induced uveitis in the rat.
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【Key words】 Uveitis；Interleukin-1 ； Tumor necrosis factor
葡萄膜炎是一种常见的眼科疾病。目前的许多研究发现，其发病与炎性细胞因子如白细胞介素-1、6、8(interleukin-1、6、8，IL-1、6、8)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF α)有关[1-4]。 本实验以玻璃体内注射一定的IL-1 α的方法，诱发大鼠的葡萄膜炎。许多研究人员均将其作为研究葡萄膜炎药物治疗的有效模型之一[3，4]。本实验通过视网膜内炎性细胞因子IL-1 β和TNF α的测定作为评价标准，对人工合成的IL-1阻断剂的药理作用进行观察。
材料与方法
1.动物：选择雌性Sprague-Dawley大鼠18只(36只眼)，体重250～300 g。将其分为3组，每组6只大鼠(12只眼)。
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2.动物模型：实验鼠采用盐酸氯胺酮35 mg/kg加盐酸甲苯噻嗪5 mg/kg肌肉注射进行麻醉，以30号针头向玻璃体内注射1 g/L的IL-1 α共10 μg，诱发葡萄膜炎，然后使大鼠从麻醉中恢复。根据本实验室常用的方法[3，4]，分别于IL-1 α注射后0和14 h，从腹腔内注射10 mg/kg剂量的IL-1 α受体阻断剂CK-138、CK-139(美国德克萨斯A与M大学医学院眼科药物研究所提供)；对照组则注射同体积的用于溶解CK-复合物的试剂，即二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)。
3.样本收集：IL-1 α注射后6和24h，将大鼠再次麻醉，取出整个视网膜，用pH值为7.4的PBS冲洗。然后将其放入加有250 μl PBS的离心管内，置-80℃冷冻1 h，取出后快速匀浆，再离心(150 g)10 min，吸取上清液置于-80℃保存备用。
4.实验药物：dihydropyridazinopyridazin 的衍生物(CK-138、CK-139)，即一种人工合成的IL-1 α受体阻断剂[5，6]。IL-1 α和DMSO均购于美国Sigma公司。测定IL-1 β和TNF α含量的酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒均购于美国Endogen公司。
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5.IL-1 β和TNF α的测定方法：采用ELISA方法进行定量测定。采用美国产酶标仪(kinetic microplate reader)在450和550 nm的条件下进行读数。
6.统计学方法：所有数据均应用Microsoft excel进行t检验。
结果
1.IL-1 β的测定(表1)：CK-138治疗组，在IL-1 α注射后6 h，视网膜内IL-1 β的含量与对照组比较，差异无显著性(t=2.194, P=0.053)；在IL-1 α注射后24 h，其差异有显著性(t=2.869, P=0.017)。CK-139治疗组，在IL-1 α注射后 6 h和24 h，视网膜内IL-1 β的含量与对照组比较，差异均有显著性(t=3.726, P=0.004；t=2.491, P=0.032)。而CK-138和CK-139治疗组间比较，在IL-1 α注射后 6 h(t=-1.305, P=0.221)和24 h(t=1.135, P=0.283)，其差异均无显著性。
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表1 IL-1 α注射后6 h及24 h鼠视网膜内IL-1 β含量的测定 组别
IL-1 β含量(
±s，ng/L)IL-1 α注射后6 h
IL-1 α注射后24 h
对照组
1 456.33±467.23
2 920.17±487.22
CK-138
929.32±357.67
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1 817.83±810.55*
CK-139
733.12± 88.20*
2 248.50±455.37*
* 与对照组比较，P<0.05
2.TNF α的测定(表2)：CK-138治疗组，视网膜内TNF α的含量与对照组比较，在IL-1 α注射后6 h(t=1.516, P=0.160)和24 h(t=-0.496, P=0.631)，其差异均无显著性。CK-139治疗组，在IL-1 α注射后6 h，视网膜内TNF α的含量与对照组比较，差异有显著性(t=2.691, P=0.023)；在IL-1 α注射后24 h，其差异无显著性(t=-0.080, P=0.631)。而CK-138和CK-139治疗组间比较，在IL-1 α注射后 6 h(t=-1.637,P=0.125)和24 h(t=0.456, P=0.658)，其差异均无显著性。
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讨论
葡萄膜炎是一种常见的眼科疾病。其临床治疗主要以皮质类固醇激素为主，并辅助一定量的非皮质类固醇抗炎药。众所周知，皮质类固醇激素的长期应用，常会并发许多全身性的副作用而影响其治疗。寻求一种有效的、副作用少的新药，对葡萄膜炎的治疗具有重要的临床意义。
表2 IL-1 α注射后6 h及24 h鼠视网膜内TNF α含量的测定 组别
TNF α含量(
±s，ng/L)IL-1 α注射后6 h
IL-1 α注射后24 h
对照组
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111.66±35.33
73.15±22.06
CK-138
86.00±21.70
81.06±32.25
CK-139
60.56±30.27*
74.09±18.94
* 与对照组比较，P<0.05
1.葡萄膜炎的发病机制：一般认为，葡萄膜炎是一种免疫性疾病。其发病的诱发因素很多，但其确切的发病机制还有待进一步研究。 近年来的研究发现，葡萄膜炎的发病与炎性细胞因子如IL-1，IL-6，IL-8和TNF α等有关[1，4]，尤其是IL-1和TNF α在葡萄膜炎的发病机制及其拮抗剂在葡萄膜炎的预防和治疗中的作用已成为新的研究热点[7-9]。
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2.IL-1 受体阻断剂与葡萄膜炎的治疗：IL-1在炎症过程中是极为重要的致炎因子，它可以影响IL-6和TNF α的释放[3]。因此，IL-1受体阻断剂可以成为一种有效的抗炎因子，其治疗葡萄膜炎的有关研究已见报道[3，4]。天然的IL-1受体阻断剂，半衰期极短，仅有21 min，在临床应用中有一定的限制[10]。因此，寻求一种有效的人工合成的 IL-1 受体阻断剂，对葡萄膜炎的治疗具有重要的临床意义。本研究发现，人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139治疗组，其视网膜内细胞因子IL-1 β的含量均较对照组显著性降低(P<0.05)。由此可见，人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139可有效地抑制葡萄膜炎的炎性作用。这与我们以前所做的人工合成 IL-1 受体阻断剂的应用对大鼠葡萄膜炎的玻璃体荧光度测量的影响及分析结果的观察是一致的，也支持Rosenbaum等[11]的观点，IL-1受体阻断剂可以抑制葡萄膜炎的炎症。同时，本研究发现人工合成的IL-1受体阻断剂CK-138、CK-139治疗组，其视网膜内细胞因子IL-1 β的含量均较对照组显著降低(P<0.05)；而TNF α的含量仅CK-139治疗组在IL-1 α注射后6h较对照组显著降低(P<0.05)，在其他检测时间与对照组比较则差异无显著性(P>0.05)。我们推测，这主要是因为人工合成的IL-1 受体阻断剂与细胞炎性因子IL-1具有特异性的结合，因此其阻断作用更为持久有效，而对TNF α的作用则是通过IL-1而影响其释放，并不像对IL-1一样具有特异性的阻断作用，与Chiou等[4]的观点一致。
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总之，本研究通过人工合成IL-1受体阻断剂(CK-138、CK-139)治疗前、后大鼠葡萄膜炎模型的视网膜内细胞因子IL-1 β和TNF α含量的测定分析，表明人工合成IL-1受体阻断剂(CK-138、CK-139)可以有效地抑制IL-1 α诱导的大鼠葡萄膜炎 George Chiou(Department of Medical Phamarcology, Texas A & M University, College of Medicine,USA)
参考文献
1 De Vos AF, Hoekzema R, Kijlstra A . Cytokines and uveitis, a review. Curr Eye Res, 1992,11:581-597.
2 Franks WA , Limb GA , Stanford MR , et al. Cytokines in human intraocular inflammation. Curr Eye Res , 1992,11 Suppl :187-191.
, 百拇医药
3 Chiou GC, Yao QS, Okawara T. Prevention of ocular inflammation induced by lens protein, endotoxin, and interleukin-1 with synthetic interleukin-1 blockers. J Ocul Pharmacol , 1994,10:577-586.
4 Chiou GC, Chen Z, Xuan B, et al. Antagonism of interleukin-1( IL-1)-induced uveitis with synthetic IL-1 blockers. J Ocul Pharmacol Ther, 1997,13: 427-433.
5 Yamasaki T, Kawaminami E, Yamada T, et al. Novel heterocyclization of hydrazinopyridazinomes with dimethyl acetylene dicarboxylate with dehydrogenation and rearrangement. J Chem Soc Perkin Trans , 1991,1:991-996.
, 百拇医药
6 Yamasaki T,Yoshihara Y, Okamoto Y, et al. A new approch to the synthesis of pyridazino [4,5- c] pyridazinones. J Heterocyclic Chem , 1992,29:1313-1316.
7 Yoshida M, Yoshimura N, Hangai M, et al. Interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor gene expression in endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci , 1994,35:1107-1113.
8 De Vos AF, Klaren VN, Kijlstra A . Expression of multiple cytokines and IL-1RA in the uvea and retina during endotoxin-induced uveitis in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci ,1994,35:3873-3883.
, 百拇医药
9 Mo JS, Matsukawa A , Ohkawara S, et al. Involvement of TNF alpha , IL-1 beta and IL-1receptor antagonist in LPS-induced rabbit uveitis. Exp Eye Res , 1998,66:547-557.
10 Granowitz EV, Porat R, Mier JW, et al. Pharmacokinetics, safety and immunomodulatory effects of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in healthy humans. Cytokine , 1992,4:353-360.
11 Rosenbaum JT, Boney RS. Activity of an interleukin 1 receptor antagonist in rabbit models of uveitis. Arch Ophthalmol, 1992,110:547-549.
(收稿日期：1999-05-04), 百拇医药