国内医药学期刊报道的中药不良反应分析
作者：梁进权 王宁生
单位：梁进权(广州中医药大学 临床药理研究所，广东 广州 510407)；王宁生(广州中医药大学 临床药理研究所，广东 广州 510407)
关键词：中药；不良反应▲
中国中药杂志000122 摘 要：目的：了解中药不良反应的发生情况，分析其发生的原因。方法：从国内公开发行的医药期刊中收集中药不良反应个案937例，进行归纳、统计和分析。结果与结论：从所收集资料看，中药注射剂致不良反应有189例，以变态反应为主，26例发生过敏性休克，2例死亡；中药(含中成药)致不良反应有748例，44例发生休克，死亡23例。不良反应发生与剂量过大，误用，炮制煎煮不当有关，民间非医生用药是中药不良反应发生的一个不可忽视的因素。
随着药物不良反应(ADR)发生的增加，国内开始重视药物不良反应的监察工作，并由试点到全面铺开，这对提高临床安全合理用药具有重要意义。近年，中药ADR的报道逐年增多，过敏性休克、肝肾功能损害等严重的ADR反应亦时有发生，为了解中药ADR的发生情况，笔者收集、分析了1996年国内医药学期刊报道的中药ADR资料。
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1 文献来源
1996年国内公开发行的医药学期刊报道的中药ADR的个案(不包括综述)。
2 结果与分析
笔者检索了国内公开发行的医药学期刊，其中报道中药ADR个案的文献有283篇，共937例，涉及中药(包括中西药复方制剂)158种。为便于分析，我们按剂型将ADR个案分为中药注射剂和除注射剂的所有剂型中药进行阐述。
2.1 中药(不含注射剂)ADR
发生ADR的中药(本节所述的中药包括生药、中成药、中西药复方制剂)品种有135种，共748例，其中有44例发生休克，23例死亡。中药ADR临床类型基本情况见表1。
表1 中药ADR的临床类型 ADR的类型
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例(%)
ADR的类型
例(%)
变态反应
191(25.5)
泌尿系统
57(7.6)
神经系统
242(32.6)
血液系统
29(3.9)
心血管系统
216(28.9)
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内分泌及代谢
17(1.8)
消化系统
155(20.7)
成瘾性
1(0.13)
呼吸系统
112(15.0)
其他
10(1.3)
2.1.1 发生频数较多的中药 发生ADR频数较多的中药有乌头类中药(157例)、小柴胡汤(88例)、正红花油和跌打万花油(57例)、钩吻(57例)、鱼胆(38例)、苍耳子(36例)、斑蝥(31例)、红茴香(18例)、洁尔阴(14例)、铅丹(13例)、感冒通(13例)、雷公藤(12例)、藜芦(12例)等。现将有关药物ADR表现和原因进行阐述。
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乌头 中毒的主要表现为神经系统和心血管系统，可见口、舌、四肢及全身麻木；恶心、呕吐；心慌、胸闷、各类心律失常；休克，甚至死亡。在乌头中毒的个案报道中，获得的统计信息如下：报道中写明具体用药剂量的有21例，其中口服最大剂量是90 g/次，最小剂量为1.5 g/次，平均为22.94 g/次；使用生乌头有57例；服用含乌头药酒者69例；患者未经医生指导，擅自服药者9例，煎煮时间小于1 h或乌头未先煎者4例，误服2例。
尽管本组个案的原始文献中许多指标残缺，但能明显看出乌头中毒的原因与使用不当有关。①乌头的中毒剂量为5～15 g[1]，《中国药典》规定的使用剂量是1.5～3 g。本组病例的平均使用剂量为22.94 g，超过常规用量的15.29或7.65倍，亦超过了乌头的中毒剂量。②《中国药典》规定乌头一般炮制后用，中毒病例中有57例使用生乌头。③乌头的用法要求先煎，久煎，煎煮时间为3～4 h，这样乌头碱可分解为毒性低100～1 000倍的乌头次碱和乌头原碱，从而减小乌头的毒性[2]。但资料显示使用过程中没有先煎、久煎而致中毒者时有发生。④民间有用乌头类药泡酒治疗风湿痹痛，跌打损伤的习惯，由于乌头碱易溶于乙醇，且未经水解，毒性很强的乌头碱浓集于酒中，极易造成中毒。本组病例有69例因此而中毒。可见，乌头中毒与不了解乌头的炮制，煎煮方法，不掌握使用剂量及其药理、毒理有关，特别是患者未经医生指导自行使用药物，往往因剂量过大，煎煮时间短，或同类药配伍(如川乌与附子合用)，又未相应减少用量而致中毒经常发生。
, 百拇医药
钩吻 为极强的神经毒，主要抑制延脑呼吸中枢，亦可引起心肌麻痹，死亡率高[3]。该药为外用中药，切忌内服。57例的中毒个案中有56例为内服所致，其中误服50例，自服钩吻嫩叶6例；1例用500 g钩吻煮水药浴而致中毒。
鱼胆 口服可致急性肝肾功能损害，出现恶心、呕吐、腹痛；黄疸和转氨酶升高；少尿、无尿、全身浮肿，甚至死亡(2例)。
本组病例多因眼、胆疾病，咳嗽，便秘而自服鱼胆，或误服鱼胆而产生中毒。鱼胆中毒与鱼胆汁所含的胆酸、胆汁毒素、氰化物对细胞的损害及组织胺类物质致敏有关，以肝肾中毒为主，并可致多脏器衰竭[4]。民间流传鱼胆有清肝明目，化痰平喘功效，因此，鱼胆中毒与民间的用药习惯密切相关。
苍耳子 苍耳子有毒成分为毒蛋白、氢醌、苍术甙及一种具有甙类性质的物质，含葡萄糖和鼠李糖[1]。口服可致胸闷心悸、心慌气短、头晕乏力、四肢麻木、口唇发麻、痛觉迟钝等神经中毒、心肌和肝功能损害症状，外敷可致接触性皮炎。本组病例口服致ADR均发生在服药时间超过1个月以上的患者，可能与服药时间长造成积蓄中毒有关。
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斑蝥 口服致呕吐，血水样便，尿频，尿急，尿痛，少尿，肉眼或镜下血尿；或外搽致红斑弥漫成片，并出现大片水疱，水疱破后呈糜烂面，其中2例死亡。
本组病例中毒与剂量有密切关系，《中国药典》规定用量为0.03～0.06 g，外用不宜大面积使用。本组病例有24例(年龄3～14岁)口服量为0.1～0.2 g，6例剂量为1～2 g，可见，所有病例的用量为规定剂量的1.6～66.7倍。
红茴香 口服致头昏，烦躁不安，肌张力提高，阵发性抽搐，昏迷，双眼球上翻，以及恶心呕吐，腹痛，腹泻等神经和消化系统症状，其中1例死亡。本组病例平均剂量为100 g，是《中药辞海》规定用量3～6 g的16.7～33.3倍。
2.1.2 含重金属中药的ADR 含重金属中药发生ADR共有37例，其中以铅中毒最常见，其次是汞、砷、铜中毒。铅中毒有铅丹(13例)、疳积散(11例)、金底(1例)、铅丹和密佗僧合用(4例)；汞中毒有轻粉(1例)、朱砂(2例)；砷中毒有小儿惊风散和七珍丸合用(1例)、六神丸(1例)；铜中毒有醋铜水(1例)。另外，铅丹、轻粉合用致铅、汞中毒1例。
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从原始文献看，产生中毒的一个明显的特点是没有在正规医院医生指导下滥用或误用药物。本组病例几乎都大剂量或长期使用而致急性中毒或积蓄中毒。民间流传有用铅丹治疗癫痫病的习惯，因剂量过大致中毒者时有发生。如有12例口服铅丹病例，总剂量达18～87 g，平均为24 g[5]。又如，有11例小儿因患“疳积”而服用乡村医生自制的“疳积散”，由于该药中含有铅丹、朱砂而致肝脏损害和溶血性贫血[6]。
2.2 中药注射剂ADR
发生ADR的中药注射剂有23种，共有189例，变态反应最多见(155例，82.0%)，其中有26例发生过敏性休克，其次是心血管系统(21例，11.1%)、内分泌及代谢(4例，2.12%)、消化系统(3例，1.59%)，也涉及神经系统(2例，1.06%)、血液系统(2例，1.06%)和泌尿系统(1例，0.53%)等。所以如何克服或减少中药注射剂发生变态反应是一个亟待研究的课题。
, 百拇医药
发生ADR频数较高的注射剂有清开灵注射液(42例)、丹参及复方丹参注射液(28例)、双黄连粉针剂(27例)、蝮蛇抗栓酶注射液(15例)、川芎嗪注射液(13例)、茵栀黄注射液(8例)、脉络宁注射液(8例)、刺五加注射液(7例)。从本组病例分析，清开灵、丹参及复方丹参、双黄连等注射用药引起的ADR多为各型药疹、过敏性鼻炎、哮喘等过敏反应，发生频数较多可能与临床上使用量较大有关。蝮蛇抗栓酶注射剂除发生一般过敏反应外，还可引起过敏性休克、溶血性贫血、急性肾功能衰竭、急性黄疸性肝炎等肝功能损害及中风等严重ADR，有2例分别因急性黄疸性肝炎和脑出血致死。刺五加注射剂有6例发生过敏性休克。复方丹参可引致性功能障碍。本组病例中发生过敏性休克的还有清开灵注射剂、复方丹参注射剂、双黄连注射剂、正清风痛宁注射剂、参麦注射剂、穿琥宁注射剂、大黄藤注射剂、黄瑞香注射剂、川芎嗪注射剂以及柴胡注射液与庆大霉素合用等。另外有静滴鸦胆子油乳引起严重心律失常致死报道。
3 讨论
从1996年文献报道中的中药ADR情况看，有以下几点值得探讨。
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3.1 民间使用中药常无医生指导，故超量使用，不合理用药，误用等现象较普遍，例如乌头，钩吻，鱼胆，铅丹，朱砂等引起的ADR很大部分是患者自用中药而致。有些中药的使用剂量，中毒量不象西药那么明确，医生使用这些药时可操作性差，因而因用量过大或疗程长而产生ADR的亦不少，如重金属类，乌头类中药，苍耳子等中毒。还有因中药的品种混乱，炮制煎煮不当等原因也会产生ADR，这与狭义的ADR定义“为了预防，诊断，治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药物所出现的不期望的有害反应”有很大的差别，严格地说，中药不良反应中的不少个案不属于上述定义的ADR范围。但是在中药临床应用中客观存在着这一事实。由于中药本身的一些特殊性，目前，中药ADR范围较上述定义扩大一些更为合理，而且很有必要。针对中药ADR的情况，加强对中药ADR的认识，特别是广大民众对中药ADR的认识意义重大，是减少中药ADR发生的一个关键性问题。
3.2 中药剂量的确定多凭经验，缺乏实验数据支持，临床处方剂量非常灵活，这也是产生中毒的一个原因。因此，开展对中药用药剂量的研究，特别是对重金属类，有毒类中药用量的研究十分重要。界定其用量既有利于提高疗效，又可减少中药ADR的发生。
, 百拇医药
3.3 中药注射剂的过敏反应较为普遍，宜作为重大课题进行研究，不消除这些障碍，将影响中药针剂的发展。
3.4 目前，中药ADR研究主要体现在个案报道和文献综述两方面，没有开展系统的ADR监察，从近年报道看，中药ADR发生有上升的趋势，很有必要根据中药的特点建立中药ADR监察制度。
参考文献：
[1]余志遵，黄泰康，丁志尊，等.中药辞海.第1卷.北京：中国医药科技出版社，1993.574，第2卷.114
[2]靳昌山.服川乌中毒死亡二例分析.河北中医，1996，18(6)：23
[3]兰小燕.钩吻中毒致心脏停，呼吸抑制抢救成功1例.右江民族医学院学报，1990，(4)：566
[4]陈志周.急性中毒.北京：人民卫生出版社，1983.707
[5]陈万焘，陈文素，王哲华，等.口服铅丹致铅中毒12例报告.山东中医杂志，1996，15(8)：372
[6]王招定，王光利.中草药致小儿肝脏损害18例报告.浙江中医学院学报，1996，20(4)：19
收稿日期：1998-12-22, http://www.100md.com
单位：梁进权(广州中医药大学 临床药理研究所，广东 广州 510407)；王宁生(广州中医药大学 临床药理研究所，广东 广州 510407)
关键词：中药；不良反应▲
中国中药杂志000122 摘 要：目的：了解中药不良反应的发生情况，分析其发生的原因。方法：从国内公开发行的医药期刊中收集中药不良反应个案937例，进行归纳、统计和分析。结果与结论：从所收集资料看，中药注射剂致不良反应有189例，以变态反应为主，26例发生过敏性休克，2例死亡；中药(含中成药)致不良反应有748例，44例发生休克，死亡23例。不良反应发生与剂量过大，误用，炮制煎煮不当有关，民间非医生用药是中药不良反应发生的一个不可忽视的因素。
随着药物不良反应(ADR)发生的增加，国内开始重视药物不良反应的监察工作，并由试点到全面铺开，这对提高临床安全合理用药具有重要意义。近年，中药ADR的报道逐年增多，过敏性休克、肝肾功能损害等严重的ADR反应亦时有发生，为了解中药ADR的发生情况，笔者收集、分析了1996年国内医药学期刊报道的中药ADR资料。
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1 文献来源
1996年国内公开发行的医药学期刊报道的中药ADR的个案(不包括综述)。
2 结果与分析
笔者检索了国内公开发行的医药学期刊，其中报道中药ADR个案的文献有283篇，共937例，涉及中药(包括中西药复方制剂)158种。为便于分析，我们按剂型将ADR个案分为中药注射剂和除注射剂的所有剂型中药进行阐述。
2.1 中药(不含注射剂)ADR
发生ADR的中药(本节所述的中药包括生药、中成药、中西药复方制剂)品种有135种，共748例，其中有44例发生休克，23例死亡。中药ADR临床类型基本情况见表1。
表1 中药ADR的临床类型 ADR的类型
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例(%)
ADR的类型
例(%)
变态反应
191(25.5)
泌尿系统
57(7.6)
神经系统
242(32.6)
血液系统
29(3.9)
心血管系统
216(28.9)
, http://www.100md.com
内分泌及代谢
17(1.8)
消化系统
155(20.7)
成瘾性
1(0.13)
呼吸系统
112(15.0)
其他
10(1.3)
2.1.1 发生频数较多的中药 发生ADR频数较多的中药有乌头类中药(157例)、小柴胡汤(88例)、正红花油和跌打万花油(57例)、钩吻(57例)、鱼胆(38例)、苍耳子(36例)、斑蝥(31例)、红茴香(18例)、洁尔阴(14例)、铅丹(13例)、感冒通(13例)、雷公藤(12例)、藜芦(12例)等。现将有关药物ADR表现和原因进行阐述。
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乌头 中毒的主要表现为神经系统和心血管系统，可见口、舌、四肢及全身麻木；恶心、呕吐；心慌、胸闷、各类心律失常；休克，甚至死亡。在乌头中毒的个案报道中，获得的统计信息如下：报道中写明具体用药剂量的有21例，其中口服最大剂量是90 g/次，最小剂量为1.5 g/次，平均为22.94 g/次；使用生乌头有57例；服用含乌头药酒者69例；患者未经医生指导，擅自服药者9例，煎煮时间小于1 h或乌头未先煎者4例，误服2例。
尽管本组个案的原始文献中许多指标残缺，但能明显看出乌头中毒的原因与使用不当有关。①乌头的中毒剂量为5～15 g[1]，《中国药典》规定的使用剂量是1.5～3 g。本组病例的平均使用剂量为22.94 g，超过常规用量的15.29或7.65倍，亦超过了乌头的中毒剂量。②《中国药典》规定乌头一般炮制后用，中毒病例中有57例使用生乌头。③乌头的用法要求先煎，久煎，煎煮时间为3～4 h，这样乌头碱可分解为毒性低100～1 000倍的乌头次碱和乌头原碱，从而减小乌头的毒性[2]。但资料显示使用过程中没有先煎、久煎而致中毒者时有发生。④民间有用乌头类药泡酒治疗风湿痹痛，跌打损伤的习惯，由于乌头碱易溶于乙醇，且未经水解，毒性很强的乌头碱浓集于酒中，极易造成中毒。本组病例有69例因此而中毒。可见，乌头中毒与不了解乌头的炮制，煎煮方法，不掌握使用剂量及其药理、毒理有关，特别是患者未经医生指导自行使用药物，往往因剂量过大，煎煮时间短，或同类药配伍(如川乌与附子合用)，又未相应减少用量而致中毒经常发生。
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钩吻 为极强的神经毒，主要抑制延脑呼吸中枢，亦可引起心肌麻痹，死亡率高[3]。该药为外用中药，切忌内服。57例的中毒个案中有56例为内服所致，其中误服50例，自服钩吻嫩叶6例；1例用500 g钩吻煮水药浴而致中毒。
鱼胆 口服可致急性肝肾功能损害，出现恶心、呕吐、腹痛；黄疸和转氨酶升高；少尿、无尿、全身浮肿，甚至死亡(2例)。
本组病例多因眼、胆疾病，咳嗽，便秘而自服鱼胆，或误服鱼胆而产生中毒。鱼胆中毒与鱼胆汁所含的胆酸、胆汁毒素、氰化物对细胞的损害及组织胺类物质致敏有关，以肝肾中毒为主，并可致多脏器衰竭[4]。民间流传鱼胆有清肝明目，化痰平喘功效，因此，鱼胆中毒与民间的用药习惯密切相关。
苍耳子 苍耳子有毒成分为毒蛋白、氢醌、苍术甙及一种具有甙类性质的物质，含葡萄糖和鼠李糖[1]。口服可致胸闷心悸、心慌气短、头晕乏力、四肢麻木、口唇发麻、痛觉迟钝等神经中毒、心肌和肝功能损害症状，外敷可致接触性皮炎。本组病例口服致ADR均发生在服药时间超过1个月以上的患者，可能与服药时间长造成积蓄中毒有关。
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斑蝥 口服致呕吐，血水样便，尿频，尿急，尿痛，少尿，肉眼或镜下血尿；或外搽致红斑弥漫成片，并出现大片水疱，水疱破后呈糜烂面，其中2例死亡。
本组病例中毒与剂量有密切关系，《中国药典》规定用量为0.03～0.06 g，外用不宜大面积使用。本组病例有24例(年龄3～14岁)口服量为0.1～0.2 g，6例剂量为1～2 g，可见，所有病例的用量为规定剂量的1.6～66.7倍。
红茴香 口服致头昏，烦躁不安，肌张力提高，阵发性抽搐，昏迷，双眼球上翻，以及恶心呕吐，腹痛，腹泻等神经和消化系统症状，其中1例死亡。本组病例平均剂量为100 g，是《中药辞海》规定用量3～6 g的16.7～33.3倍。
2.1.2 含重金属中药的ADR 含重金属中药发生ADR共有37例，其中以铅中毒最常见，其次是汞、砷、铜中毒。铅中毒有铅丹(13例)、疳积散(11例)、金底(1例)、铅丹和密佗僧合用(4例)；汞中毒有轻粉(1例)、朱砂(2例)；砷中毒有小儿惊风散和七珍丸合用(1例)、六神丸(1例)；铜中毒有醋铜水(1例)。另外，铅丹、轻粉合用致铅、汞中毒1例。
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从原始文献看，产生中毒的一个明显的特点是没有在正规医院医生指导下滥用或误用药物。本组病例几乎都大剂量或长期使用而致急性中毒或积蓄中毒。民间流传有用铅丹治疗癫痫病的习惯，因剂量过大致中毒者时有发生。如有12例口服铅丹病例，总剂量达18～87 g，平均为24 g[5]。又如，有11例小儿因患“疳积”而服用乡村医生自制的“疳积散”，由于该药中含有铅丹、朱砂而致肝脏损害和溶血性贫血[6]。
2.2 中药注射剂ADR
发生ADR的中药注射剂有23种，共有189例，变态反应最多见(155例，82.0%)，其中有26例发生过敏性休克，其次是心血管系统(21例，11.1%)、内分泌及代谢(4例，2.12%)、消化系统(3例，1.59%)，也涉及神经系统(2例，1.06%)、血液系统(2例，1.06%)和泌尿系统(1例，0.53%)等。所以如何克服或减少中药注射剂发生变态反应是一个亟待研究的课题。
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发生ADR频数较高的注射剂有清开灵注射液(42例)、丹参及复方丹参注射液(28例)、双黄连粉针剂(27例)、蝮蛇抗栓酶注射液(15例)、川芎嗪注射液(13例)、茵栀黄注射液(8例)、脉络宁注射液(8例)、刺五加注射液(7例)。从本组病例分析，清开灵、丹参及复方丹参、双黄连等注射用药引起的ADR多为各型药疹、过敏性鼻炎、哮喘等过敏反应，发生频数较多可能与临床上使用量较大有关。蝮蛇抗栓酶注射剂除发生一般过敏反应外，还可引起过敏性休克、溶血性贫血、急性肾功能衰竭、急性黄疸性肝炎等肝功能损害及中风等严重ADR，有2例分别因急性黄疸性肝炎和脑出血致死。刺五加注射剂有6例发生过敏性休克。复方丹参可引致性功能障碍。本组病例中发生过敏性休克的还有清开灵注射剂、复方丹参注射剂、双黄连注射剂、正清风痛宁注射剂、参麦注射剂、穿琥宁注射剂、大黄藤注射剂、黄瑞香注射剂、川芎嗪注射剂以及柴胡注射液与庆大霉素合用等。另外有静滴鸦胆子油乳引起严重心律失常致死报道。
3 讨论
从1996年文献报道中的中药ADR情况看，有以下几点值得探讨。
, 百拇医药
3.1 民间使用中药常无医生指导，故超量使用，不合理用药，误用等现象较普遍，例如乌头，钩吻，鱼胆，铅丹，朱砂等引起的ADR很大部分是患者自用中药而致。有些中药的使用剂量，中毒量不象西药那么明确，医生使用这些药时可操作性差，因而因用量过大或疗程长而产生ADR的亦不少，如重金属类，乌头类中药，苍耳子等中毒。还有因中药的品种混乱，炮制煎煮不当等原因也会产生ADR，这与狭义的ADR定义“为了预防，诊断，治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药物所出现的不期望的有害反应”有很大的差别，严格地说，中药不良反应中的不少个案不属于上述定义的ADR范围。但是在中药临床应用中客观存在着这一事实。由于中药本身的一些特殊性，目前，中药ADR范围较上述定义扩大一些更为合理，而且很有必要。针对中药ADR的情况，加强对中药ADR的认识，特别是广大民众对中药ADR的认识意义重大，是减少中药ADR发生的一个关键性问题。
3.2 中药剂量的确定多凭经验，缺乏实验数据支持，临床处方剂量非常灵活，这也是产生中毒的一个原因。因此，开展对中药用药剂量的研究，特别是对重金属类，有毒类中药用量的研究十分重要。界定其用量既有利于提高疗效，又可减少中药ADR的发生。
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3.3 中药注射剂的过敏反应较为普遍，宜作为重大课题进行研究，不消除这些障碍，将影响中药针剂的发展。
3.4 目前，中药ADR研究主要体现在个案报道和文献综述两方面，没有开展系统的ADR监察，从近年报道看，中药ADR发生有上升的趋势，很有必要根据中药的特点建立中药ADR监察制度。
参考文献：
[1]余志遵，黄泰康，丁志尊，等.中药辞海.第1卷.北京：中国医药科技出版社，1993.574，第2卷.114
[2]靳昌山.服川乌中毒死亡二例分析.河北中医，1996，18(6)：23
[3]兰小燕.钩吻中毒致心脏停，呼吸抑制抢救成功1例.右江民族医学院学报，1990，(4)：566
[4]陈志周.急性中毒.北京：人民卫生出版社，1983.707
[5]陈万焘，陈文素，王哲华，等.口服铅丹致铅中毒12例报告.山东中医杂志，1996，15(8)：372
[6]王招定，王光利.中草药致小儿肝脏损害18例报告.浙江中医学院学报，1996，20(4)：19
收稿日期：1998-12-22, http://www.100md.com