一氧化氮与经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的预防
作者：刘兴鹏 曹林生
单位：同济医科大学心血管病研究所 湖北 武汉 430030
关键词：
心血管病学进展000214
文章编号：1004-3934(2000)02-0105-02 分类号：R654.2；Q586
文献标识码：A
Nitric Oxide and Prevention of Restenosis Afer PTCA
LIU Xing-peng,CAO Lin-sheng
(Cardiovascular Disease Institute of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,430030)▲
, 百拇医药
经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是目前治疗冠心病的主要手段之一，但其主要不足是术后有高达30%～50%的再狭窄(RS)发生率。虽然目前已有多项临床试验证实，冠状动脉内支架能有效降低PTCA后RS的发生率，但术后仍有30%左右的患者出现RS[1]，故PTCA后RS的预防至今仍是介入心脏病学领域内的热点课题之一。近年来，随着PTCA后RS病理生理机制的逐渐阐明，一氧化氮(NO)在预防PTCA后RS研究中的地位正日益受到重视，并已有应用NO供体降低PTCA后RS发生率的临床报道。本文就这一领域内的研究进展做一简要综述。
1 NO与PTCA后RS的病理生理
目前认为，PTCA后RS的形成包括三个相对独立又互有联系的环节，即血栓形成、内膜增生及血管重塑[2，3]。首先，PTCA使血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下基质暴露于血流中，后者引发血小板的聚集、粘附继而形成富含血小板的血栓，这是PTCA后损伤血管早期的病理生理过程。此后，随着血栓的逐渐机化，内膜增生开始在RS的形成中起主导作用。内膜增生主要是指血管平滑肌细胞(VSMCs)在多种生长因子和血管活性物质的刺激下，开始由动脉中层向内膜迁移、增殖并同时分泌细胞外基层从而最终形成新生内膜的过程。在这一过程中，除有VSMCs参与外，大量白细胞与内皮下基质的粘附及向新生内膜的浸润亦对新生内膜的形成和维持发挥了重要的作用。血管重塑主要在RS形成的晚期发挥作用，表现为血管的代偿性增粗受限，其机制目前仍不清楚。
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近年的研究表明，NO是一种具有多种确定的生物学作用的活性分子，它除可调节血管张力外，还可通过下述机制对PTCA后RS的形成过程发挥调节作用：(1)抑制血小板向血管损伤部位的粘附和聚集[4]，其机制目前尚未完全阐明，Langford等[5]认为可能与NO能抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表达有关。(2)抑制VSMCs的增殖，其机制与NO能阻止VSMCs细胞周期的运行、抑制VSMCs的有丝分裂及脱氧核糖核酸(DNA)的合成有关[6-9]。(3)通过环磷酸鸟苷(cGMP)非依赖性途径诱导VSMCs的凋亡[10]。(4)抑制白细胞与内皮下基质的粘附，其机制与NO能抑制细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达有关[11，12]。综合上述不难得出结论：NO可以在多个环节上发挥抗PTCA后RS形成的作用。众所周知，人体内多种细胞能利用L-精氨酸(NO前体)自行合成释放NO，即内源性NO。催化该步反应的关键是NO合酶(NOS)。既然NO具有抗PTCA后RS形成的作用，那么内源性NO，特别是NOS在PTCA后RS的发生中又扮演什么角色呢?
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2 NOS与PTCA后RS
目前已经明确，和心血管疾病有关的NOS包括二种异构体，即诱生型NOS(iNOS)和内皮细胞结构型NOS(ecNOS)，后者主要分布于血管内皮细胞，由它催化生成的内皮源性NO是生理状态下血管组织中NO的主要来源，对血管张力的调节具有重要作用。正常血管组织在生理状态下不表达iNOS，但在某些病理状态下(如内皮细胞损伤时)其内的iNOS表达增加[13]。
由于PTCA不可避免地要使血管内皮细胞受到严重损伤，这势必会造成ecNOS的大量破坏，故Yan等[14]检测了鼠颈动脉血管成形术后血管组织中iNOS及其信使核糖核酸(mRNA)的表达情况。结果表明，在血管成形术部位的血管组织中存在着二者的高表达，且高表达的iNOS位于新生内膜。此外，Bosmans等[15]亦报道，在兔颈动脉血管成形术部位的血管组织中非内皮型NOS的表达增加。PTCA后血管组织局部iNOS表达上调的机制目前仍不清楚。Ikeda等[16]认为可能与浸润在新生内膜中的炎症细胞释出的细胞因子有关。关于这种损伤血管局部自分泌NO现象的意义，多数学者认为，这可能是机体对大量ecNOS遭到破坏的一种代偿机制，目的是维持损伤血管的张力及减少血栓的形成。然而这种代偿反应显然没有完全阻止PTCA后RS的进程，意即如须充分发挥NO的抗RS形成作用，还需补充NO供体或前体。
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3 应用NO供体或前本预防PTCA后RS形成的实践
目前已有多项实验研究观察了补充L-精氨酸或NO供体对动物血管成形术后RS发生的影响，其结果均证实L-精氨酸或NO供体确能显著减轻RS的进程度[17，18]。但对通过药物预防PTCA后RS形成的研究人们更关心的还是它的临床效果，因为此前已有多种药物在动物实验中被证实能预防RS的形成，而在将其运用到临床后却无一例外未能证实预先的推测[19]。新近发表的ACCORD研究[20]初步探讨了补充NO供体(Linsidomine和Molsidomine)对PTCA后RS发生率的影响。这一研究共纳入了700例接受PTCA治疗的冠心病患者，他们被随机分做NO供体组和地尔硫组。地尔硫 已被证实不会对PTCA后RS的发生率产生任何影响[21]。随访期为6个月。研究结果表明，6个月后NO供体组RS的发生率(38%)显著低于地尔硫组(46.5，p=0.026)，从而首次证实，补充NO供体确有降低PTCA后RS发生率的作用。
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4 前景与展望
NO供体作为一类新的心血管病治疗药物已逐渐得到公认[22]。相信随着ACCORD研究的发表，NO供体在预防PTCA后RS方面必将具有较大的应用前景。但在将这一措施进行普及之前，仍有大量的工作要做，如最佳NO供体的选择、合适剂量的确定……等。作者认为，在这当中下述两个方面的研究尤应受到重视：(1)ACCORD研究中NO供体组的RS发生率仍然颇高，显然不能替代冠脉内支架，但二者合用是否可进一步降低PTCA后RS的发生率尚待临床试验的证实。(2)大剂量应用NO供体具有低血压的副作用，而小剂量应用则可能因局部药物浓度太低而难以奏效，故寻求一种理想的局部持续给药方法可能是未来的发展趋势。最近，Janssens等[23]应用腺病毒载体将人ecNOS的cDNA转染至被球囊损伤的鼠颈动脉SMCs中，结果表明，应用这一方法可显著减轻新生内膜的形成及RS的程度。虽然应用基因治疗的方法来预防PTCA后RS还处于起步阶段，但无疑是这一领域今后研究中的重要方向。■
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参考文献：
[1]Fischman D,Leon M,Baim D,et al.A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary disease[J].N Engl J Med,1994,331:496-501
[2]Schwartz RS.Pathophysiology of restenosis:interaction of thrombosis,hyperplasia,and/or remodeling[J].Am J Cardiol,1998,81(7A):14E-17E
[3]Edelman ER,Rogers C.Pathobiologic responses to stenting[J].Am J Cardiol,1998,81(7A):4E-6E
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[4]Provost P,Tremblay J,Merhi Y.The antiadhesive and antithrombotic effects of the nitric oxide donor SIN-1 are combined with a decreased vasoconstriction in a porcine model of balloon angioplasty[J].Arterioscler Throm Vasc Biol,1997,17:1806-1812
[5]Langford EJ,Brown AS,Wainwright RJ,et al.Inhibition of platelet activity by Snitrosoglutathione during coronary angioplasty[J].Lancet,1994,344:1458-1460
[6]Garg UC,Hassid A.Nitric oxide generating vasodilators and 8-bromocyclic guanosine monophosphate inhibit mitogensis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells[J].J Clin Invest,1989,83:1774-1777
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[7]Kariya K,Kawahara Y,Araki S,et al.Antiproliferative action of cyclic GMP-elevating vasodilators in cultured rabbit aortic smooth muscle cells[J].Atherosclerosis,1989,80:143-147
[8]Gang UC,Hassid A.Nitric oxide-generating vasodilators inhibits mitogenesis and proliferation of BALB/C 3T3 fibroblasts by a cGMP independent mechanism[J].Biochem Biophys Res Commun,1990,171:474-479
[9]Nakaki T,Nakayama M,Kato R.Inhibition by nitric oxide and nitric oxide-producing vasodiltors of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol,1990,189:347-353
, 百拇医药
[10]Nishio E,Fukushima K,Shiozaki M,et al.Nitric oxide donor SNAP induces apoptosis in smooth muscle cells through cGMP-independent mechanism[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,221:163-168
[11]Provost P,Lam JYT,Lacoste Let al.Endothelium-derived nitric oxide attennates neutrophil adhesion to endothelium under arterial flow conditions[J].Arterioscler Thromb,1994,14:331-335
[12]Takanashi M,Ikeda U,Masuyama J,et al.NItric oxide attenuates adhersion molecule expression in human endothelial cells[J].Cytokine,1996,8:817-821
, 百拇医药
[13]Hansson GK,Geng Y,Holm J,et al.Arterial smooth muscle cells express nitric oxide synthase in respond to endothelial injury[J].J Exp Med,1994,180:733-738
[14]Yan A,Yokota T,Zhang W,et al.Expression of inducible nitric oxide synthase inhibits platelet adhesion and restore blood flow in the injured artery[J].Circ Res,1996,79:38-44
[15]Bosmans JM,Bult H,Brints CJ,et al.Balloon angioplasty and induction of nonendothelial nitric oxide synthase in rabbit carotid arteries[J].Eur J Pharmacol,1996,310:163-174
, 百拇医药
[16]Ikeda U,Maeda Y,Funayama H,et al.Monocyte-vascuar smooth muscle cell interaction enhances nitric oxide production[J].Cardiovasc Res,1998,37:820-825
[17]Tarry WC,Makhoul RG.L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty[J].Arterioscler Thromb,1994,14:938-943
[18]Gro J,Milhoa K,Tuan R,et al.Beneficial effect of SPM-5185,a cysteine-containing nitric oxide donor,in rat carotid artery intimal injury[J].Circ Res,1994,75:77-84
, 百拇医药
[19]Franklin SN,Faxon DP.Pharmacologic prevention of restenosis after coronary angioplasty:a review of the randomized clinical trials[J].Coronary Atrery Dis,1994,4:232-242
[20]Lablanche JM,Grollier G,Lusson JR,et al.Effect of the direct nitric oxide donors Linsidomine and Molsidomine on angiographic restenosis after coronaty balloon angioplasty:tye ADDORD study[J].Circulation,1997,95:83-89
[21]O'Keefe JH,Giorgi LV,Hartzler GO,et al.Effects of diltiazem on complications and restenosis after coronaty angioplasty[J].Am J Cardiol,1991,67:373-376
, 百拇医药
[22]周忠江，叶海燕.一氧化氮供体——心血管疾病药物治疗的新武器[J].国外医学内科学分册，1998，25(10)：428-431
[23]Janssens S.Flaherty D.Nong Z,et al.Human endothelial nitric oxide synthase gene transfer inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and neointima formation after balloon injury in rats[J].Circulation,2998,97:1274-281
收稿日期：1998-11-20, 百拇医药
单位：同济医科大学心血管病研究所 湖北 武汉 430030
关键词：
心血管病学进展000214
文章编号：1004-3934(2000)02-0105-02 分类号：R654.2；Q586
文献标识码：A
Nitric Oxide and Prevention of Restenosis Afer PTCA
LIU Xing-peng,CAO Lin-sheng
(Cardiovascular Disease Institute of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,430030)▲
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经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是目前治疗冠心病的主要手段之一，但其主要不足是术后有高达30%～50%的再狭窄(RS)发生率。虽然目前已有多项临床试验证实，冠状动脉内支架能有效降低PTCA后RS的发生率，但术后仍有30%左右的患者出现RS[1]，故PTCA后RS的预防至今仍是介入心脏病学领域内的热点课题之一。近年来，随着PTCA后RS病理生理机制的逐渐阐明，一氧化氮(NO)在预防PTCA后RS研究中的地位正日益受到重视，并已有应用NO供体降低PTCA后RS发生率的临床报道。本文就这一领域内的研究进展做一简要综述。
1 NO与PTCA后RS的病理生理
目前认为，PTCA后RS的形成包括三个相对独立又互有联系的环节，即血栓形成、内膜增生及血管重塑[2，3]。首先，PTCA使血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下基质暴露于血流中，后者引发血小板的聚集、粘附继而形成富含血小板的血栓，这是PTCA后损伤血管早期的病理生理过程。此后，随着血栓的逐渐机化，内膜增生开始在RS的形成中起主导作用。内膜增生主要是指血管平滑肌细胞(VSMCs)在多种生长因子和血管活性物质的刺激下，开始由动脉中层向内膜迁移、增殖并同时分泌细胞外基层从而最终形成新生内膜的过程。在这一过程中，除有VSMCs参与外，大量白细胞与内皮下基质的粘附及向新生内膜的浸润亦对新生内膜的形成和维持发挥了重要的作用。血管重塑主要在RS形成的晚期发挥作用，表现为血管的代偿性增粗受限，其机制目前仍不清楚。
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近年的研究表明，NO是一种具有多种确定的生物学作用的活性分子，它除可调节血管张力外，还可通过下述机制对PTCA后RS的形成过程发挥调节作用：(1)抑制血小板向血管损伤部位的粘附和聚集[4]，其机制目前尚未完全阐明，Langford等[5]认为可能与NO能抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表达有关。(2)抑制VSMCs的增殖，其机制与NO能阻止VSMCs细胞周期的运行、抑制VSMCs的有丝分裂及脱氧核糖核酸(DNA)的合成有关[6-9]。(3)通过环磷酸鸟苷(cGMP)非依赖性途径诱导VSMCs的凋亡[10]。(4)抑制白细胞与内皮下基质的粘附，其机制与NO能抑制细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达有关[11，12]。综合上述不难得出结论：NO可以在多个环节上发挥抗PTCA后RS形成的作用。众所周知，人体内多种细胞能利用L-精氨酸(NO前体)自行合成释放NO，即内源性NO。催化该步反应的关键是NO合酶(NOS)。既然NO具有抗PTCA后RS形成的作用，那么内源性NO，特别是NOS在PTCA后RS的发生中又扮演什么角色呢?
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2 NOS与PTCA后RS
目前已经明确，和心血管疾病有关的NOS包括二种异构体，即诱生型NOS(iNOS)和内皮细胞结构型NOS(ecNOS)，后者主要分布于血管内皮细胞，由它催化生成的内皮源性NO是生理状态下血管组织中NO的主要来源，对血管张力的调节具有重要作用。正常血管组织在生理状态下不表达iNOS，但在某些病理状态下(如内皮细胞损伤时)其内的iNOS表达增加[13]。
由于PTCA不可避免地要使血管内皮细胞受到严重损伤，这势必会造成ecNOS的大量破坏，故Yan等[14]检测了鼠颈动脉血管成形术后血管组织中iNOS及其信使核糖核酸(mRNA)的表达情况。结果表明，在血管成形术部位的血管组织中存在着二者的高表达，且高表达的iNOS位于新生内膜。此外，Bosmans等[15]亦报道，在兔颈动脉血管成形术部位的血管组织中非内皮型NOS的表达增加。PTCA后血管组织局部iNOS表达上调的机制目前仍不清楚。Ikeda等[16]认为可能与浸润在新生内膜中的炎症细胞释出的细胞因子有关。关于这种损伤血管局部自分泌NO现象的意义，多数学者认为，这可能是机体对大量ecNOS遭到破坏的一种代偿机制，目的是维持损伤血管的张力及减少血栓的形成。然而这种代偿反应显然没有完全阻止PTCA后RS的进程，意即如须充分发挥NO的抗RS形成作用，还需补充NO供体或前体。
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3 应用NO供体或前本预防PTCA后RS形成的实践
目前已有多项实验研究观察了补充L-精氨酸或NO供体对动物血管成形术后RS发生的影响，其结果均证实L-精氨酸或NO供体确能显著减轻RS的进程度[17，18]。但对通过药物预防PTCA后RS形成的研究人们更关心的还是它的临床效果，因为此前已有多种药物在动物实验中被证实能预防RS的形成，而在将其运用到临床后却无一例外未能证实预先的推测[19]。新近发表的ACCORD研究[20]初步探讨了补充NO供体(Linsidomine和Molsidomine)对PTCA后RS发生率的影响。这一研究共纳入了700例接受PTCA治疗的冠心病患者，他们被随机分做NO供体组和地尔硫组。地尔硫 已被证实不会对PTCA后RS的发生率产生任何影响[21]。随访期为6个月。研究结果表明，6个月后NO供体组RS的发生率(38%)显著低于地尔硫组(46.5，p=0.026)，从而首次证实，补充NO供体确有降低PTCA后RS发生率的作用。
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4 前景与展望
NO供体作为一类新的心血管病治疗药物已逐渐得到公认[22]。相信随着ACCORD研究的发表，NO供体在预防PTCA后RS方面必将具有较大的应用前景。但在将这一措施进行普及之前，仍有大量的工作要做，如最佳NO供体的选择、合适剂量的确定……等。作者认为，在这当中下述两个方面的研究尤应受到重视：(1)ACCORD研究中NO供体组的RS发生率仍然颇高，显然不能替代冠脉内支架，但二者合用是否可进一步降低PTCA后RS的发生率尚待临床试验的证实。(2)大剂量应用NO供体具有低血压的副作用，而小剂量应用则可能因局部药物浓度太低而难以奏效，故寻求一种理想的局部持续给药方法可能是未来的发展趋势。最近，Janssens等[23]应用腺病毒载体将人ecNOS的cDNA转染至被球囊损伤的鼠颈动脉SMCs中，结果表明，应用这一方法可显著减轻新生内膜的形成及RS的程度。虽然应用基因治疗的方法来预防PTCA后RS还处于起步阶段，但无疑是这一领域今后研究中的重要方向。■
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