硝酸酯耐药的影响因素及对策
作者：李昭晖 马爱群
单位：(西安医科大学第一临床学院心内科 陕西 西安 710061)
关键词：
心血管病学进展000210文章编号：1004-3934(2000)02-0095-03 分类号：R972+2.3
文献标识码：A
The Influential Factors of Nitrate Torlerance and the Treatment
LI Zhao-hui,MA Ai-qun
(Department of Cardiology,First Hospital of Xian Medical University,Shanxi,Xian,710061)▲
, http://www.100md.com
以硝酸甘油(NTG)为代表的硝酸酯类药物是心血管疾病传统、重要的治疗药物。然而，硝酸酯的耐药问题一直困扰着广大心血管病医师，其发生机制至今仍不十分清楚。硝酸酯耐药现象首先由Crandall等[1]描述，当时及随后相当长的时间里该问题并未引起人们的足够重视。直到近几十年来，认识到硝酸酯耐药影响了它对缺血性心脏病(IHD)及充血性心力衰竭(CHF)的治疗作用，对其机制的探讨才提到日程上来。
目前认为，硝酸酯进入体内后，由血管内皮及平滑肌细胞摄取，经一系列反应生成一氧化氮(NO)，NO激活细胞中的鸟苷酸环化酶(SGC)，SGC催化三磷酸鸟苷(GTP)生成环三磷酸鸟苷(cGMP)，后者使胞浆中游离钙减少，收缩蛋白对钙脱敏致血管扩张。
1 硝酸酯耐药的可能机制
1.1 血容量扩张学说：有研究表明，硝酸酯类药物的应用可继发血容量扩张，增加心脏前负荷，血压升高，心肌耗氧量增加，削弱药物的作用[2]。据此采用利尿剂与硝酸酯类药物合用试图纠正耐药情况，有实验得出肯定结论[3]。但更多的结果与此相悖[4]，且发现，用NTG出现耐药后，血容量反恢复到用药前水平。因此，血容量扩张可能是硝酸酯耐药的一伴随现象而非始动因素。
, 百拇医药
1.2 巯基缺乏假说：该学说认为，硝酸酯在体内必须脱硝基以形成具有活性的NO，此过程需要巯基参与；持续应用使巯基消耗增加，NO的生成受到影响，表现为药物的作用减低。以此理论为指导的实验表明N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸等巯基供体可逆转NTG耐药[2，5]。但Boesgard等[6]发现NTG耐药动物血管组织血浆中巯基含量与对照组并无差异。补充蛋氨酸的试验亦未能得出肯定结论[7]。现认为N-乙酰半胱氨酸有抗氧化作用，后者参与了NTG耐药的逆转。愈来愈多的研究结果与该假说不一致，它逐渐丧失其说服力与可信性。
1.3 神经激素激活学说：硝酸酯主要使静脉及冠状动脉扩张，静脉扩张致心脏前负荷降低，血压下降，刺激血管壁压力感受器，引起交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，血中儿茶酚胺、肾素、血管紧张素(ang)Ⅰ、Ⅱ、醛固酮浓度升高，血管收缩。以含巯基的卡托普利及不含巯基的依那普利分别与NTG合用，均取得了预防耐药的效果，认为是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制了RAAS系统所致[8]。近来的研究发现，血浆中缩血管激素水平的升高与NTG耐药的出现不同步，“持续应用NTG的24小时内，血浆缩血管激素水平明显升高，而冠状动脉保持最大程度的扩张，连续用药3天后，耐药出现而激素水平却降至用药前的程度。提示长期应用NTG产生耐药的机制有细胞内因素参与”[9]。推测血浆缩血管激素水平的升高继发于NTG的扩血管作用，神经、激素激活本身尚不足以对抗NTG的降压作用，而是通过其他途径如新近发现的angⅡ激活细胞尼克酸/尼克酰胺(NADH/NADPH)氧化酶实现的[10]，详见下文。
, 百拇医药
1.4 超氧阴离子增加学说：超氧阴离子增多可使NO失活，失去激活SGC的能力，致cGMP合成减少，血管舒张反应减弱。该学说认为，长期应用硝酸酯类药物致超氧阴离子增多，经以上途径产生耐药。已发现NTG耐药与血管组织中超氧阴离子增加有关，耐药血管组织中NADH/NADPH氧化酶活性增高[10，11]。Rajagopalan等[10]认为激活了以NADH/NADPH为辅酶的质膜氧化酶，自由基生成增加，继而抑制了NO介导的血管扩张。AngⅡ可显著激活体外培养的血管平滑肌中NADH氧化酶活性[12]。AngⅡ受体拮抗剂Losartan可阻止长期接触NTG血管中超氧阴离子的增加，并使耐药血管对NTG舒张反应恢复正常[13，14]。近来采用的抗氧化剂VitC、VitE治疗NTG耐药实验取得了理想效果[15-17]。该学说日益受到广大学者的重视，不断有新的观点予以补充完善。
1.5 血管对缩血管物质反应性增高学说：NTG耐药血管对儿茶酚胺、5-羟色胺及angⅡ敏感性增高，削弱了NTG的作用，参与了耐药的形成[18]。NTG耐药血管壁中内皮素(ET)-1分泌增多[13]，后者激活蛋白激酶C(PKC)，引发血管持续收缩。ET-1分泌增多的机制尚不清楚。
, 百拇医药
2 抗氧化剂的应用
近年来，Watanabe等[16]为探求VitC、VitE等抗氧化剂对预防NTG耐药的作用做了大量的工作，得出了肯定的结论，为临床工作中对NTG耐药的预防提供了新的思路，也为耐药机制的研究找到了线索。
VitE被认为是最重要的内源性脂溶性抗氧化剂。剑桥抗氧化组织报道VitE对冠心病有二级预防作用[19]。Miwa等[20]发现血浆VitE水平在变异性心绞痛患者中显著低下，VitE可保护心肌细胞免于缺血再灌注时自由基损伤以及抑制血小板的粘附与聚集。VitC是人类血浆中主要的水溶性抗氧化剂，能有效的清除机体内的氧化性物质，调节细胞氧化还原状态。几项流行病学调查表明，VitC摄入量及血浆浓度与IHD的发生率负相关[21]。VitC可逆转CHD患者肱动脉血管内皮细胞功能障碍[22]，推测亦可逆转冠状动脉血管内皮细胞的功能障碍。
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Watanabe等[23]在既往实验中证实，血小板cGMP水平反映NTG耐药情况，当耐药发生时，血小板cGMP降低。在随机、双盲、对照试验中[15，17]，将健康志愿者及患者各24名随机分为二组，分别给予效应剂及安慰剂。效应剂在两个试验中分别为VitE(0.2g,3次/日)、VitC(2.0g,3次/日)。实验开始及第3、6天予NTG 0.3mg舌下含服，服药前及服药后5分钟测前臂血流(FBF)及血小板cGMP浓度，对比变化程度。自第3天开始用NTG贴剂10mg/d持续3天。结果显示，效应剂组的FBF及血小板cGMP变化程度在试研中无明显变化，即无耐药的发生；而对照组以上指标在第6天较第3天及试验开始时有显著下降，且第6天效应剂组与对照组差异明显，对照组出现耐药。另一项试验[16]采用VitC静脉滴注(55μg.kg/min)。将20名CHF患者随机分为二组，一组予VitC静滴，另一组予安慰剂。监测指标：平均肺动脉压(MPAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)、血浆VitE浓度、血小板cGMP浓度。基础数据测定后，即将NTG以0.5μg.kg/min的速度静滴，每15分钟速度增加一倍，目的使PCWP降低30%。达到目标后维持滴速(1.5±0.5μg.kg/min)，持续24小时。在第0、6、12、18和24小时进行上述指标的测定。VitC组的MPAP在开始计时时即有显著降低，至实验结束时降低程度无明显变化，血小板cGMP浓度在第6小时显著升高，升高程度维持至实验结束，血浆VitE水平无显著变化。对照组MPAP及PCWP在开始计时时显著降低，至第18小时恢复到基础水平，血小板cGMP浓度在第6小时明显升高，但第18小时时降至基础水平，血浆VitE水平在第18小时明显降低。以上指标的变化说明VitC组未出现NTG耐药，而对照组在持续静滴NTG18小时后出现了耐药。
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Watanabe及其同事的研究结果有力地支持了氧自由基增加学说，同时也找出了预防NTG耐药的切实可行的途径。口服VitC无疑是预防NTG耐药的一简便有效的方法，但试验中采用的剂量过大，长期应用将会受到一定限制，而相对低的剂量无效。Igarashi等[24]发现，将VitC与VitE同服，受试对象VitE血浆浓度显著升高。因此设想，为减少大剂量VitC带来的副作用，将相对低剂量VitC与VitE合用可能对NTG耐药有预防作用。此方面的工作有待开展，以找出合适的VitC剂量。
上述关于硝酸酯耐药的诸多假说部分解释了耐药现象，不能全面阐明其发生机制。硝酸酯耐药决不是发生于单一环节上的问题，应当从整体水平、细胞水平、分子水平加以全面系统的认识。
目前存在的问题有：血浆angⅡ的升高与耐药不同步，angⅡ是否激活NADH/NADPH氧化酶及后者产生效应需一段时间的延搁?抑或angⅡ激活NADH/NADPH氧化酶及血管平滑肌分泌ET-1可产生正反馈?神经激素激活学说及氧自由基增加学说能否整和为一种学说?超氧阴离子及PKC等酶学变化孰为始动因素?尽管对硝酸酯耐药的研究取得了令人欣喜的成就，应当认识到，其机制的彻底明了尚需作大量艰苦的工作。目前，针对NTG耐药的预防可采用综合措施：需持续用药者与抗氧化剂同服，亦可考虑加用ACEI及angⅡ受体拮抗剂，而间歇用药本身即可预防耐药发生。■
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参考文献：
[1]Crandall L,Leake C,Loevenhart A,et al.A required tolerance to and cross-tolerance between the nitrous and nitricaid esters and sodium nitrite in man[J].J Pharmacol Exp Ther,1931,41:103
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[4]Parker JD,Parker AB,Farrel B,et al.Effect of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capacity in patients with chronic stable angina[J].Circulation,1996,93:691-696
[5]Levy WS,Katz RJ,Ruffalo RL,et al.Potentiation of hemodynamic effects of acutely administered nitroglycerin by methionine[J].Circulation,1988,78:640-645
[6]Boesgaard S,Aldershrile J,Enghusen H,et al.Nitrate tolerance in vivo is not associated with depletion of arterial or venous thiol levels[J].Circ Res,1994,74:115-120
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[7]Münzel T,Mülsh A,Holtz J,et al.Mechanism of interaction between the sulfhydryl precursor L-methionion and glyceryltrinitrate[J].Circulation,1992,86:995-1003
[8]Katz RJ,Levy WS,Buff L,et al.Prevention of nitrate tolerance with angiotensin converting enzyme inhibitors[J].Circulation,1991,83:1271-1277
[9]Münzel T,Heitzer T,Kurz S,et al.Dissociation of coronary vascular tolerance and neurohomonal adjustment during long-term nitroglycerin therapy in patients with stable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol,1996,27:297-303
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[10]Rajagopalan S,Kurz S,Münzel T,et al.Angiotensin Ⅱ-mediated hypertension via membrane NADH/NADHP oxidase activation:contribution to alteration of vasomotor tone[J].J Clin Invest,1996,97:1916-1923
[11]Brawn K,Fridovich I.Superoxide radical and superoxide dismutate[J].Acta Physiol Scand,1980,492:9-18
[12]Griendling K,Ollerenshaw JD,Minieri CA,et al.Angiotensin stimulates superoxide production in cultured vascular smooth muscle cells[J].Fed Am Soc Exp Jio J,1993,7:5a(abstr)
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[13]Kurz S,Hink U,Nickenig G,et al.Evidence for a casual role of the renine-angiotensin system in nitrate tolerance[J].Circulation,1999,99:3181-3187
[14]Kurz S,Münzel T,Harrison D.A role for angiotensin in nitrate tolerance:chronic AT-1 recepor blockade prevents development of tolerance and cross tolerance[J].Circulation,1995,82(suppl):1867a(abstr)
[15]Watanabe H,Kakihana M,Ohtsuka S,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled study of supplemental VitE on attenuation of the development of nitrate tolerance[J].Circulation,1997,96:2545-2550
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[16]Watanabe H,Kakihalna M,Ohtsuka S,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled study of ascorbate on the preventive effect of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure[J].Circulation,1998,97:886-891
[17]Watanabe H,Kakihana M,Ohtsuka S,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled study of the preventive effect of supplemental oral vitamic C attenuation of development of nitrate tolerance[J].J Am Coll Cardiol,1998,31:1323-1329
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[23]Watanabe H,Kakihana M,Ohtsuka S,et al.Platelet cyclic GMP:a potentially usefull indicator to evaluate the effects of nitroglycerin and nitrate tolerance[J].Circulation,1993,88:29-36
[24]Igarashi O,Yonekawa Y,Fjiyama-Fujiyama Y.Synergistic action of vitamin E and vitamin C in vivo using a new mutant of wistar-strain rats,ODS,unstable to synthesize vitamic C[J].J Nutr Sci Vitaminol,1991,37:359-369
收稿日期：1998-12-01
修回日期：2000-01-14, http://www.100md.com
单位：(西安医科大学第一临床学院心内科 陕西 西安 710061)
关键词：
心血管病学进展000210文章编号：1004-3934(2000)02-0095-03 分类号：R972+2.3
文献标识码：A
The Influential Factors of Nitrate Torlerance and the Treatment
LI Zhao-hui,MA Ai-qun
(Department of Cardiology,First Hospital of Xian Medical University,Shanxi,Xian,710061)▲
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以硝酸甘油(NTG)为代表的硝酸酯类药物是心血管疾病传统、重要的治疗药物。然而，硝酸酯的耐药问题一直困扰着广大心血管病医师，其发生机制至今仍不十分清楚。硝酸酯耐药现象首先由Crandall等[1]描述，当时及随后相当长的时间里该问题并未引起人们的足够重视。直到近几十年来，认识到硝酸酯耐药影响了它对缺血性心脏病(IHD)及充血性心力衰竭(CHF)的治疗作用，对其机制的探讨才提到日程上来。
目前认为，硝酸酯进入体内后，由血管内皮及平滑肌细胞摄取，经一系列反应生成一氧化氮(NO)，NO激活细胞中的鸟苷酸环化酶(SGC)，SGC催化三磷酸鸟苷(GTP)生成环三磷酸鸟苷(cGMP)，后者使胞浆中游离钙减少，收缩蛋白对钙脱敏致血管扩张。
1 硝酸酯耐药的可能机制
1.1 血容量扩张学说：有研究表明，硝酸酯类药物的应用可继发血容量扩张，增加心脏前负荷，血压升高，心肌耗氧量增加，削弱药物的作用[2]。据此采用利尿剂与硝酸酯类药物合用试图纠正耐药情况，有实验得出肯定结论[3]。但更多的结果与此相悖[4]，且发现，用NTG出现耐药后，血容量反恢复到用药前水平。因此，血容量扩张可能是硝酸酯耐药的一伴随现象而非始动因素。
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1.2 巯基缺乏假说：该学说认为，硝酸酯在体内必须脱硝基以形成具有活性的NO，此过程需要巯基参与；持续应用使巯基消耗增加，NO的生成受到影响，表现为药物的作用减低。以此理论为指导的实验表明N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸等巯基供体可逆转NTG耐药[2，5]。但Boesgard等[6]发现NTG耐药动物血管组织血浆中巯基含量与对照组并无差异。补充蛋氨酸的试验亦未能得出肯定结论[7]。现认为N-乙酰半胱氨酸有抗氧化作用，后者参与了NTG耐药的逆转。愈来愈多的研究结果与该假说不一致，它逐渐丧失其说服力与可信性。
1.3 神经激素激活学说：硝酸酯主要使静脉及冠状动脉扩张，静脉扩张致心脏前负荷降低，血压下降，刺激血管壁压力感受器，引起交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，血中儿茶酚胺、肾素、血管紧张素(ang)Ⅰ、Ⅱ、醛固酮浓度升高，血管收缩。以含巯基的卡托普利及不含巯基的依那普利分别与NTG合用，均取得了预防耐药的效果，认为是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制了RAAS系统所致[8]。近来的研究发现，血浆中缩血管激素水平的升高与NTG耐药的出现不同步，“持续应用NTG的24小时内，血浆缩血管激素水平明显升高，而冠状动脉保持最大程度的扩张，连续用药3天后，耐药出现而激素水平却降至用药前的程度。提示长期应用NTG产生耐药的机制有细胞内因素参与”[9]。推测血浆缩血管激素水平的升高继发于NTG的扩血管作用，神经、激素激活本身尚不足以对抗NTG的降压作用，而是通过其他途径如新近发现的angⅡ激活细胞尼克酸/尼克酰胺(NADH/NADPH)氧化酶实现的[10]，详见下文。
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1.4 超氧阴离子增加学说：超氧阴离子增多可使NO失活，失去激活SGC的能力，致cGMP合成减少，血管舒张反应减弱。该学说认为，长期应用硝酸酯类药物致超氧阴离子增多，经以上途径产生耐药。已发现NTG耐药与血管组织中超氧阴离子增加有关，耐药血管组织中NADH/NADPH氧化酶活性增高[10，11]。Rajagopalan等[10]认为激活了以NADH/NADPH为辅酶的质膜氧化酶，自由基生成增加，继而抑制了NO介导的血管扩张。AngⅡ可显著激活体外培养的血管平滑肌中NADH氧化酶活性[12]。AngⅡ受体拮抗剂Losartan可阻止长期接触NTG血管中超氧阴离子的增加，并使耐药血管对NTG舒张反应恢复正常[13，14]。近来采用的抗氧化剂VitC、VitE治疗NTG耐药实验取得了理想效果[15-17]。该学说日益受到广大学者的重视，不断有新的观点予以补充完善。
1.5 血管对缩血管物质反应性增高学说：NTG耐药血管对儿茶酚胺、5-羟色胺及angⅡ敏感性增高，削弱了NTG的作用，参与了耐药的形成[18]。NTG耐药血管壁中内皮素(ET)-1分泌增多[13]，后者激活蛋白激酶C(PKC)，引发血管持续收缩。ET-1分泌增多的机制尚不清楚。
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2 抗氧化剂的应用
近年来，Watanabe等[16]为探求VitC、VitE等抗氧化剂对预防NTG耐药的作用做了大量的工作，得出了肯定的结论，为临床工作中对NTG耐药的预防提供了新的思路，也为耐药机制的研究找到了线索。
VitE被认为是最重要的内源性脂溶性抗氧化剂。剑桥抗氧化组织报道VitE对冠心病有二级预防作用[19]。Miwa等[20]发现血浆VitE水平在变异性心绞痛患者中显著低下，VitE可保护心肌细胞免于缺血再灌注时自由基损伤以及抑制血小板的粘附与聚集。VitC是人类血浆中主要的水溶性抗氧化剂，能有效的清除机体内的氧化性物质，调节细胞氧化还原状态。几项流行病学调查表明，VitC摄入量及血浆浓度与IHD的发生率负相关[21]。VitC可逆转CHD患者肱动脉血管内皮细胞功能障碍[22]，推测亦可逆转冠状动脉血管内皮细胞的功能障碍。
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Watanabe等[23]在既往实验中证实，血小板cGMP水平反映NTG耐药情况，当耐药发生时，血小板cGMP降低。在随机、双盲、对照试验中[15，17]，将健康志愿者及患者各24名随机分为二组，分别给予效应剂及安慰剂。效应剂在两个试验中分别为VitE(0.2g,3次/日)、VitC(2.0g,3次/日)。实验开始及第3、6天予NTG 0.3mg舌下含服，服药前及服药后5分钟测前臂血流(FBF)及血小板cGMP浓度，对比变化程度。自第3天开始用NTG贴剂10mg/d持续3天。结果显示，效应剂组的FBF及血小板cGMP变化程度在试研中无明显变化，即无耐药的发生；而对照组以上指标在第6天较第3天及试验开始时有显著下降，且第6天效应剂组与对照组差异明显，对照组出现耐药。另一项试验[16]采用VitC静脉滴注(55μg.kg/min)。将20名CHF患者随机分为二组，一组予VitC静滴，另一组予安慰剂。监测指标：平均肺动脉压(MPAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)、血浆VitE浓度、血小板cGMP浓度。基础数据测定后，即将NTG以0.5μg.kg/min的速度静滴，每15分钟速度增加一倍，目的使PCWP降低30%。达到目标后维持滴速(1.5±0.5μg.kg/min)，持续24小时。在第0、6、12、18和24小时进行上述指标的测定。VitC组的MPAP在开始计时时即有显著降低，至实验结束时降低程度无明显变化，血小板cGMP浓度在第6小时显著升高，升高程度维持至实验结束，血浆VitE水平无显著变化。对照组MPAP及PCWP在开始计时时显著降低，至第18小时恢复到基础水平，血小板cGMP浓度在第6小时明显升高，但第18小时时降至基础水平，血浆VitE水平在第18小时明显降低。以上指标的变化说明VitC组未出现NTG耐药，而对照组在持续静滴NTG18小时后出现了耐药。
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Watanabe及其同事的研究结果有力地支持了氧自由基增加学说，同时也找出了预防NTG耐药的切实可行的途径。口服VitC无疑是预防NTG耐药的一简便有效的方法，但试验中采用的剂量过大，长期应用将会受到一定限制，而相对低的剂量无效。Igarashi等[24]发现，将VitC与VitE同服，受试对象VitE血浆浓度显著升高。因此设想，为减少大剂量VitC带来的副作用，将相对低剂量VitC与VitE合用可能对NTG耐药有预防作用。此方面的工作有待开展，以找出合适的VitC剂量。
上述关于硝酸酯耐药的诸多假说部分解释了耐药现象，不能全面阐明其发生机制。硝酸酯耐药决不是发生于单一环节上的问题，应当从整体水平、细胞水平、分子水平加以全面系统的认识。
目前存在的问题有：血浆angⅡ的升高与耐药不同步，angⅡ是否激活NADH/NADPH氧化酶及后者产生效应需一段时间的延搁?抑或angⅡ激活NADH/NADPH氧化酶及血管平滑肌分泌ET-1可产生正反馈?神经激素激活学说及氧自由基增加学说能否整和为一种学说?超氧阴离子及PKC等酶学变化孰为始动因素?尽管对硝酸酯耐药的研究取得了令人欣喜的成就，应当认识到，其机制的彻底明了尚需作大量艰苦的工作。目前，针对NTG耐药的预防可采用综合措施：需持续用药者与抗氧化剂同服，亦可考虑加用ACEI及angⅡ受体拮抗剂，而间歇用药本身即可预防耐药发生。■
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参考文献：
[1]Crandall L,Leake C,Loevenhart A,et al.A required tolerance to and cross-tolerance between the nitrous and nitricaid esters and sodium nitrite in man[J].J Pharmacol Exp Ther,1931,41:103
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收稿日期：1998-12-01
修回日期：2000-01-14, http://www.100md.com