治疗动脉血栓直接凝血酶抑制剂优于肝素
作者：李为民 韩薇 傅世英
单位：(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 黑龙江 哈尔滨 150001)
关键词：
心血管病学进展000207文章编号：1004-3934(2000)02-0084-03 分类号：R543.3+1
文献标识码：A
Advantages of Direct Thrombin Inhibitors Over Heparin
LI Wei-ming,HAN Wei,FU Shi-ying
(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University,Heilongjiang,Haerbin,150001)▲
, 百拇医药
凝血酶在动脉血栓形成中起重要作用，因此治疗冠脉综合症时，抑制凝血酶的产生或阻断其激活具有重要意义。尽管肝素已被广泛应用，但其作用有很大局限性，表现在肝素不能使结合凝血酶(结合在纤维蛋白上的凝血酶)失活，而结合凝血酶正是血栓形成的主要刺激物。此外不同人对肝素有不同反应，治疗效果因人而异，需要仔细实验室监测，以确保其足够的抗凝血活性。直接凝血酶抑制剂，例如水蛭素、bivalirudin，无肝素局限性，即它们能同时灭活结合凝血酶及流动相凝血酶。其中bivalirudin比水蛭素更安全有效，应用范围更广，而且不需要实验室监测。作为肝素替代物，直接凝血酶抑制剂在理论上和临床实验中结果令人鼓舞。但仍有许多问题尚未解决，需要进一步的临床研究。本文现综述如下。
1 血栓形成过程的认识
动脉血栓形成是由于动脉粥样硬化斑块破裂，使血液与斑块中富含脂质的致血栓形成物质接触而引起的。血栓形成与如下因素有关：(1)血管内膜损伤；(2)血小板粘附、聚集、激活，促进血栓形成；(3)凝血系统的激活；(4)血栓形成过程中凝血酶的重要作用。
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1.1 血小板粘附于内皮下基质：血小板粘附于受损的内皮表面，开始时血小板与内皮非特异性接触，然后血小板膜发生改变，牢固地附着于内皮并沿内皮扩展。血小板膜上有许多糖蛋白，其中糖蛋白Ⅰb在血小板粘附过程中起重要作用，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa也参与了粘附过程[1]。
1.2 血小板促进血栓形成：血小板被激活后，通过以下三种途径促进血栓形成。(1)活化的血小板聚集，减慢血流速度，使局部的垂直张力增加；(2)通过释放激动剂如：二磷酸腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2)，使更多的血小板粘附于受损的动脉内膜；(3)活化的血小板表面表达大量带正电荷的磷脂，聚集凝血因子，促进凝血反应。
1.3 凝血系统的激活：血小板激活的同时，血液与组织因子接触，激活凝血系统。首先血液中活化的Ⅶ因子与组织因子结合，激活Ⅸ因子(即Ⅸa因子)，然后在Ca2+及血小板第三因子存在的条件下，与其辅助因子Ⅷa组成复合物，激活Ⅹ因子(即：Ⅹa因子)，最后Ⅹa与其辅助因子Ⅴ结合，组成凝血酶原复合物，激活凝血酶，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，形成动脉内血栓。
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1.4 血栓形成过程中结合凝血酶的重要作用：在动脉血栓形成过程中凝血酶与纤维蛋白结合，形成结合凝血酶，结合凝血酶的特点是，始终保持酶活性，不能被循环中的抑制剂灭活[2]。它具有以下作用：(1)强烈的致血栓形成作用，动脉中形成的血栓是结合凝血酶的储藏库，能不断刺激新血栓形成，又通过激活血小板和凝血因子Ⅴ、Ⅷ放大凝血反应；(2)激活ⅩⅢ因子，通过纤维蛋白的交叉相连，及纤维蛋白与α2抗纤维蛋白溶酶的交叉相连，使血栓不能被溶解；(3)可能激活碳氧多肽酶B(凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂：TAFI)，其一旦被激活，能减弱纤维蛋白的降解[3]；(4)凝血酶还能与可溶性的纤维蛋白降解产物结合，使其不能被抑制剂灭活[4]。药物溶栓时，纤溶系统被激活的同时，凝血系统也被激活。在这一过程中，通过激活接触因子和Ⅴ因子，产生大量结合凝血酶。
因此治疗动脉血栓中，抑制凝血酶的产生，并阻断其激活具有重要意义[5]。尽管肝素已被广泛应用，但其治疗作用有很大局限性。
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2 肝素的作用机制及其局限性
2.1 肝素及低分子量肝素的作用机制：肝素的抗凝活性在于它能特异地与抗凝血酶Ⅲ结合，通过抗凝血酶Ⅲ抑制凝血酶和Ⅹa因子的活性。其具体机制为：肝素与酶、酶的抑制剂结合成凝血酶/抗凝血酶复合物，抑制凝血酶的活性；又通过肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合，使后者构象发生改变，从而加快对Ⅹa因子的抑制。在这一过程中，肝素对凝血酶的活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，即：至少由18个糖单位组成。较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子。因此，低分子量肝素的主要作用是，抑制Ⅹa因子的活性，而不是抑制凝血酶的活性。
2.2 肝素的局限性：尽管肝素在动脉血栓形成中有应用价值，但它有以下局限性：(1)肝素和小分子量肝素能抑制流动相凝血酶，但它们不能抑制结合凝血酶[2，6]，也不能抑制纤维蛋白降解产物[4]。其分子基础可能是，肝素与凝血酶、纤维蛋白形成三元复合物，增加纤维蛋白和凝血酶的亲和力，酶活性中心变构，由于变构调节作用和空间抑制作用，使凝血酶不能被循环中的抑制剂灭活[7]；(2)不能抑制与活化的血小板表面结合的Ⅹa因子[8]。这就可以解释，肝素为什么在治疗某些急性冠脉综合症中无效。目前对其分子基础了解尚少，可能与结合凝血酶不能被灭活的作用机制相似；(3)肝素能引起血小板减少，而水蛭素没有此危险；(4)肝素在药物动力学和药理学上有很大局限性。肝素和内皮细胞、血浆蛋白结合，降低了肝素的疗效。其生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异。因此需要仔细的实验室监测。
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由于肝素的局限性，人们开始研究新的抗血栓药物。直接凝血酶抑制剂已被用于临床实验，并证明优于肝素。
3 直接凝血酶抑制剂
3.1 直接凝血酶抑制剂的种类及其作用，直接凝血酶抑制剂有，水蛭素、bivalirudin和许多低分子量凝血酶抑制剂。水蛭素是最早的直接凝血酶抑制剂。最初，是从医用水蛭唾液中提取出来，由65个氨基酸残基组成的多肽，现已能用重组脱氧核糖核酸技术人工合成[9]。凝血酶上存在两个介导底物间相互作用的位点，即：活性位点和外部位点Ⅰ。直接凝血酶抑制剂与一个或两个位点结合，竞争抑制酶与底物的结合。水蛭素作为一种高效、高选择性的凝血酶抑制剂，通过其氨基端与活性位点结合，羧基端与外部位点Ⅰ结合，缓慢形成可逆的1∶1复合物来发挥作用[10]。
Bivalirudin是一个能与凝血酶活性位点结合，由20个氨基酸残基组成的半合成多肽链。它通过4-甘氨酸与水蛭素羧基端上的十二碳多肽类似物相连[11]。与水蛭素一样，Bivalirudin也能与凝血酶结合形成1∶1复合物，抑制其活性[12]，但它只能起短暂的抑制作用。
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现在还研制出许多低分子量直接凝血酶抑制剂，这些抑制剂大多数作用于凝血酶的活性位点，主要包括二类药物，即非共价类抑制剂和可逆共价类抑制剂[13]。
3.2 直接凝血酶抑制剂优于肝素：直接凝血酶抑制剂，在生物学特性和药物动力学上比肝素更优越。在生物学特性上，它能灭活结合凝血酶，与纤维蛋白竞争凝血酶上外部位点Ⅰ，通过竞争抑制作用，灭活结合凝血酶。此外，直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合，因此它们的抗凝效果可以被预测[14]。理论上，这种药物动力学上的优点使它们不需要实验室监测。
3.3 Bivalirudin与水蛭素的异同：Bivalirudin比水蛭素更安全、有效，应用范围更广泛。这可能与它只能短暂抑制凝血酶的活性有关。水蛭素与血栓溶解剂联合应用时必需减量，而Bivalirudin与链激酶联合应用时，血栓90分钟再通率明显增加，出血危险性比肝素少[15]。在冠脉成形术中也有类似情况。Bivalirudin能降低心肌梗死后高危病人的死亡率、再梗率及需要冠脉搭桥的人数[16]。它比高剂量的肝素更安全。这种安全性使我们有可能提高给药剂量，剂量越大，抑制的凝血酶数量越多，疗效越好。
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Bivalirudin还能通过提高蛋白C的活性，发挥抗凝血作用。凝血酶与血栓调节素结合成凝血酶/血栓调节素复合物，使凝血酶的活性位点变构，激活蛋白C[17]。活化的蛋白C能促进蛋白水解，灭活Ⅴa、Ⅷa因子[17]。而水蛭素没有这一作用。
3.4 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的辅助剂：血栓形成过程中，血小板被激动剂通过多种途径激活，这些途径有的能被阿司匹林阻断，有的则需阻断纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，从而阻断血小板聚集的最后途径。现在，已有许多血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它们虽能阻断血小板的聚集，但其对促凝血活性无作用。因此，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂需要与辅助剂，如肝素联合应用。应用辅助剂的重要性已被PRISM-PLUS实验[18]所证实。
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Bivalirudin是比肝素更好的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂。它的出血并发症少，抗凝效果可以被预测，不需要实验室监测，并能使结合的凝血酶灭活[2，4]。虽然有以上优点，但还需进一步的临床实验证实。
3.5 Bivalirudin的临床实验研究：施行经皮冠状动脉成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛病人(或梗死后心绞痛病人)，应用bivalirudin比肝素更安全、有效。临床研究中，对741名心肌梗死两周内的病人行冠脉成形术，术前应用bivalirudin或肝素治疗，bivalirudin治疗组终点事件(如突发性血管闭塞、死亡、心肌梗死或住院期间需要冠脉搭桥术)的发生率(p=0.004)明显低于肝素治疗组(p=0.001)[19]。而且bivalirudin做为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂，在梗死后心绞痛病人的冠脉成形术中疗效更好[19]。另外，对412名有ST段抬高、12小时内就诊的病人进行随机实验，发现bivalirudin在冠脉血流再通方面比肝素更有效，而且其出血危险性并不增加[20]。
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4 问题和展望
作为肝素的替代品，直接凝血酶抑制剂如水蛭素和bivalirudin在临床实验中的结果令人鼓舞。尤其是它们与纤维蛋白溶解剂联合应用时可能会增加疗效。但仍有一些问题尚未解决，包括理想剂量，与血小板抑制剂的相互作用，与其它药物如低分子量肝素的联合应用，以及如何提高疗效等。因此，尚需进一步的临床研究。■
参考文献：
[1]Hawiger J.Formation and regulation of platelet and fibrin hemostatic plug[J].Hum Pathol,1987,18:11
[2]Weitz JI,Hudoba M,Massel D,et al.Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin Ⅲ but is susceptible to inactivation by antithrombin Ⅲ -independent inhibitors[J].J Clin Invest,1990,86:385
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[3]Sakharov DV,Plow EF,Ri jken DC.On the mechanism of the antifibrinolytic activity of plasma carboxypeptidase B[J].J Biol Chem,1997,272:14477
[4]Weitz JI,Leslie B,Hudoba M.Thrombin binds to soluble fibrin degradation products where it is protected from inhibition by heparin-antithrombin but susceptible to inactivation by antithrombin-independent inhibitors[J].Circulation 1998,97:544
[5]Fuster V,Badimon J,Chesebro JT，et al.Plaque rupture,thrombosis,and therapeutic implications[J].Haemostasis,1996,26(suppl 4):269
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[6]Hogg PJ,Jackson CM.Fibrin monomer protects thrombin from inactivation by heparin-antithrombin Ⅲ:implicatins for heparin efficacy[J].Proc Natl Acad Sci USA 1989,86:3619
[7]Hogg PJ,Jackson CM,Labanowski JK,Bock PE.Binding of fibrin monomer and heparin to thrombin in a ternary complex alters the environment of the thrombin catalyticsite,reduces affinity for hirudin,and inhibits cleavage of fibrinogen[J].J Bid Chem,1996,271:26088
, 百拇医药 [8]Teitel JM,Rosenberg RD.Protection of factor Xa from neutralization by the heparin-antithrombin complex[J].J Clin Invest，1983,71:1383
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[15]White HD,Aylward PE,Frey MJ,et al.Randomized,double-blind comparision of hirulog versus heparin in patients receiving streptoki-nase and aspirin for acute myocardial infarction(HERO)[J].Circulation 1997,96:2155
[16]Bittl JA,Strony J,Brinker JA,et al.Treatment with bivlirudin(Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for unstableor postinfarction angina[J].N Engl J Med 1995,333:764
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[19]John A,Bittl MD,and Frederick Feit MD,for the Hirulog Angioplasty study Investigators.A randomized comparison of bivalirudin and heparin in patients undergoing coronary angioplasty for postinfarction angina[J].Am J Cardiol,1998,82:43
[20]White HD,Aylward PE,Frey MJ,et al.Randomized,double-blind comparison of hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase
and aspirin for acute mycardial infarction(HERO)[J].Circulation，1997,96:2155
收稿日期：1999-02-08, 百拇医药
单位：(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 黑龙江 哈尔滨 150001)
关键词：
心血管病学进展000207文章编号：1004-3934(2000)02-0084-03 分类号：R543.3+1
文献标识码：A
Advantages of Direct Thrombin Inhibitors Over Heparin
LI Wei-ming,HAN Wei,FU Shi-ying
(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University,Heilongjiang,Haerbin,150001)▲
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凝血酶在动脉血栓形成中起重要作用，因此治疗冠脉综合症时，抑制凝血酶的产生或阻断其激活具有重要意义。尽管肝素已被广泛应用，但其作用有很大局限性，表现在肝素不能使结合凝血酶(结合在纤维蛋白上的凝血酶)失活，而结合凝血酶正是血栓形成的主要刺激物。此外不同人对肝素有不同反应，治疗效果因人而异，需要仔细实验室监测，以确保其足够的抗凝血活性。直接凝血酶抑制剂，例如水蛭素、bivalirudin，无肝素局限性，即它们能同时灭活结合凝血酶及流动相凝血酶。其中bivalirudin比水蛭素更安全有效，应用范围更广，而且不需要实验室监测。作为肝素替代物，直接凝血酶抑制剂在理论上和临床实验中结果令人鼓舞。但仍有许多问题尚未解决，需要进一步的临床研究。本文现综述如下。
1 血栓形成过程的认识
动脉血栓形成是由于动脉粥样硬化斑块破裂，使血液与斑块中富含脂质的致血栓形成物质接触而引起的。血栓形成与如下因素有关：(1)血管内膜损伤；(2)血小板粘附、聚集、激活，促进血栓形成；(3)凝血系统的激活；(4)血栓形成过程中凝血酶的重要作用。
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1.1 血小板粘附于内皮下基质：血小板粘附于受损的内皮表面，开始时血小板与内皮非特异性接触，然后血小板膜发生改变，牢固地附着于内皮并沿内皮扩展。血小板膜上有许多糖蛋白，其中糖蛋白Ⅰb在血小板粘附过程中起重要作用，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa也参与了粘附过程[1]。
1.2 血小板促进血栓形成：血小板被激活后，通过以下三种途径促进血栓形成。(1)活化的血小板聚集，减慢血流速度，使局部的垂直张力增加；(2)通过释放激动剂如：二磷酸腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2)，使更多的血小板粘附于受损的动脉内膜；(3)活化的血小板表面表达大量带正电荷的磷脂，聚集凝血因子，促进凝血反应。
1.3 凝血系统的激活：血小板激活的同时，血液与组织因子接触，激活凝血系统。首先血液中活化的Ⅶ因子与组织因子结合，激活Ⅸ因子(即Ⅸa因子)，然后在Ca2+及血小板第三因子存在的条件下，与其辅助因子Ⅷa组成复合物，激活Ⅹ因子(即：Ⅹa因子)，最后Ⅹa与其辅助因子Ⅴ结合，组成凝血酶原复合物，激活凝血酶，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，形成动脉内血栓。
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1.4 血栓形成过程中结合凝血酶的重要作用：在动脉血栓形成过程中凝血酶与纤维蛋白结合，形成结合凝血酶，结合凝血酶的特点是，始终保持酶活性，不能被循环中的抑制剂灭活[2]。它具有以下作用：(1)强烈的致血栓形成作用，动脉中形成的血栓是结合凝血酶的储藏库，能不断刺激新血栓形成，又通过激活血小板和凝血因子Ⅴ、Ⅷ放大凝血反应；(2)激活ⅩⅢ因子，通过纤维蛋白的交叉相连，及纤维蛋白与α2抗纤维蛋白溶酶的交叉相连，使血栓不能被溶解；(3)可能激活碳氧多肽酶B(凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂：TAFI)，其一旦被激活，能减弱纤维蛋白的降解[3]；(4)凝血酶还能与可溶性的纤维蛋白降解产物结合，使其不能被抑制剂灭活[4]。药物溶栓时，纤溶系统被激活的同时，凝血系统也被激活。在这一过程中，通过激活接触因子和Ⅴ因子，产生大量结合凝血酶。
因此治疗动脉血栓中，抑制凝血酶的产生，并阻断其激活具有重要意义[5]。尽管肝素已被广泛应用，但其治疗作用有很大局限性。
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2 肝素的作用机制及其局限性
2.1 肝素及低分子量肝素的作用机制：肝素的抗凝活性在于它能特异地与抗凝血酶Ⅲ结合，通过抗凝血酶Ⅲ抑制凝血酶和Ⅹa因子的活性。其具体机制为：肝素与酶、酶的抑制剂结合成凝血酶/抗凝血酶复合物，抑制凝血酶的活性；又通过肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合，使后者构象发生改变，从而加快对Ⅹa因子的抑制。在这一过程中，肝素对凝血酶的活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，即：至少由18个糖单位组成。较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子。因此，低分子量肝素的主要作用是，抑制Ⅹa因子的活性，而不是抑制凝血酶的活性。
2.2 肝素的局限性：尽管肝素在动脉血栓形成中有应用价值，但它有以下局限性：(1)肝素和小分子量肝素能抑制流动相凝血酶，但它们不能抑制结合凝血酶[2，6]，也不能抑制纤维蛋白降解产物[4]。其分子基础可能是，肝素与凝血酶、纤维蛋白形成三元复合物，增加纤维蛋白和凝血酶的亲和力，酶活性中心变构，由于变构调节作用和空间抑制作用，使凝血酶不能被循环中的抑制剂灭活[7]；(2)不能抑制与活化的血小板表面结合的Ⅹa因子[8]。这就可以解释，肝素为什么在治疗某些急性冠脉综合症中无效。目前对其分子基础了解尚少，可能与结合凝血酶不能被灭活的作用机制相似；(3)肝素能引起血小板减少，而水蛭素没有此危险；(4)肝素在药物动力学和药理学上有很大局限性。肝素和内皮细胞、血浆蛋白结合，降低了肝素的疗效。其生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异。因此需要仔细的实验室监测。
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由于肝素的局限性，人们开始研究新的抗血栓药物。直接凝血酶抑制剂已被用于临床实验，并证明优于肝素。
3 直接凝血酶抑制剂
3.1 直接凝血酶抑制剂的种类及其作用，直接凝血酶抑制剂有，水蛭素、bivalirudin和许多低分子量凝血酶抑制剂。水蛭素是最早的直接凝血酶抑制剂。最初，是从医用水蛭唾液中提取出来，由65个氨基酸残基组成的多肽，现已能用重组脱氧核糖核酸技术人工合成[9]。凝血酶上存在两个介导底物间相互作用的位点，即：活性位点和外部位点Ⅰ。直接凝血酶抑制剂与一个或两个位点结合，竞争抑制酶与底物的结合。水蛭素作为一种高效、高选择性的凝血酶抑制剂，通过其氨基端与活性位点结合，羧基端与外部位点Ⅰ结合，缓慢形成可逆的1∶1复合物来发挥作用[10]。
Bivalirudin是一个能与凝血酶活性位点结合，由20个氨基酸残基组成的半合成多肽链。它通过4-甘氨酸与水蛭素羧基端上的十二碳多肽类似物相连[11]。与水蛭素一样，Bivalirudin也能与凝血酶结合形成1∶1复合物，抑制其活性[12]，但它只能起短暂的抑制作用。
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现在还研制出许多低分子量直接凝血酶抑制剂，这些抑制剂大多数作用于凝血酶的活性位点，主要包括二类药物，即非共价类抑制剂和可逆共价类抑制剂[13]。
3.2 直接凝血酶抑制剂优于肝素：直接凝血酶抑制剂，在生物学特性和药物动力学上比肝素更优越。在生物学特性上，它能灭活结合凝血酶，与纤维蛋白竞争凝血酶上外部位点Ⅰ，通过竞争抑制作用，灭活结合凝血酶。此外，直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合，因此它们的抗凝效果可以被预测[14]。理论上，这种药物动力学上的优点使它们不需要实验室监测。
3.3 Bivalirudin与水蛭素的异同：Bivalirudin比水蛭素更安全、有效，应用范围更广泛。这可能与它只能短暂抑制凝血酶的活性有关。水蛭素与血栓溶解剂联合应用时必需减量，而Bivalirudin与链激酶联合应用时，血栓90分钟再通率明显增加，出血危险性比肝素少[15]。在冠脉成形术中也有类似情况。Bivalirudin能降低心肌梗死后高危病人的死亡率、再梗率及需要冠脉搭桥的人数[16]。它比高剂量的肝素更安全。这种安全性使我们有可能提高给药剂量，剂量越大，抑制的凝血酶数量越多，疗效越好。
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Bivalirudin还能通过提高蛋白C的活性，发挥抗凝血作用。凝血酶与血栓调节素结合成凝血酶/血栓调节素复合物，使凝血酶的活性位点变构，激活蛋白C[17]。活化的蛋白C能促进蛋白水解，灭活Ⅴa、Ⅷa因子[17]。而水蛭素没有这一作用。
3.4 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的辅助剂：血栓形成过程中，血小板被激动剂通过多种途径激活，这些途径有的能被阿司匹林阻断，有的则需阻断纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，从而阻断血小板聚集的最后途径。现在，已有许多血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它们虽能阻断血小板的聚集，但其对促凝血活性无作用。因此，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂需要与辅助剂，如肝素联合应用。应用辅助剂的重要性已被PRISM-PLUS实验[18]所证实。
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Bivalirudin是比肝素更好的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂。它的出血并发症少，抗凝效果可以被预测，不需要实验室监测，并能使结合的凝血酶灭活[2，4]。虽然有以上优点，但还需进一步的临床实验证实。
3.5 Bivalirudin的临床实验研究：施行经皮冠状动脉成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛病人(或梗死后心绞痛病人)，应用bivalirudin比肝素更安全、有效。临床研究中，对741名心肌梗死两周内的病人行冠脉成形术，术前应用bivalirudin或肝素治疗，bivalirudin治疗组终点事件(如突发性血管闭塞、死亡、心肌梗死或住院期间需要冠脉搭桥术)的发生率(p=0.004)明显低于肝素治疗组(p=0.001)[19]。而且bivalirudin做为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂，在梗死后心绞痛病人的冠脉成形术中疗效更好[19]。另外，对412名有ST段抬高、12小时内就诊的病人进行随机实验，发现bivalirudin在冠脉血流再通方面比肝素更有效，而且其出血危险性并不增加[20]。
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4 问题和展望
作为肝素的替代品，直接凝血酶抑制剂如水蛭素和bivalirudin在临床实验中的结果令人鼓舞。尤其是它们与纤维蛋白溶解剂联合应用时可能会增加疗效。但仍有一些问题尚未解决，包括理想剂量，与血小板抑制剂的相互作用，与其它药物如低分子量肝素的联合应用，以及如何提高疗效等。因此，尚需进一步的临床研究。■
参考文献：
[1]Hawiger J.Formation and regulation of platelet and fibrin hemostatic plug[J].Hum Pathol,1987,18:11
[2]Weitz JI,Hudoba M,Massel D,et al.Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin Ⅲ but is susceptible to inactivation by antithrombin Ⅲ -independent inhibitors[J].J Clin Invest,1990,86:385
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收稿日期：1999-02-08, 百拇医药