伊布利特——一种新的Ⅲ类抗心律失常药
作者：唐源 王国干 宋有城
单位：唐源(安徽省舒城县医院)；王国干 宋有城(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 北京 100037)
关键词：
心血管病学进展000205文章编号：1004-3934(2000)02-0078-03 分类号：R972+.2
文献标识码：A
Ibutilide:A New class Ⅲ Antiarrhythmic Drug
TANG Yuan,WANG Guo-gan,SHONG You-cheng
(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing,100037)▲
, 百拇医药
伊布利特(Ibutilide)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物。此药仅供静脉注射，主要用于快速转复心房颤动(房颤)/心房扑动(房扑)，尤其对房扑效果更为显著。1995年12月，美国食品及药物管理局(FDA)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理特性，临床应用及副作用等研究情况作一综述。
1 基础研究
伊布利特的结构与索他洛尔相似，均是甲基磺酰胺的衍生物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样，它的基本作用原理是延长动作电位时间(APD)。伊布利特可高度选择性阻断心肌细胞快速激活的钾通道组分(Ikr)，使APD延长。伊布利特还可激活缓慢内向钠电流，均引起APD延长。由于APD延长，使Ca2+在2相平台期内流增多，易诱发早期后除极，它是伊布利特致心律失常作用的机制之一[1-4]。
伊布利特在延长APD同时，也同时延长心肌细胞的有效不应期(ERP)，其对心房ERP的作用比心室更为明显(约为10倍)[5]。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。Wood等[6]对一组55例冠脉疾病患者的电生理研究中发现，使用伊布利特后有44%的患者不能再次诱发出单形型室速，且心室肌的ERP、QTc和心室单相APD均延长。近期动物试验中已证实，伊布利特对抑制室性心律失常也有作用，并使除颤阈值减低[7，8]。
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在犬的房扑模型中[9]，发现伊布利特使折返环局部传导减慢，而致房扑折返环长度增加，使房扑终止。在房扑患者，伊布利特引起复极延长可能比减慢传导作用更为明显，引起折返环兴奋性降低，有助于转复房扑[10]。
Stambler等[11]研究表明，伊布利特可延长心房单相APD和心房折返环长度，且对两者延长程度不一。Tai等[12]认为伊布利特是唯一具有延长心房不应期的药物，其对房扑的转复率高于普鲁卡因酰胺和胺碘酮。Granberry等报道伊布利特是依赖激活缓慢内向钠电流而延长心房、心室的APD和ERP的药物，且在对房颤和房扑的转复治疗中优于索他洛尔[13]。有资料表明，伊布利特转复房扑与索他洛尔相比，成功率为70%与19%，转复房颤成功率为44%与11%。而与普鲁卡因酰胺相比，对房扑、房颤的转复率分别为76%与51%，而普鲁卡因酰胺组仅为12%与20%[14]。对QT和QTc间期延长呈剂量依赖型，但对PR间期，QRS时间均无明显影响[15]。对窦性心律，房室结传导减慢作用轻微[16]。
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伊布利特对病人的血液动力学无明显影响，即使左室功能减低的患者影响也甚微。Stambler等[15]对一组左室射血分数(LVEF)<35%的病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量，平均肺动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。
对鼠的生殖研究提示[17]，伊布利特对胎儿可能有致畸作用。对药物排入乳汁无研究报告。包括Amesassay在内的多中心试验均未有遗传毒性报告。也尚未见动物试验有关药物致癌报告[1]。
2 临床研究
Ellenbogen等[18]首先开始对伊布利特进行双盲，随机、安慰剂对照及剂量-反应方式进行临床试验。对200例持续发作3小时～90天房颤、房扑病人使用伊布利特对其安全性和有效性进行评估，其中72%病人有器质性心脏病和明显左房扩大。病人随机接受安慰剂或伊布利特静脉注射，剂量分别为0.005、0.010、0.015、0.020mg/kg。结果安慰剂组转复率为3%，而不同剂量伊布利特转复率为12%、33%、45%、46%。其中房扑总转复率为38%，高于房颤29%，平均转复时间为19±15分钟(3～70分钟)。近80%病人在30分钟内转复至窦性。房颤和房扑的持续时间可预测转复成功与否，持续时间30天，有42%病人可转复，而>30天，仅有16%转复。所有接受伊布利特治疗的患者，其QT、QTc间期均明显延长，其延长程度与能否转复无关。但QT间期过度延长是发生多型性室速的一个危险因素。200例中有6例(3%)发生多形性室速(几乎所有病人均发生在用药后40分钟内)。该6例病人接受伊布利特剂量为0.01mg/kg，多形性室速的发生与血浆浓度无关，可能与基础QT间期有关，(其中3例用药前QTc>440ms)。
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以后，Stambler等[19]又对266例房颤、房扑患者进行第二组临床试验，并将伴有高危心律失常，QT间期>400ms，低钾血症(<4.0 mmol/L)，及原有尖端扭转型室速(Tdp)发作史的患者除外。大部分患者有心脏病史和心房扩大。结果伊布利特总转复率为47%，而安慰剂仅2%。伊布利特对房扑的转复率高于房颤(63%与31%)，平均转复时间为27分钟。(5～88分钟)。房颤的持续时间对能否转复有明显影响，持续时间<7天患者，转复率为46%；而≥7天的病人转复率仅为18%。伊布利特治疗组有8.3%发生多形性室速，其中有1.7%患者发生持续性室速，而需直流电转复，房扑组发生Tdp危险性高于房颤组(12.5%，6.2%)。逻辑回归分析发现，女性，非白种人，持续心衰，心率偏慢可能是诱发心律失常的危险因素。
两组试验结果发现，伊布利特在房颤、房扑的转复方面明显优于安慰剂。病人多在治疗后30分钟内转复。伊布利特对终止房扑效果更佳。但存在着发生多形性室速和Tdp危险。影响房颤转复的因素与其持续时间和左房的直径大小有关[18，19]。而能否转复房扑有资料提示可能与扑动环长度变化有关[20]。
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有学者[21]统计一组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的300例患者，静注总量为2mg伊布利特可使57%患者转复为窦律，同期安慰剂组转复率为15%。Cropp等[14]报道对伊布利特1mg静注无效者，10分钟后给0.5～1mg第二次注射，转复率提高为75%(房扑)与45%(房颤)，并认为多数患者需接受第二次治疗。其最常见心外副作用为恶心(<2%)。为了解副作用发生率，Foster等[21]报道586例用伊布利特治疗患者，其中，发生持续性室速(包括Tdp)为1.7%，非持续性为2.7%。尚无死亡报导，对血液动力学影响很小，其心外副作用少见。伊布利特终止室性心律失常的临床经验有限，目前尚未见大规模临床试验报告。
3 临床应用
因为口服伊布利特有较强的首过代谢效应，口服生物利用度低，所以目前此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。血管外分布快速、广泛、体循环廓清率高，血浆蛋白结合率为40%，清除半衰期为2～12小时(平均6小时)，伊布利特在肝脏可代谢为1种有活性和7种无活性的代谢产物，主要通过尿液排出体外[14，22]。因药物的肝内代谢的酶系尚未确定，所以难以评价与其它药物相互之间的作用。临床应用初步表明，伊布利特与地高辛，钙通道阻滞剂，β-受体阻滞剂合用，其药动学、安全性、效力等尚无明显影响。新近研究对肝肾功能受损的患者也未建议其剂量的改变。但对肝功能异常患者，使用伊布利特时，其清除率减低，药物作用时间延长，需监测较长一段时间[16]。
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剂型：伊布利特富马酸盐10ml/瓶，含伊布利特1mg/瓶。
推荐剂量：体重>60kg，首剂1mg，10分钟内静脉缓注。如需要10分钟后行第二次注射，剂量仍为1mg。体重<60kg，首剂0.01mg/kg，若需要再用相同剂量给予第二次治疗[13，16]。
适应症：快速房颤、房扑。室性心律失常能否应用尚未推荐[23]。
禁忌症：严重心动过缓、哺乳期、严重心衰、低钾、低镁血症、妊娠、原有QT间期延长和Tdp发作史[22，23]。
注意事项，用药前应检查患者血清钾、镁浓度、病人应该住院治疗，并进行连续心电监护，至少应监护4小时或至QT间期恢复到基线值，并事先准备好除颤器和其它必要的抢救药物。在使用伊布利特后至少4小时内不得并用其它延长QT间期的药物[16，23，24](如Ia，其它Ⅲ类药物)。
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综上所述，伊布利特是一种终止快速房颤和房扑的有效药物，其疗效优于普鲁卡因酰胺，胺碘酮，索他洛尔。伊布利特最主要的副作用是有引起非持续或持续性室速及Tdp之可能，这一危险性在用药后不久发生的可能性最大，只要选择合适的病例，进行认真监测和及时处理，可使此危险性降低至最低限度。■
作者简介：唐源，进修医师.
参考文献：
[1]Murray KY.Ibutilide [J].Circulation,1998,97:493-497
[2]Lynch JJ Jr,Baskin EP,Nutt EM,et al.Comparison of binding to rapidly activating delayed rectifier K+ channel,Iki,and effects on myocardial refractoriness for class Ⅲ antiarrhythmic agents [J].J Cadiovasc Phamacol,1995;25:336-340
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[3]Lee KS.Ibutilide,a new compound with potent class Ⅲ antiatthythmic activity,activates a slow inward Na+ current in guinea pig ventricular cells[J].J Phamacol Exp Ther,1992,262:99-108
[4]Lee KS,Lee EW.Ionic mechanism of ibutilide in human atrium:evidence for a drug-induced Na+ current through a nifedipine inhibited inward channel[J].J Phamacol Exp Ther,1998,286:9-22
[5]Baskin EP,Lynch JJ Jr.Differential atrial versus ventricular activities of class Ⅲ potassium channel blockers[J].J Phamacol Exp Ther.1988,285:135-142
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[6]Wood MA,Stambler BS,Ellenbogen KA,et al.Suppression of inducible ventricular tachycardia by ibutilide in patients with coronary artery disease.Ibutilide Investigators [J].Am Heart J.1998,135(6 Pt1):1048-1054
[7]Buchanan LV,Kabell G,Turcotte UM,et al.Effects of ibutilide on spontaneous and induced ventricular arrhythmias in 24-hour canine myocardial infarction:a comparative study with sotalol and encaininde[J].J Cardiovasc Phamacol,1992,19:2556-2563
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[8]Wesley RC Jr,Farkhani F,Morgan D,et al.Ibutilide:enhanced defibrillation via plateau sodium current activation [J].Am J Physiol,1993,264:H1269-H1274
[9]Buchanan LV,Kabell G,Gibson JK,et al.Acute intravenous conversion of canine atrial flutter:comparison of antiarrhythmic agents[J].J Cardiovasc Pharmacol,1995,25:539-544
[10]Inoue H,Yamashita T,Nozaki A,et al.Effects of antiarrhythmic drugs on canine atrial flutter due to reentry:role of prolongation of refractory period and depression of conduction to excitable gap [J].J Am Coll Cardiol,1991,18L 1098-1104
, 百拇医药
[11]Stambler BS,Wood MA,Ellenbogen KA.Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide compared with procainamide during human atrial flutter and fibrillation:electrophysiololgical determinants of enhanced conversion efficacy[J].Circulation,1997,96:4298-4306
[12]Tai CT,Chen SA,Feng AN,et al.Electropharmacologic effcts of class I and class Ⅲ antiarrhythmic drugs on typical atrial flutter:insights into the mechanism of termination[J].Circulation,1998,97:1934-1945
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[13]Granberry MC.Ibutilide:new class Ⅲ antiarrhythmic agent [J].Am J Health Syst Pharm,1998,55:255-260
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[18]Ellenboge KA,Stmbler BS,Wood MA,et al.Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose-response study [J].J Am Coll Cardiol,1996,28L:130-136
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[19]Stambler BS,Wood MA,Ellenbogen KA,et al.Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation [J].Circulation,1996,94:1603-1621
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[21]Foster RH,Wilde MI,Markham A.Ibutilide:A review of its pharmacological properties and clinical potential in the acrte management of atrial flutter and fibrillation[J].Drugs,1997,54:312-330
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[22]Ellenbogen KA,Clemo HF,Stambler BS,et al.Efficacy of ibutilide for termination of atrial fibrillation and flutter[J].Am J Cardiol,1996,78:42-45
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[24]Kowey PR,Vanderlugt JT,Luderer JR.Safety and risk/benefit analysis of ibutilide for acute conversion of atrial fibrillation/flutter[J].Am J Cardiol,1996,78:46-52
收稿日期：1999-01-20, 百拇医药
单位：唐源(安徽省舒城县医院)；王国干 宋有城(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 北京 100037)
关键词：
心血管病学进展000205文章编号：1004-3934(2000)02-0078-03 分类号：R972+.2
文献标识码：A
Ibutilide:A New class Ⅲ Antiarrhythmic Drug
TANG Yuan,WANG Guo-gan,SHONG You-cheng
(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing,100037)▲
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伊布利特(Ibutilide)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物。此药仅供静脉注射，主要用于快速转复心房颤动(房颤)/心房扑动(房扑)，尤其对房扑效果更为显著。1995年12月，美国食品及药物管理局(FDA)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理特性，临床应用及副作用等研究情况作一综述。
1 基础研究
伊布利特的结构与索他洛尔相似，均是甲基磺酰胺的衍生物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样，它的基本作用原理是延长动作电位时间(APD)。伊布利特可高度选择性阻断心肌细胞快速激活的钾通道组分(Ikr)，使APD延长。伊布利特还可激活缓慢内向钠电流，均引起APD延长。由于APD延长，使Ca2+在2相平台期内流增多，易诱发早期后除极，它是伊布利特致心律失常作用的机制之一[1-4]。
伊布利特在延长APD同时，也同时延长心肌细胞的有效不应期(ERP)，其对心房ERP的作用比心室更为明显(约为10倍)[5]。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。Wood等[6]对一组55例冠脉疾病患者的电生理研究中发现，使用伊布利特后有44%的患者不能再次诱发出单形型室速，且心室肌的ERP、QTc和心室单相APD均延长。近期动物试验中已证实，伊布利特对抑制室性心律失常也有作用，并使除颤阈值减低[7，8]。
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在犬的房扑模型中[9]，发现伊布利特使折返环局部传导减慢，而致房扑折返环长度增加，使房扑终止。在房扑患者，伊布利特引起复极延长可能比减慢传导作用更为明显，引起折返环兴奋性降低，有助于转复房扑[10]。
Stambler等[11]研究表明，伊布利特可延长心房单相APD和心房折返环长度，且对两者延长程度不一。Tai等[12]认为伊布利特是唯一具有延长心房不应期的药物，其对房扑的转复率高于普鲁卡因酰胺和胺碘酮。Granberry等报道伊布利特是依赖激活缓慢内向钠电流而延长心房、心室的APD和ERP的药物，且在对房颤和房扑的转复治疗中优于索他洛尔[13]。有资料表明，伊布利特转复房扑与索他洛尔相比，成功率为70%与19%，转复房颤成功率为44%与11%。而与普鲁卡因酰胺相比，对房扑、房颤的转复率分别为76%与51%，而普鲁卡因酰胺组仅为12%与20%[14]。对QT和QTc间期延长呈剂量依赖型，但对PR间期，QRS时间均无明显影响[15]。对窦性心律，房室结传导减慢作用轻微[16]。
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伊布利特对病人的血液动力学无明显影响，即使左室功能减低的患者影响也甚微。Stambler等[15]对一组左室射血分数(LVEF)<35%的病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量，平均肺动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。
对鼠的生殖研究提示[17]，伊布利特对胎儿可能有致畸作用。对药物排入乳汁无研究报告。包括Amesassay在内的多中心试验均未有遗传毒性报告。也尚未见动物试验有关药物致癌报告[1]。
2 临床研究
Ellenbogen等[18]首先开始对伊布利特进行双盲，随机、安慰剂对照及剂量-反应方式进行临床试验。对200例持续发作3小时～90天房颤、房扑病人使用伊布利特对其安全性和有效性进行评估，其中72%病人有器质性心脏病和明显左房扩大。病人随机接受安慰剂或伊布利特静脉注射，剂量分别为0.005、0.010、0.015、0.020mg/kg。结果安慰剂组转复率为3%，而不同剂量伊布利特转复率为12%、33%、45%、46%。其中房扑总转复率为38%，高于房颤29%，平均转复时间为19±15分钟(3～70分钟)。近80%病人在30分钟内转复至窦性。房颤和房扑的持续时间可预测转复成功与否，持续时间30天，有42%病人可转复，而>30天，仅有16%转复。所有接受伊布利特治疗的患者，其QT、QTc间期均明显延长，其延长程度与能否转复无关。但QT间期过度延长是发生多型性室速的一个危险因素。200例中有6例(3%)发生多形性室速(几乎所有病人均发生在用药后40分钟内)。该6例病人接受伊布利特剂量为0.01mg/kg，多形性室速的发生与血浆浓度无关，可能与基础QT间期有关，(其中3例用药前QTc>440ms)。
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以后，Stambler等[19]又对266例房颤、房扑患者进行第二组临床试验，并将伴有高危心律失常，QT间期>400ms，低钾血症(<4.0 mmol/L)，及原有尖端扭转型室速(Tdp)发作史的患者除外。大部分患者有心脏病史和心房扩大。结果伊布利特总转复率为47%，而安慰剂仅2%。伊布利特对房扑的转复率高于房颤(63%与31%)，平均转复时间为27分钟。(5～88分钟)。房颤的持续时间对能否转复有明显影响，持续时间<7天患者，转复率为46%；而≥7天的病人转复率仅为18%。伊布利特治疗组有8.3%发生多形性室速，其中有1.7%患者发生持续性室速，而需直流电转复，房扑组发生Tdp危险性高于房颤组(12.5%，6.2%)。逻辑回归分析发现，女性，非白种人，持续心衰，心率偏慢可能是诱发心律失常的危险因素。
两组试验结果发现，伊布利特在房颤、房扑的转复方面明显优于安慰剂。病人多在治疗后30分钟内转复。伊布利特对终止房扑效果更佳。但存在着发生多形性室速和Tdp危险。影响房颤转复的因素与其持续时间和左房的直径大小有关[18，19]。而能否转复房扑有资料提示可能与扑动环长度变化有关[20]。
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有学者[21]统计一组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的300例患者，静注总量为2mg伊布利特可使57%患者转复为窦律，同期安慰剂组转复率为15%。Cropp等[14]报道对伊布利特1mg静注无效者，10分钟后给0.5～1mg第二次注射，转复率提高为75%(房扑)与45%(房颤)，并认为多数患者需接受第二次治疗。其最常见心外副作用为恶心(<2%)。为了解副作用发生率，Foster等[21]报道586例用伊布利特治疗患者，其中，发生持续性室速(包括Tdp)为1.7%，非持续性为2.7%。尚无死亡报导，对血液动力学影响很小，其心外副作用少见。伊布利特终止室性心律失常的临床经验有限，目前尚未见大规模临床试验报告。
3 临床应用
因为口服伊布利特有较强的首过代谢效应，口服生物利用度低，所以目前此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。血管外分布快速、广泛、体循环廓清率高，血浆蛋白结合率为40%，清除半衰期为2～12小时(平均6小时)，伊布利特在肝脏可代谢为1种有活性和7种无活性的代谢产物，主要通过尿液排出体外[14，22]。因药物的肝内代谢的酶系尚未确定，所以难以评价与其它药物相互之间的作用。临床应用初步表明，伊布利特与地高辛，钙通道阻滞剂，β-受体阻滞剂合用，其药动学、安全性、效力等尚无明显影响。新近研究对肝肾功能受损的患者也未建议其剂量的改变。但对肝功能异常患者，使用伊布利特时，其清除率减低，药物作用时间延长，需监测较长一段时间[16]。
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剂型：伊布利特富马酸盐10ml/瓶，含伊布利特1mg/瓶。
推荐剂量：体重>60kg，首剂1mg，10分钟内静脉缓注。如需要10分钟后行第二次注射，剂量仍为1mg。体重<60kg，首剂0.01mg/kg，若需要再用相同剂量给予第二次治疗[13，16]。
适应症：快速房颤、房扑。室性心律失常能否应用尚未推荐[23]。
禁忌症：严重心动过缓、哺乳期、严重心衰、低钾、低镁血症、妊娠、原有QT间期延长和Tdp发作史[22，23]。
注意事项，用药前应检查患者血清钾、镁浓度、病人应该住院治疗，并进行连续心电监护，至少应监护4小时或至QT间期恢复到基线值，并事先准备好除颤器和其它必要的抢救药物。在使用伊布利特后至少4小时内不得并用其它延长QT间期的药物[16，23，24](如Ia，其它Ⅲ类药物)。
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综上所述，伊布利特是一种终止快速房颤和房扑的有效药物，其疗效优于普鲁卡因酰胺，胺碘酮，索他洛尔。伊布利特最主要的副作用是有引起非持续或持续性室速及Tdp之可能，这一危险性在用药后不久发生的可能性最大，只要选择合适的病例，进行认真监测和及时处理，可使此危险性降低至最低限度。■
作者简介：唐源，进修医师.
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[7]Buchanan LV,Kabell G,Turcotte UM,et al.Effects of ibutilide on spontaneous and induced ventricular arrhythmias in 24-hour canine myocardial infarction:a comparative study with sotalol and encaininde[J].J Cardiovasc Phamacol,1992,19:2556-2563
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收稿日期：1999-01-20, 百拇医药