大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗重症紫癜性肾炎疗效观察
作者：丁桂霞 甘卫华 黄文彦 黄松明 蔡毅 姜新猷
单位：丁桂霞，甘卫华，黄文彦，黄松明，蔡毅，姜新猷(南京医科大学小儿肾脏病研究中心 南京医科大学第二附属医院儿科,210011)
关键词：紫癜性肾炎；环磷酰胺；冲击疗法
江苏医药000204 摘 要：目的 观察环磷酰胺静脉冲击(IV-CTX)治疗重症紫癜性肾炎(HSN)的近期疗效。方法 对临床和病理确诊为HSN,表现为急性肾炎综合征型和/或肾病综合征型,肾小球有袢坏死或新月体形成的8例患儿进行IV-CTX治疗,CTX剂量按0.5～0.75 g/(m2.次),每月1次,总疗程12次,累积剂量<250 mg/kg,治疗开始时联合使用强的松,随访5～32个月。结果 8例尿蛋白转阴,肉眼血尿消失,其中1例转为镜下血尿,镜检尿红细胞数个～+/HP,2例血肌酐明显高于正常者治疗后降至正常。结论 IV-CTX治疗重症HSN的近期疗效令人满意,远期疗效有待进一步临床验证。
, 百拇医药
The effect of intravenous pulse cyclophosphamide therapy at high doses on severe Henoch-Schöenlein Purpura nephritis
DING Guixia,GAN Weihua,HUANG Wenyan,et al.
(Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011)
Abstract：Objective To observe recent effect of intravenous cyclophosphamide (IV-CTX) therapy on severe Henoch-Schöenlein Purpura nephritis(HSN).Methods Eight HSN patients with the diagnosis of acute nephrotic and/or nephrotic syndrome clinically and glomeruli capillary tuft necrosis or crescents formation pathologically,were treated by IV-CTX with prednisone used at the beginning of treatment.The dose was 0.5～0.75g/m2,one time per month.The total duration was 12 monthes.The accumulative dosage were less than 250mg/kg.The follow-up ranged 5～32 months.Results Proteinuria and gross hematuria disappeared in this series of cases and one of them presented microscopic hematuria.Plasma creatinine of two patients with renal failure became normal after treatment.Conclusion The data suggest that the recent effect can be satisfied.The long-term effects need to be further studied.
, 百拇医药
Key words：Henoch-Schenlein Purpura nepnritis Cyclophophamide Intravenous pluse therapy▲
紫癜性肾炎(HSN)是儿童常见的继发性肾脏病,临床上其发病率仅次于原发性肾病综合征和急性肾小球肾炎。大多数患儿呈良性、自发性过程,多于数周内痊愈。但也有少数迁延反复,肾活检显示不同程度系膜增殖性肾小球肾炎,可伴有新月体形成,其治疗较棘手。近年来,临床上广泛应用大剂量环磷酰胺静脉冲击(IV-CTX)疗法,治疗狼疮性肾炎[1]及难治性肾病综合征[2],不仅疗效显著,且副反应明显减少。受其经验启发,我们于1994年～1998年使用IV-CTX治疗8例重症HSN,取得明显效果,现报告如下。
资料和方法
一、一般资料
, 百拇医药
8例重症HSN患儿,男4例,女4例；平均年龄9.5±1.5(7～11)岁,首次入院时病程1～36个月,临床诊断依据为病程中有典型皮肤紫癜的基础上,肾脏受累符合下列条件：(1)临床表现为急性肾炎综合征型和/或肾病综合征型；(2)肾小球有血管袢坏死或新月体形成,除外其他疾病如系统性红斑狼疮、乙肝或丙肝病毒感染等。其中临床表现为肾病综合征型3例,急性肾炎综合征型1例,肾炎合并肾病型1例,8例患儿有7例在B超定位下行肾活检术(1例B超发现双肾呈分叶畸形未行穿刺),病理改变呈重度系膜增殖4例,中度系膜增殖3例,有新月体形成3例,新月体比例分别为5%、20%和30%,节段袢坏死1例,节段硬化1例。
二、治疗方法
1.IV-CTX疗法：CTX按0.5～0.75 g/(m2.次),加入0.9%生理盐水100 ml,1小时内快速静滴,每月1次,总疗程12次,累积CTX剂量<250 mg/kg,CTX冲击当日及次日给予“水化疗法”(2L/m2)及碱化尿液。
, 百拇医药
2.治疗开始时均联合使用强的松(1 mg/kg),于1个月后改为间歇疗法,逐渐减量,3～5个月后停用。
3.对症处理。
三、观察项目
临床主要观察血尿、蛋白尿缓解时间,肾功能、肾外症状恢复情况,24小时尿蛋白定量改变及副作用如胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害等。由于观察时间较短,对儿童性腺功能的影响尚无法判断,需进一步加强随访。
四、统计学处理
治疗前后部分观察指标以均数±标准差(
±s)表示,显著性检验采用配对t检验。
结 果
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一、IV-CTX疗法对血尿、蛋白尿疗效
本组8例患儿治疗前后的临床情况见表1。症状缓解时间平均1～3个月。8例患儿,5例完成疗程并停药随访5～32个月(平均16.2±14.4个月),其中4例尿蛋白转阴,血尿消失,维持缓解；1例尿蛋白转阴,肉眼血尿转为镜下血尿(尿红细胞数个～+/HP)。3例疗程未结束,已治疗5～8个月,蛋白尿、血尿均消失,24小时尿蛋白定量<300mg,均维持缓解。7例患儿在CTX冲击3～4次时尿蛋白转阴,6例同时伴血尿消失,1例冲击至第5次血尿消失；1例冲击至第8次尿蛋白转阴,疗程结束时肉眼血尿转为镜下血尿。
表1 一般临床情况及实验室检查结果(n＝8) 项目
治疗前
治疗后
肾外症状
, 百拇医药
紫癜
8
0
关节疼痛
2
0
腹痛
7
0
黑便
3
0
血清肌酐Cr>133μmol/L
, 百拇医药 2
0
高血压
2
0
血尿
8
(镜下血尿,尿红细胞+/HP)
1
尿蛋白(g/24h)
3.10±1.85
0.12±0.07*
WBC(×109/L)
, 百拇医药
8.38±4.05
6.41±1.31**
与治疗前比,*P<0.005,**P>0.05
二、肝肾功能变化
治疗前后有2例血清肌酐值增高,其中1例表现为急性肾功能衰竭(占本文病例的12.5%,在文献统计的3%～24%的范围内)。治疗后血清肌酐恢复正常。其余病例肾功能及所有病例肝功能均无损害。
三、副作用
1例冲击当日出现明显血尿,嘱多饮水,勤排尿,2天后肉眼血尿消失；5例轻度胃肠道反应,用胃复安肌注后缓解,对日常进食影响甚轻。无一例出现肝功能受损及骨髓造血功能的抑制。
讨 论
, http://www.100md.com
过敏性紫癜是临床常见疾病,可累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏等多个系统器官,其中肾损害如以肾活检为准,则90%以上有程度不同的肾受累。本文病例临床表现为蛋白尿和明显肉眼血尿,重者则出现急性肾功能衰竭。肾活检显示中重度系膜增殖,有的伴新月体形成或袢坏死,属重症HSN。由于HSN大部分症状轻微,呈一过性尿检异常,无需特殊治疗；而对重症HSN其治疗上一直存在争论,国外有文献报道甲基强的松龙冲击后交替口服强的松和环磷酰胺,尿蛋白减少,血肌酐水平下降[3]以及口服6-硫嘌呤和强的松或静滴甲基强的松龙,对病理活检有新月体的HSN有效[4],但其副作用如柯兴氏综合征、高血压比较明显。国内叶任高等[5]报道中西医结合治疗,有一定疗效,在本文中,我们对重症HSN使用IV-CTX疗法,疗效显著。在疗程尚未结束时,8例蛋白尿即消失,呈完全效应,并维持缓解至今。7例血尿消失,1例在疗程结束后肉眼血尿转为镜下血尿,呈部分效应,2例肾功能不全者治疗后肾功能正常,骨髓抑制、肝功能损害等严重副作用未出现。
, http://www.100md.com
HSN好发于儿童和青年人,本文病例年龄7～11(9.5±1.5)岁,较多文献也报道重症HSN发生于学龄儿童,常表现为肾病或肾炎型,而肾受累情况与其预后很有关系[4,6]。近年来对78名患儿的20年长期追踪发现,凡起病时有肾炎综合征和(或)肾病综合征表现者,44%于长期追踪呈慢性肾功能损害或高血压；而呈单纯血尿(伴/不伴少量蛋白尿)者,82%预后好[7]。而最近一个有关HSN预后因素的多变量分析也显示,严重的胃肠道反应,持续紫癜和血凝因子Ⅷ活性的下降均增加肾受累的可能性,如给强的松治疗可防止发展至肾受累[6]。因此,对于重症HSN,及时而有效的治疗是必须的,而且要加强随访观察。
CTX是临床常用的细胞毒药物之一,在体内经过肝脏代谢为活性分子,与细胞成分中的功能基因发生烷化作用,进而影响DNA的结构与功能,最后导致细胞死亡,它对体液免疫和细胞免疫均有一定抑制作用,临床常用于治疗多种疾病及抑制器官、组织移植后的排斥反应,它与激素各作用于细胞免疫的不同阶段,两者结合使用,作用协同,可取得更好的免疫抑制效应,本文作者以往对重症HSN曾单一使用激素治疗仅呈部分效应。在本文中,CTX联合使用强的松,结果证实两者联合应用大大提高了治疗效果,这与文献报道[8]结果一致。
, 百拇医药
大剂量CTX静脉冲击治疗HSN在本文中显示近期疗效肯定,副反应少,较之甲基强的松龙经济实用,为治疗重症HSN提供了一条新途径,但由于观察例数及随访时间有限,对重症HSN的远期预后尚难评估,对IV-CTX的合适疗程也有待进一步临床观察。■
参考文献：
[1]唐政,黎磊石,张景红,等.大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法治疗狼疮性肾炎.中华肾脏病杂志,1992,8：257-260.
[2]姜新猷.环磷酰胺冲击疗法治疗小儿难治性肾病综合征.临床儿科杂志,1993,11：229-230.
[3]Faedda R,Pirisi M,Satta A,et al.Regression of Henoch-Schonlein disease with intensive immunosuppressive treatment.Clinical Pharmacology ＆ Therapeutics,1996,60：576-581.
, 百拇医药
[4]Bergstein J,Leiser J,Andreoli SP.Response of crescentic Henoch-Schoenlin purpura nephritis to corticosteroid and azathioprine therapy.Clinical Nephrology,1998,49：9-14.
[5]叶任高,罗福漳.过敏性紫癜性肾炎的中西医结合治疗.中级医刊,1993,28：10-12.
[6]Kaku Y,Nohara K, Honda S.Renal involvement in Henoch-Schönlein purpura；A multivariate analysis of prognostic factors.Kidney Int,1998,53：1755-1759.
[7]Goldstein AR,White RHR,Akuse R,et al.Long-term follow-up of childhood Henoch-Schnlein nephritis.Lancet,1992,339：280-282.
[8]唐政,沈克勤,姚小丹,等.间断环磷酰胺冲击治疗重症狼疮性肾炎的远期预后.肾脏病与透析肾移植杂志,1997,6：16-19.
收稿日期：1998-12-28
修稿日期：1999-06-13, 百拇医药
单位：丁桂霞，甘卫华，黄文彦，黄松明，蔡毅，姜新猷(南京医科大学小儿肾脏病研究中心 南京医科大学第二附属医院儿科,210011)
关键词：紫癜性肾炎；环磷酰胺；冲击疗法
江苏医药000204 摘 要：目的 观察环磷酰胺静脉冲击(IV-CTX)治疗重症紫癜性肾炎(HSN)的近期疗效。方法 对临床和病理确诊为HSN,表现为急性肾炎综合征型和/或肾病综合征型,肾小球有袢坏死或新月体形成的8例患儿进行IV-CTX治疗,CTX剂量按0.5～0.75 g/(m2.次),每月1次,总疗程12次,累积剂量<250 mg/kg,治疗开始时联合使用强的松,随访5～32个月。结果 8例尿蛋白转阴,肉眼血尿消失,其中1例转为镜下血尿,镜检尿红细胞数个～+/HP,2例血肌酐明显高于正常者治疗后降至正常。结论 IV-CTX治疗重症HSN的近期疗效令人满意,远期疗效有待进一步临床验证。
, 百拇医药
The effect of intravenous pulse cyclophosphamide therapy at high doses on severe Henoch-Schöenlein Purpura nephritis
DING Guixia,GAN Weihua,HUANG Wenyan,et al.
(Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011)
Abstract：Objective To observe recent effect of intravenous cyclophosphamide (IV-CTX) therapy on severe Henoch-Schöenlein Purpura nephritis(HSN).Methods Eight HSN patients with the diagnosis of acute nephrotic and/or nephrotic syndrome clinically and glomeruli capillary tuft necrosis or crescents formation pathologically,were treated by IV-CTX with prednisone used at the beginning of treatment.The dose was 0.5～0.75g/m2,one time per month.The total duration was 12 monthes.The accumulative dosage were less than 250mg/kg.The follow-up ranged 5～32 months.Results Proteinuria and gross hematuria disappeared in this series of cases and one of them presented microscopic hematuria.Plasma creatinine of two patients with renal failure became normal after treatment.Conclusion The data suggest that the recent effect can be satisfied.The long-term effects need to be further studied.
, 百拇医药
Key words：Henoch-Schenlein Purpura nepnritis Cyclophophamide Intravenous pluse therapy▲
紫癜性肾炎(HSN)是儿童常见的继发性肾脏病,临床上其发病率仅次于原发性肾病综合征和急性肾小球肾炎。大多数患儿呈良性、自发性过程,多于数周内痊愈。但也有少数迁延反复,肾活检显示不同程度系膜增殖性肾小球肾炎,可伴有新月体形成,其治疗较棘手。近年来,临床上广泛应用大剂量环磷酰胺静脉冲击(IV-CTX)疗法,治疗狼疮性肾炎[1]及难治性肾病综合征[2],不仅疗效显著,且副反应明显减少。受其经验启发,我们于1994年～1998年使用IV-CTX治疗8例重症HSN,取得明显效果,现报告如下。
资料和方法
一、一般资料
, 百拇医药
8例重症HSN患儿,男4例,女4例；平均年龄9.5±1.5(7～11)岁,首次入院时病程1～36个月,临床诊断依据为病程中有典型皮肤紫癜的基础上,肾脏受累符合下列条件：(1)临床表现为急性肾炎综合征型和/或肾病综合征型；(2)肾小球有血管袢坏死或新月体形成,除外其他疾病如系统性红斑狼疮、乙肝或丙肝病毒感染等。其中临床表现为肾病综合征型3例,急性肾炎综合征型1例,肾炎合并肾病型1例,8例患儿有7例在B超定位下行肾活检术(1例B超发现双肾呈分叶畸形未行穿刺),病理改变呈重度系膜增殖4例,中度系膜增殖3例,有新月体形成3例,新月体比例分别为5%、20%和30%,节段袢坏死1例,节段硬化1例。
二、治疗方法
1.IV-CTX疗法：CTX按0.5～0.75 g/(m2.次),加入0.9%生理盐水100 ml,1小时内快速静滴,每月1次,总疗程12次,累积CTX剂量<250 mg/kg,CTX冲击当日及次日给予“水化疗法”(2L/m2)及碱化尿液。
, 百拇医药
2.治疗开始时均联合使用强的松(1 mg/kg),于1个月后改为间歇疗法,逐渐减量,3～5个月后停用。
3.对症处理。
三、观察项目
临床主要观察血尿、蛋白尿缓解时间,肾功能、肾外症状恢复情况,24小时尿蛋白定量改变及副作用如胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害等。由于观察时间较短,对儿童性腺功能的影响尚无法判断,需进一步加强随访。
四、统计学处理
治疗前后部分观察指标以均数±标准差(
±s)表示,显著性检验采用配对t检验。结 果
, http://www.100md.com
一、IV-CTX疗法对血尿、蛋白尿疗效
本组8例患儿治疗前后的临床情况见表1。症状缓解时间平均1～3个月。8例患儿,5例完成疗程并停药随访5～32个月(平均16.2±14.4个月),其中4例尿蛋白转阴,血尿消失,维持缓解；1例尿蛋白转阴,肉眼血尿转为镜下血尿(尿红细胞数个～+/HP)。3例疗程未结束,已治疗5～8个月,蛋白尿、血尿均消失,24小时尿蛋白定量<300mg,均维持缓解。7例患儿在CTX冲击3～4次时尿蛋白转阴,6例同时伴血尿消失,1例冲击至第5次血尿消失；1例冲击至第8次尿蛋白转阴,疗程结束时肉眼血尿转为镜下血尿。
表1 一般临床情况及实验室检查结果(n＝8) 项目
治疗前
治疗后
肾外症状
, 百拇医药
紫癜
8
0
关节疼痛
2
0
腹痛
7
0
黑便
3
0
血清肌酐Cr>133μmol/L
, 百拇医药 2
0
高血压
2
0
血尿
8
(镜下血尿,尿红细胞+/HP)
1
尿蛋白(g/24h)
3.10±1.85
0.12±0.07*
WBC(×109/L)
, 百拇医药
8.38±4.05
6.41±1.31**
与治疗前比,*P<0.005,**P>0.05
二、肝肾功能变化
治疗前后有2例血清肌酐值增高,其中1例表现为急性肾功能衰竭(占本文病例的12.5%,在文献统计的3%～24%的范围内)。治疗后血清肌酐恢复正常。其余病例肾功能及所有病例肝功能均无损害。
三、副作用
1例冲击当日出现明显血尿,嘱多饮水,勤排尿,2天后肉眼血尿消失；5例轻度胃肠道反应,用胃复安肌注后缓解,对日常进食影响甚轻。无一例出现肝功能受损及骨髓造血功能的抑制。
讨 论
, http://www.100md.com
过敏性紫癜是临床常见疾病,可累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏等多个系统器官,其中肾损害如以肾活检为准,则90%以上有程度不同的肾受累。本文病例临床表现为蛋白尿和明显肉眼血尿,重者则出现急性肾功能衰竭。肾活检显示中重度系膜增殖,有的伴新月体形成或袢坏死,属重症HSN。由于HSN大部分症状轻微,呈一过性尿检异常,无需特殊治疗；而对重症HSN其治疗上一直存在争论,国外有文献报道甲基强的松龙冲击后交替口服强的松和环磷酰胺,尿蛋白减少,血肌酐水平下降[3]以及口服6-硫嘌呤和强的松或静滴甲基强的松龙,对病理活检有新月体的HSN有效[4],但其副作用如柯兴氏综合征、高血压比较明显。国内叶任高等[5]报道中西医结合治疗,有一定疗效,在本文中,我们对重症HSN使用IV-CTX疗法,疗效显著。在疗程尚未结束时,8例蛋白尿即消失,呈完全效应,并维持缓解至今。7例血尿消失,1例在疗程结束后肉眼血尿转为镜下血尿,呈部分效应,2例肾功能不全者治疗后肾功能正常,骨髓抑制、肝功能损害等严重副作用未出现。
, http://www.100md.com
HSN好发于儿童和青年人,本文病例年龄7～11(9.5±1.5)岁,较多文献也报道重症HSN发生于学龄儿童,常表现为肾病或肾炎型,而肾受累情况与其预后很有关系[4,6]。近年来对78名患儿的20年长期追踪发现,凡起病时有肾炎综合征和(或)肾病综合征表现者,44%于长期追踪呈慢性肾功能损害或高血压；而呈单纯血尿(伴/不伴少量蛋白尿)者,82%预后好[7]。而最近一个有关HSN预后因素的多变量分析也显示,严重的胃肠道反应,持续紫癜和血凝因子Ⅷ活性的下降均增加肾受累的可能性,如给强的松治疗可防止发展至肾受累[6]。因此,对于重症HSN,及时而有效的治疗是必须的,而且要加强随访观察。
CTX是临床常用的细胞毒药物之一,在体内经过肝脏代谢为活性分子,与细胞成分中的功能基因发生烷化作用,进而影响DNA的结构与功能,最后导致细胞死亡,它对体液免疫和细胞免疫均有一定抑制作用,临床常用于治疗多种疾病及抑制器官、组织移植后的排斥反应,它与激素各作用于细胞免疫的不同阶段,两者结合使用,作用协同,可取得更好的免疫抑制效应,本文作者以往对重症HSN曾单一使用激素治疗仅呈部分效应。在本文中,CTX联合使用强的松,结果证实两者联合应用大大提高了治疗效果,这与文献报道[8]结果一致。
, 百拇医药
大剂量CTX静脉冲击治疗HSN在本文中显示近期疗效肯定,副反应少,较之甲基强的松龙经济实用,为治疗重症HSN提供了一条新途径,但由于观察例数及随访时间有限,对重症HSN的远期预后尚难评估,对IV-CTX的合适疗程也有待进一步临床观察。■
参考文献：
[1]唐政,黎磊石,张景红,等.大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法治疗狼疮性肾炎.中华肾脏病杂志,1992,8：257-260.
[2]姜新猷.环磷酰胺冲击疗法治疗小儿难治性肾病综合征.临床儿科杂志,1993,11：229-230.
[3]Faedda R,Pirisi M,Satta A,et al.Regression of Henoch-Schonlein disease with intensive immunosuppressive treatment.Clinical Pharmacology ＆ Therapeutics,1996,60：576-581.
, 百拇医药
[4]Bergstein J,Leiser J,Andreoli SP.Response of crescentic Henoch-Schoenlin purpura nephritis to corticosteroid and azathioprine therapy.Clinical Nephrology,1998,49：9-14.
[5]叶任高,罗福漳.过敏性紫癜性肾炎的中西医结合治疗.中级医刊,1993,28：10-12.
[6]Kaku Y,Nohara K, Honda S.Renal involvement in Henoch-Schönlein purpura；A multivariate analysis of prognostic factors.Kidney Int,1998,53：1755-1759.
[7]Goldstein AR,White RHR,Akuse R,et al.Long-term follow-up of childhood Henoch-Schnlein nephritis.Lancet,1992,339：280-282.
[8]唐政,沈克勤,姚小丹,等.间断环磷酰胺冲击治疗重症狼疮性肾炎的远期预后.肾脏病与透析肾移植杂志,1997,6：16-19.
收稿日期：1998-12-28
修稿日期：1999-06-13, 百拇医药