AIDS研究的新进展及其趋势
作者：郝连杰(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000211Neue Entwicklungen und Trends in der AIDS-Forschung
ICAAC 1998年(1998年9月圣地亚哥)、丹佛IDSA 36届年会(1998年10月)、格拉斯哥
AIDS研讨会(11月)和ICDCD(1998年12月圣托马斯，维尔京岛)会议纪要
Zusammenfassung von Ergebnissen der ICAAC 1998(San Diego,Sept.98), des 36. Jahrestreffens der
, http://www.100md.com
IDSA in Denver(Okt.98), der AIDS-Konferenz in Glasgow(Nov.98) und der ICDCD
(St.Thomas, Virgin Islands, Dez.98)
1998年夏AIDS日内瓦国际研讨会之后，举行过多次国际讨论会，这些会议上报道了AIDS临床研究的新成果。特别是圣地亚哥的1998 ICAAC，丹佛的美国传染病学会36届年会，格拉斯哥举行的关于HIV感染药物治疗的第4届国际会议，以及最近在1998年12月美国维尔京岛召开的首次抗逆转录病毒治疗新进展国际研讨会。
日内瓦国际会议研讨的主要题目是AIDS的治疗。其中包括如何使病人得到良好的治疗；改善坚持治疗措施；探讨最佳程序治疗策略，替代现有的治疗；为现代三联治疗失效患者寻找有效的补救治疗措施，讨论抗逆转录病毒药物与免疫调控剂联合应用的可行性。
, 百拇医药
去年其它会议研讨的热点仍然是这些课题，并对日内瓦会议的报道和重要研究结果作出了评价。
简化用药和补救-策略
研究和长期临床观察均支持每日用1次和2次Nevirapin和Didanosin的临床、病毒学和药物动力学指标的改善均相同。
一项研究每日2次(2×1250mg)与每日3次(3×750mg)Nelfinavir(NFV)比较，报道48周后的结果，指出两组无明显差异。按治疗分析两组70%参与者病毒水平降低达50拷贝/ml以下；最终治疗分析55%低于检出水平。每日2次用药组腹泻的发生率略高于每日3次组(17.3%∶12%)，统计无显著性差异。
较新近的是Saquinavir(Fortovase)每日2次与3次的比较，32周治疗的结果不论是治疗中，还是治疗最终病毒负荷水平降低和CD4细胞的升高两组均无明显差异(3×1200mg与2×1600mg比较)。
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此外，报道了双-蛋白酶-抑制剂联合治疗的耐受性和效果。Rockstroh等报道Indinavir(IDV)+Ritonavir(RTV)(2×400mg+2×400mg)。观察63例3～4个月早期中断率为10%，其中4例是因为出现副反应。85%的参与者治疗后12周病毒负荷水平降低到400拷贝/ml以下。
初步报道小剂量Ritonavir联合治疗，方法是FortovaseTM(FTV)和IDV加2×100mgRTV的治疗，FTV在联合用药中用2×600mg～2×800mg，IDV用2×800mg。初步病毒学和药物动力学检查结果，可以达到合格血浆水平和良好效果。并报道在个别病例可见用单一蛋白酶抑制剂(PI)改为RTV“小剂量PI联合治疗”后，脂质营养不良症状显示好转。
DMP 266-006研究计划Efavirenz(EFV)+Zidovudin(ZDV)+Lamivudin(3TC)36周与IDV+ZDV、EFV+IDV比较。证实已经报道的24周资料两个三联治疗组治疗中分析数值相同(88%以及82%病毒负荷<50拷贝/ml)。治疗终分析甚至EFV+ZDV+3TC组胜过IDV+ZDV+3TC组(60%以及44%病毒负荷<50拷贝/ml)。评价治疗效果值得注意的是IDV+ZDV+3TC组的中断率较高(41%)，而另一用这些药物的联合治疗研究报道其中断率却明显较低。
, 百拇医药
有兴趣的是对脂肪代谢的影响，IDV和EFV组不同，血清高密度脂蛋白(HDL)在EFV组高于IDV组。是否代谢改变和脂质营养不良危险性在Efavirenz优于IDV，还不清楚。
会议报道了EFV+NFV的开放性研究，在抗逆转录病毒初治组和预先用核苷酸类似药物治疗过的病人，比较PI-NNRTI联合治疗方案的疗效。
24周治疗后分析病毒负荷低于50拷贝/ml者抗逆转录病毒初治组为64%(32例)，用过核苷酸逆转录酶抑制剂组为41%(30例)，差异无统计学意义。是否预先治疗对蛋白酶抑制剂和/或非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)有不利的影响，仍需要进一步研究。
含蛋白酶抑制剂的联合治疗失败后，试图用3个新药物(Abacavir，ABC/NRTI+Efavirenz，EFV/NNRTI+Amprenavir，AMP/PI)作替代治疗，证实新的药物在预先治疗过的病人的前景有限，推测更换治疗只在相对低病毒负荷的患者才有较好的效果(表1)。
, 百拇医药
表1 CNA2007研究方案(ABC+EFV+AMP)治疗16周的结果
NNRTI-初治组
NNRTI-经治组
起始病毒负荷(拷
<40000 >40000
<40000 >40000
贝/ml)治疗16周
后病毒负荷低于
<53% 33%
23% 27%
50拷贝/ml
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不论ABC组还是EFV组在研究中药疹相对多见(38%～57%)，未见报道因副反应中断治疗的准确数值，但是治疗后分析应再次平衡治疗效果的差异。
在此期间有4项研究，考核3～4种药物联合作诱导治疗，再过渡为二联治疗的效果。4项研究均因为在维持治疗时失败率较高，必须早期中断治疗。这些治疗的早期耐受情况报道如下：有意义的是在一系列治疗突破病例(在用药期间病毒开始被抑制，但以后又再检出病毒称为突破现象)检出野生型病毒株(即无耐受变异)，或仅有3TC型M184突变株(特别是ZDV+3TC维持治疗组)，这结果的评价不一。是否部分治疗突破病例应用开始诱导治疗的药物再加强治疗，仍能控制病毒的复制，有待研究。
一些参与研究者无耐受突变，出现治疗突破现象，是否是因为未坚持用药，还是因为其它原因，例如药物吸收不良所致尚不清楚。法国的Trilege研究的评估指出：用ZDV+3TC+ID诱导治疗转换为ZDV+3TC或ZDV+IDV，坚持用药差可能起着重要作用。92例继续用诱导治疗时8例出现病毒反弹，而维持治疗患者ZDV+3TC组93例中29例，ZDV+IDV 94例中21例出现病毒反弹现象。8例诱导治疗失败者和19例ZDV+IDV治疗失败者中10例，血浆中药物含量甚低，或完全不能检出。显然在这种情况简化治疗并不能改善坚持用药。
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鉴于这些经验，提出是否所依据药物的有效血液水平测定和按个体差异用不同的剂量，可能改善疗效。为验证此观点，进行了初步研究，说明是否间隔数周进行水平测定确实可以作为确定每日用药的剂量依据。
促使蛋白酶抑制剂药物特别是在脑脊液内水平升高的一个新措施，是对机体自身P糖蛋白的抑制。这种膜转运蛋白见于多种人类细胞，也与肿瘤治疗中对化疗药物出现耐受性有关。动物模型研究指出：蛋白酶抑制剂主动地通过P糖蛋白系统从某些细胞转运出来。例如Verapamil和环胞霉素A是已知P糖蛋白抑制剂。
另一可能尝试的选择是用含羟脲(hydroxyurea)的维持治疗，纽约的一篇个案报道介绍，在免疫指标仍良好情况下(CD4=414/ml，VL=4.74log10)，用标准联合治疗(1PI+2NRTI)14个月,在此期间病毒负荷降低至20拷贝/ml，首先在三联治疗的基础上加用羟脲(HU)治疗2个月，随后转换为HU(2×500mg/d)和维持治疗(ddI1×400mg/d)，维持治疗期间8个月病毒负荷水平保持于200～20拷贝/ml以下。
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坚持治疗问题的研究
关于坚持治疗问题有一些研究，但是未提出突出的新见解。促进坚持用药的因素有：①对于CD4细胞数和病毒负荷的认识；②正确对待治疗，渴望治疗能有所帮助；③工作有规律；④文化水平较高。坚持降低的因素:①为服药医嘱限制；②抗逆转录病毒治疗时间的延长；③未进行抑郁和失望的治疗；④嗜酒；⑤密切接触的配偶也是HIV阳性；⑥频繁服用兴奋剂，例如Ecstasy。
性别、感染危险性、收入、使用所谓软药片(Marihunana)和药片数的多少对能否坚持无明显影响。
高坚持性的实际意义一再为一些研究所强调。患者自诉能坚持治疗者常与病毒学疗效良好相一致。
治疗调整与病程指标的预后意义
初步对比研究指出：认识病毒的耐受模式才可能有效地调整治疗。法国的VIRAD-ART-研究方案认为，凡医生在其治疗计划中提及基因分型耐受试验结果者，比不了解耐受性更换治疗对照组的病毒负荷值较低。
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法兰克福HIV协作组的分析，建议无蛋白酶抑制剂抗逆转录病毒联合治疗时CD4数值与病毒负荷测定对于预后有几乎同等重要的价值；而有蛋白酶抑制剂的联合治疗，CD4值比病毒负荷更为重要。研究指出用蛋白酶抑制剂治疗，临床病情持续性好转，也可在病毒复制未完全受抑制时出现，推测原因是PI耐受性突变降低了病毒的适应性。此点支持病毒治疗失败的情况下，仍可继续用蛋白酶抑制剂治疗。
然而不同的蛋白酶抑制剂对CD4的作用强度不一。此外，其作用的差异与抑制病毒复制有关。例如在比较研究中，发现含FortovaseTM的联合治疗组治疗的第1个月，CD4明显高于含Indinavir的联合治疗组。瑞士免疫学家Rolf Zinkernagel的研究组做如下解释：他们在动物模型证实蛋白酶抑制剂譬如Ritonavir和Saquinavir除可抑制HIV蛋白酶外，还可抑制Proteasomen，Proteasomen是一蛋白降解系统，它主要参与T-细胞表位的生成。这系统受抑制导致抗原递呈障碍，其结果是细胞毒性T细胞清除抗原递呈CD4细胞减弱。是否此点对临床有正面还是负面影响，尚待研究。
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两项研究试图说明治疗开始的时机，其一EuroSIDA协作组的分析，研究了病人的病情经过，最初CD4降低到200/ml以下，经治疗上升到200/ml以上，分析病人疾病预后的危险性，CD4值低于50/mm3组3倍高于CD4最低值在150～200/ml组病人。第2篇研究Perrin等用超-超-敏感病毒负荷测定法(检出下限为5病毒拷贝/ml)检测3组病人的残余病毒复制。一组早期感染开始用HAART(高度强化抗逆转录病毒治疗)，此组病人10例中8例病毒负荷达5拷贝/mm3以下。一组慢性HIV感染，CD4>500/ml,经过HAART治疗50%的病人病毒负荷值低于5拷贝/ml。一组慢性HIV感染，CD4值低于500/ml，HAART治疗后无1例病毒负荷值低于5拷贝/ml。
伴随着CD4细胞数降低，病毒复制伴产生耐受性增高，Perrin等认为隐伏病毒的储藏场所增加，是HAART治疗期间不断有少量病毒溢出原因。
, 百拇医药
隐伏性HIV储藏场所的处理
通过对隐伏性HIV储藏场所的认识，David Ho提出用高强度抗逆转录病毒根除治疗，似乎是不可能的。因为虽然储藏地相对较小(估计低于106细胞)，由于半寿期长达16个月，几乎要求23年病毒才能完全被清除。目前也有通过人为活化隐伏的储藏地积极清除病毒的设想，以便在一定的时间内达到根除病毒的目的。有许多设想进行了探讨，例如有用抗CD3活化淋巴细胞。荷兰一研究组报道一HIV阳性器官移植受体，拒绝抗病毒治疗，用抗CD3抗体后，测出病毒负荷明显上升。但是这观察并不能说明抗CD3确实能活化隐藏病毒。
美国国家变态反应和感染研究院进行了另一途径研究，报告HAART联合静脉或皮下注射IL-2治疗，IL-2 5天为1周期，间歇8周再用药。14例用HAART+IL-2治疗的病人中6例，从1千万～2千万静止的外周血CD4细胞中未培养出HIV，6例中3例在3.3亿外周血细胞中未查出存在病毒的迹象。其中3例在淋巴结组织内也未找到病毒。然而必须注意到这些检查只是在选择过的疗效最好的病人进行，也就是说实际上14例中不足3例才有如此好的效果。这初步研究的价值在于它指出：减少隐伏的病毒储藏地原则上是可行的。但是仍不清楚，治疗对于其它身体部分隐藏的病毒，例如脑、睾丸和肠淋巴结系统的效果如何。
, 百拇医药
另一问题是药物的副作用，众所周知的是流感样不适和全身疾病感。此外现在有报道用IL-2治疗的病人约10%出现甲状腺功能低下症，然而临床症状较少。
最后临床治疗效果的判断还未得出，首先是观察停药后是否确实不能再检出病毒，停药实验将于年内进行。
治疗性疫苗接种 非常引人注目的现在进行的HAART+IL-2+RemuneTM(去除gp120灭活HIV治疗性疫苗)或只有HAART+Remune的治疗考核研究。治疗性疫苗接种是进行重建以及诱导HIV的细胞免疫，期望借助自身免疫力控制隐伏的HIV感染细胞。
非HIV特异性免疫重建 正当建立以及重建HIV特异性细胞免疫仍存在问题之际，看来通过有成效的HAART在疾病进展期的开始重建HIV的非特异性免疫能获得相当良好的成效。一些研究和观察指出：病毒学和免疫学有成效的HAART经过一段时间，可能中断针对卡氏孢子虫肺炎和CMV感染原发性或继发性预防，但是病人必须经免疫学证实确实已脱离危险带6～12个月(即PcP预防CD4细胞>120/ml，CMV预防CD4细胞>200/ml)，当然仍须继续临床随访监测。
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有成效的HAART对HIV非何杰金淋巴瘤的存活期也有良好的影响。至于对于结核病、细菌性肺炎和菌血症的影响迄今仍经验很少。
新的治疗观点
多数目前在临床前期和临床开发的抗逆转录病毒药物是从已有的药物-蛋白酶和逆转录酶抑制剂演变而来的。少有的一个例外是T-20，这是美国Trimeris制药公司合成的肽类制剂，能阻止HIV铆钉和进入其靶细胞。药物的作用机制仍不甚清楚，但是，推测这种肽类可抑制病毒跨膜糖蛋白gp41构形的改变，构形改变是病毒CD4和化学因子受体结合后形成的，可导致病毒与细胞膜融合。
T-20目前只能做静脉注射，T-20单一治疗，逐渐升高剂量，可见药物剂量依赖性病毒负荷降低，在14天内病毒负荷可降低2log等级，初步研究结果证实药物也能在活体内发挥作用。但是仍有一些问题需要阐明：例如，这种难以水溶的分子在体内的分布如何？T-20是否能进入脑组织内和生殖器官？此外迄今药物仍不能经口摄入。研究报道参与治疗者每12h输注20min，这样的治疗方法，除做研究外是不实用的，因此设想如在糖尿病和疼痛治疗一样，可试行植入小型输入泵。此外，如果HIV在gp140的基因编码区1～2个片段发生突变，病毒对T-20将出现耐受性。
鉴于开发新的有效药物需要昂贵的研究代价，人们设想和建议是否可采用廉价、已知药物用于治疗HIV。比利时和美国的学者建议试用氯奎(Chloroquin)联合羟脲和ddI。氯奎是一廉价抗疟药，已在发展中国家广泛使用。在体外氯奎能干扰HIV产生gp120，细胞培养实验发现氯奎和HU以及ddI联合有加强作用。他们建议对这相当廉价的药物的联合治疗作临床考核。但是正如其他老药新用一样，谁来资助这项临床考核，药厂往往对这样的临床考核无兴趣作出经济资助。
Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz,1999，42∶156-160, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
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德国医学000211Neue Entwicklungen und Trends in der AIDS-Forschung
ICAAC 1998年(1998年9月圣地亚哥)、丹佛IDSA 36届年会(1998年10月)、格拉斯哥
AIDS研讨会(11月)和ICDCD(1998年12月圣托马斯，维尔京岛)会议纪要
Zusammenfassung von Ergebnissen der ICAAC 1998(San Diego,Sept.98), des 36. Jahrestreffens der
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IDSA in Denver(Okt.98), der AIDS-Konferenz in Glasgow(Nov.98) und der ICDCD
(St.Thomas, Virgin Islands, Dez.98)
1998年夏AIDS日内瓦国际研讨会之后，举行过多次国际讨论会，这些会议上报道了AIDS临床研究的新成果。特别是圣地亚哥的1998 ICAAC，丹佛的美国传染病学会36届年会，格拉斯哥举行的关于HIV感染药物治疗的第4届国际会议，以及最近在1998年12月美国维尔京岛召开的首次抗逆转录病毒治疗新进展国际研讨会。
日内瓦国际会议研讨的主要题目是AIDS的治疗。其中包括如何使病人得到良好的治疗；改善坚持治疗措施；探讨最佳程序治疗策略，替代现有的治疗；为现代三联治疗失效患者寻找有效的补救治疗措施，讨论抗逆转录病毒药物与免疫调控剂联合应用的可行性。
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去年其它会议研讨的热点仍然是这些课题，并对日内瓦会议的报道和重要研究结果作出了评价。
简化用药和补救-策略
研究和长期临床观察均支持每日用1次和2次Nevirapin和Didanosin的临床、病毒学和药物动力学指标的改善均相同。
一项研究每日2次(2×1250mg)与每日3次(3×750mg)Nelfinavir(NFV)比较，报道48周后的结果，指出两组无明显差异。按治疗分析两组70%参与者病毒水平降低达50拷贝/ml以下；最终治疗分析55%低于检出水平。每日2次用药组腹泻的发生率略高于每日3次组(17.3%∶12%)，统计无显著性差异。
较新近的是Saquinavir(Fortovase)每日2次与3次的比较，32周治疗的结果不论是治疗中，还是治疗最终病毒负荷水平降低和CD4细胞的升高两组均无明显差异(3×1200mg与2×1600mg比较)。
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此外，报道了双-蛋白酶-抑制剂联合治疗的耐受性和效果。Rockstroh等报道Indinavir(IDV)+Ritonavir(RTV)(2×400mg+2×400mg)。观察63例3～4个月早期中断率为10%，其中4例是因为出现副反应。85%的参与者治疗后12周病毒负荷水平降低到400拷贝/ml以下。
初步报道小剂量Ritonavir联合治疗，方法是FortovaseTM(FTV)和IDV加2×100mgRTV的治疗，FTV在联合用药中用2×600mg～2×800mg，IDV用2×800mg。初步病毒学和药物动力学检查结果，可以达到合格血浆水平和良好效果。并报道在个别病例可见用单一蛋白酶抑制剂(PI)改为RTV“小剂量PI联合治疗”后，脂质营养不良症状显示好转。
DMP 266-006研究计划Efavirenz(EFV)+Zidovudin(ZDV)+Lamivudin(3TC)36周与IDV+ZDV、EFV+IDV比较。证实已经报道的24周资料两个三联治疗组治疗中分析数值相同(88%以及82%病毒负荷<50拷贝/ml)。治疗终分析甚至EFV+ZDV+3TC组胜过IDV+ZDV+3TC组(60%以及44%病毒负荷<50拷贝/ml)。评价治疗效果值得注意的是IDV+ZDV+3TC组的中断率较高(41%)，而另一用这些药物的联合治疗研究报道其中断率却明显较低。
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有兴趣的是对脂肪代谢的影响，IDV和EFV组不同，血清高密度脂蛋白(HDL)在EFV组高于IDV组。是否代谢改变和脂质营养不良危险性在Efavirenz优于IDV，还不清楚。
会议报道了EFV+NFV的开放性研究，在抗逆转录病毒初治组和预先用核苷酸类似药物治疗过的病人，比较PI-NNRTI联合治疗方案的疗效。
24周治疗后分析病毒负荷低于50拷贝/ml者抗逆转录病毒初治组为64%(32例)，用过核苷酸逆转录酶抑制剂组为41%(30例)，差异无统计学意义。是否预先治疗对蛋白酶抑制剂和/或非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)有不利的影响，仍需要进一步研究。
含蛋白酶抑制剂的联合治疗失败后，试图用3个新药物(Abacavir，ABC/NRTI+Efavirenz，EFV/NNRTI+Amprenavir，AMP/PI)作替代治疗，证实新的药物在预先治疗过的病人的前景有限，推测更换治疗只在相对低病毒负荷的患者才有较好的效果(表1)。
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表1 CNA2007研究方案(ABC+EFV+AMP)治疗16周的结果
NNRTI-初治组
NNRTI-经治组
起始病毒负荷(拷
<40000 >40000
<40000 >40000
贝/ml)治疗16周
后病毒负荷低于
<53% 33%
23% 27%
50拷贝/ml
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不论ABC组还是EFV组在研究中药疹相对多见(38%～57%)，未见报道因副反应中断治疗的准确数值，但是治疗后分析应再次平衡治疗效果的差异。
在此期间有4项研究，考核3～4种药物联合作诱导治疗，再过渡为二联治疗的效果。4项研究均因为在维持治疗时失败率较高，必须早期中断治疗。这些治疗的早期耐受情况报道如下：有意义的是在一系列治疗突破病例(在用药期间病毒开始被抑制，但以后又再检出病毒称为突破现象)检出野生型病毒株(即无耐受变异)，或仅有3TC型M184突变株(特别是ZDV+3TC维持治疗组)，这结果的评价不一。是否部分治疗突破病例应用开始诱导治疗的药物再加强治疗，仍能控制病毒的复制，有待研究。
一些参与研究者无耐受突变，出现治疗突破现象，是否是因为未坚持用药，还是因为其它原因，例如药物吸收不良所致尚不清楚。法国的Trilege研究的评估指出：用ZDV+3TC+ID诱导治疗转换为ZDV+3TC或ZDV+IDV，坚持用药差可能起着重要作用。92例继续用诱导治疗时8例出现病毒反弹，而维持治疗患者ZDV+3TC组93例中29例，ZDV+IDV 94例中21例出现病毒反弹现象。8例诱导治疗失败者和19例ZDV+IDV治疗失败者中10例，血浆中药物含量甚低，或完全不能检出。显然在这种情况简化治疗并不能改善坚持用药。
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鉴于这些经验，提出是否所依据药物的有效血液水平测定和按个体差异用不同的剂量，可能改善疗效。为验证此观点，进行了初步研究，说明是否间隔数周进行水平测定确实可以作为确定每日用药的剂量依据。
促使蛋白酶抑制剂药物特别是在脑脊液内水平升高的一个新措施，是对机体自身P糖蛋白的抑制。这种膜转运蛋白见于多种人类细胞，也与肿瘤治疗中对化疗药物出现耐受性有关。动物模型研究指出：蛋白酶抑制剂主动地通过P糖蛋白系统从某些细胞转运出来。例如Verapamil和环胞霉素A是已知P糖蛋白抑制剂。
另一可能尝试的选择是用含羟脲(hydroxyurea)的维持治疗，纽约的一篇个案报道介绍，在免疫指标仍良好情况下(CD4=414/ml，VL=4.74log10)，用标准联合治疗(1PI+2NRTI)14个月,在此期间病毒负荷降低至20拷贝/ml，首先在三联治疗的基础上加用羟脲(HU)治疗2个月，随后转换为HU(2×500mg/d)和维持治疗(ddI1×400mg/d)，维持治疗期间8个月病毒负荷水平保持于200～20拷贝/ml以下。
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坚持治疗问题的研究
关于坚持治疗问题有一些研究，但是未提出突出的新见解。促进坚持用药的因素有：①对于CD4细胞数和病毒负荷的认识；②正确对待治疗，渴望治疗能有所帮助；③工作有规律；④文化水平较高。坚持降低的因素:①为服药医嘱限制；②抗逆转录病毒治疗时间的延长；③未进行抑郁和失望的治疗；④嗜酒；⑤密切接触的配偶也是HIV阳性；⑥频繁服用兴奋剂，例如Ecstasy。
性别、感染危险性、收入、使用所谓软药片(Marihunana)和药片数的多少对能否坚持无明显影响。
高坚持性的实际意义一再为一些研究所强调。患者自诉能坚持治疗者常与病毒学疗效良好相一致。
治疗调整与病程指标的预后意义
初步对比研究指出：认识病毒的耐受模式才可能有效地调整治疗。法国的VIRAD-ART-研究方案认为，凡医生在其治疗计划中提及基因分型耐受试验结果者，比不了解耐受性更换治疗对照组的病毒负荷值较低。
, http://www.100md.com
法兰克福HIV协作组的分析，建议无蛋白酶抑制剂抗逆转录病毒联合治疗时CD4数值与病毒负荷测定对于预后有几乎同等重要的价值；而有蛋白酶抑制剂的联合治疗，CD4值比病毒负荷更为重要。研究指出用蛋白酶抑制剂治疗，临床病情持续性好转，也可在病毒复制未完全受抑制时出现，推测原因是PI耐受性突变降低了病毒的适应性。此点支持病毒治疗失败的情况下，仍可继续用蛋白酶抑制剂治疗。
然而不同的蛋白酶抑制剂对CD4的作用强度不一。此外，其作用的差异与抑制病毒复制有关。例如在比较研究中，发现含FortovaseTM的联合治疗组治疗的第1个月，CD4明显高于含Indinavir的联合治疗组。瑞士免疫学家Rolf Zinkernagel的研究组做如下解释：他们在动物模型证实蛋白酶抑制剂譬如Ritonavir和Saquinavir除可抑制HIV蛋白酶外，还可抑制Proteasomen，Proteasomen是一蛋白降解系统，它主要参与T-细胞表位的生成。这系统受抑制导致抗原递呈障碍，其结果是细胞毒性T细胞清除抗原递呈CD4细胞减弱。是否此点对临床有正面还是负面影响，尚待研究。
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两项研究试图说明治疗开始的时机，其一EuroSIDA协作组的分析，研究了病人的病情经过，最初CD4降低到200/ml以下，经治疗上升到200/ml以上，分析病人疾病预后的危险性，CD4值低于50/mm3组3倍高于CD4最低值在150～200/ml组病人。第2篇研究Perrin等用超-超-敏感病毒负荷测定法(检出下限为5病毒拷贝/ml)检测3组病人的残余病毒复制。一组早期感染开始用HAART(高度强化抗逆转录病毒治疗)，此组病人10例中8例病毒负荷达5拷贝/mm3以下。一组慢性HIV感染，CD4>500/ml,经过HAART治疗50%的病人病毒负荷值低于5拷贝/ml。一组慢性HIV感染，CD4值低于500/ml，HAART治疗后无1例病毒负荷值低于5拷贝/ml。
伴随着CD4细胞数降低，病毒复制伴产生耐受性增高，Perrin等认为隐伏病毒的储藏场所增加，是HAART治疗期间不断有少量病毒溢出原因。
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隐伏性HIV储藏场所的处理
通过对隐伏性HIV储藏场所的认识，David Ho提出用高强度抗逆转录病毒根除治疗，似乎是不可能的。因为虽然储藏地相对较小(估计低于106细胞)，由于半寿期长达16个月，几乎要求23年病毒才能完全被清除。目前也有通过人为活化隐伏的储藏地积极清除病毒的设想，以便在一定的时间内达到根除病毒的目的。有许多设想进行了探讨，例如有用抗CD3活化淋巴细胞。荷兰一研究组报道一HIV阳性器官移植受体，拒绝抗病毒治疗，用抗CD3抗体后，测出病毒负荷明显上升。但是这观察并不能说明抗CD3确实能活化隐藏病毒。
美国国家变态反应和感染研究院进行了另一途径研究，报告HAART联合静脉或皮下注射IL-2治疗，IL-2 5天为1周期，间歇8周再用药。14例用HAART+IL-2治疗的病人中6例，从1千万～2千万静止的外周血CD4细胞中未培养出HIV，6例中3例在3.3亿外周血细胞中未查出存在病毒的迹象。其中3例在淋巴结组织内也未找到病毒。然而必须注意到这些检查只是在选择过的疗效最好的病人进行，也就是说实际上14例中不足3例才有如此好的效果。这初步研究的价值在于它指出：减少隐伏的病毒储藏地原则上是可行的。但是仍不清楚，治疗对于其它身体部分隐藏的病毒，例如脑、睾丸和肠淋巴结系统的效果如何。
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另一问题是药物的副作用，众所周知的是流感样不适和全身疾病感。此外现在有报道用IL-2治疗的病人约10%出现甲状腺功能低下症，然而临床症状较少。
最后临床治疗效果的判断还未得出，首先是观察停药后是否确实不能再检出病毒，停药实验将于年内进行。
治疗性疫苗接种 非常引人注目的现在进行的HAART+IL-2+RemuneTM(去除gp120灭活HIV治疗性疫苗)或只有HAART+Remune的治疗考核研究。治疗性疫苗接种是进行重建以及诱导HIV的细胞免疫，期望借助自身免疫力控制隐伏的HIV感染细胞。
非HIV特异性免疫重建 正当建立以及重建HIV特异性细胞免疫仍存在问题之际，看来通过有成效的HAART在疾病进展期的开始重建HIV的非特异性免疫能获得相当良好的成效。一些研究和观察指出：病毒学和免疫学有成效的HAART经过一段时间，可能中断针对卡氏孢子虫肺炎和CMV感染原发性或继发性预防，但是病人必须经免疫学证实确实已脱离危险带6～12个月(即PcP预防CD4细胞>120/ml，CMV预防CD4细胞>200/ml)，当然仍须继续临床随访监测。
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有成效的HAART对HIV非何杰金淋巴瘤的存活期也有良好的影响。至于对于结核病、细菌性肺炎和菌血症的影响迄今仍经验很少。
新的治疗观点
多数目前在临床前期和临床开发的抗逆转录病毒药物是从已有的药物-蛋白酶和逆转录酶抑制剂演变而来的。少有的一个例外是T-20，这是美国Trimeris制药公司合成的肽类制剂，能阻止HIV铆钉和进入其靶细胞。药物的作用机制仍不甚清楚，但是，推测这种肽类可抑制病毒跨膜糖蛋白gp41构形的改变，构形改变是病毒CD4和化学因子受体结合后形成的，可导致病毒与细胞膜融合。
T-20目前只能做静脉注射，T-20单一治疗，逐渐升高剂量，可见药物剂量依赖性病毒负荷降低，在14天内病毒负荷可降低2log等级，初步研究结果证实药物也能在活体内发挥作用。但是仍有一些问题需要阐明：例如，这种难以水溶的分子在体内的分布如何？T-20是否能进入脑组织内和生殖器官？此外迄今药物仍不能经口摄入。研究报道参与治疗者每12h输注20min，这样的治疗方法，除做研究外是不实用的，因此设想如在糖尿病和疼痛治疗一样，可试行植入小型输入泵。此外，如果HIV在gp140的基因编码区1～2个片段发生突变，病毒对T-20将出现耐受性。
鉴于开发新的有效药物需要昂贵的研究代价，人们设想和建议是否可采用廉价、已知药物用于治疗HIV。比利时和美国的学者建议试用氯奎(Chloroquin)联合羟脲和ddI。氯奎是一廉价抗疟药，已在发展中国家广泛使用。在体外氯奎能干扰HIV产生gp120，细胞培养实验发现氯奎和HU以及ddI联合有加强作用。他们建议对这相当廉价的药物的联合治疗作临床考核。但是正如其他老药新用一样，谁来资助这项临床考核，药厂往往对这样的临床考核无兴趣作出经济资助。
Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz,1999，42∶156-160, 百拇医药