白介素18的研究进展
作者：文建军 刘世贵
单位：四川大学草原生物防治国家重点实验室 成都 610064
关键词：
医学新知杂志000208 在内毒素休克小鼠血清中，除有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1表达外，还发现γ-干扰素(IFN-γ)有高水平表达。Okamura等[1]对感染疮疱棒状杆菌(P.acnes)小鼠肝脏提取物用脂多糖(LPS)加强刺激，可诱导出使IFN-γ高水平表达的因子。最初把该因子称作IFN-γ诱导因子(IGIF)。进一步研究发现这是一种新的细胞因子，有亲多种组织免疫活性。最后命名为白介素18(IL-18)。由于IL-18在抗感染和抗肿瘤上有很大的潜在价值。尤其对抗癌转移具有独特效果，所以近来研究活跃，现就IL-18的研究进展作一综述。
1 IL-18的分子特性
, 百拇医药
鼠IL-18(mIL-18)前体蛋白由192个氨基酸组成，分子量23.8 ku,N末端有一结构特殊的35个氨基酸组成的信号序列，无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点。成熟mIL-18由157个氨基酸组成，分子量18.2 ku，等电点PI=4.9[2]。白介素1β转移酶(ICE)在N端35位Asp位点水解肽链，可去掉前导信号序列[3]。
人白介素18(hIL-18)基因编码193个氨基酸前体蛋白，与mIL-18有65%同源性，N端也有类似的信号序列，亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点[4]。
mIL-18和hIL-18都有IL-1类似的特征性结构：phe-x(12)-phe-x-ser-x(6)-phe-leu。IL-18的空间结构由12股β片形成β-三叶折叠，这也与IL-1蛋白家族空间结构类似[5]。
, 百拇医药
Rothe等[6]认为，mIL-18可能定位于小鼠9号染色体糖尿病易感基因Idd2区间。推测hIL-18可能定位于IL-1β基因所在染色体2q13区间。
2 IL-18受体(IL-18R)的分子特性
125I标记的IL-18作用于18种人生血细胞，其中何杰金氏患者细胞L428能高度表达IL-18R。125I标记IL-18与细胞的连接受冷的IL-18抑制而不受IL-1β抑制。Scatchard在18.5 nmol/L离解常数下对细胞近18 000个位点进行分析发现了一个受体。从L428细胞中纯化到IL-18R。IL-18R N端和内部氨基酸序列能与人IL-1R相关蛋白(IL-1Rrp)完全匹配。已明确IL-1Rrp在COS-1细胞中表达并能与IL-18连接，从而刺激转录因子NF-kB。连接实验证明IL-1Rrp胞质域在对IL-18刺激的反应过程中能诱导NF-kB DNA的连接能力。很可能IL-18是IL-1Rrp的一种配体。
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3 IL-18诱导的信号事件
Matsumoto等[7]报道，IL-18通过Ag-或抗CD3-刺激的Th1细胞诱导IL-2产生。Kohno等[8]观察到用IL-18处理Th1细胞引起p56LCK磷酸比(这是一种Src激酶家族的酪氨酸激酶)和丝裂素激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸比。这提示IL-18介导的信号涉及P56LCK-MAPK途径。
Jacobson等[9]指出IL-12能诱导转录信号传导和激活Stat家族蛋白的Stat3、Stat4酪氨酸磷酸比。但用IL-18处理Th1细胞后Stat4酪氨酸磷酸比现象消失。这说明确切的IL-18信号传导路线尚在探索中。
4 IL-18的分布
Ushio等[4]用Northern杂交技术对成年人不同组织的mRNA进行分析。发现胰、肾、脾和骨骼肌IL-18 mRNA有高表达，另外肝和肺中也能检测到。Conti等[10]发现冷刺激能强烈诱导IL-18 mRNA表达，原位杂交分析表明IL-18是由肾上腺皮质合成的。hIL-18细胞来源还不确定，T、B细胞中几乎没有hIL-18 mRNA，仅单核巨噬细胞有自发表达。Okamara等[2]发现肝Kuffer细胞mIL-18 mRNA有高表达，这与有无P.acnes或LPS刺激无关，但单核细胞只有当LPS刺激后才有高表达。
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5 IL-18的产生
不能肯定IL-18是否以成熟活性形式分泌，因为proIL-18没有保守的信号肽。Gu等[11]发现用proIL-18表达质粒转染COS细胞有近10%的成熟IL-18分泌，而ProIL-18却不到1%。这可能是IL-18以成熟功能形式分泌的一种证据。但此种分泌机制不清楚。
Kohno等[8]发现用OVA可使脾细胞APC刺激的、对OVA专一的Th1克隆株4产生IFN-γ，兔抗-IL-18多克隆抗体或大鼠抗-IL-12单抗能抑制之。说明IL-18以及IL-12是通过Th1细胞和脾细胞APC在可溶性抗原存在时相互作用内源释放出来的，同时IL-18及IL-12调节IFN-γ产生。Shu等[12]指出抗原激活T细胞，经CD40-CD40配体相互作用通过单核细胞诱导IL-12产生，但不知道用作APC的脾细胞究竟是那种细胞产生IL-18，T细胞和APC上究竟那种分子的IL-18产生负内源性诱导责任。Kohno等[8]发现B细胞用作APC时Th1克隆株产生的IFN-γ却没有被检测到。
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此外，Stoll等[13]发现用接触变应原如三硝基氯苯或三硝基氟苯处理小鼠，上皮细胞表达IL-18 mRNA，上清中分泌的IL-18蛋白用ELISA和IFN-γ诱导力测定是有功能的。细胞耗尽实验表明上皮角质细胞是IL-18的主要来源。说明IL-18可能在Th1型免疫反应发生过程中起重要作用，特别是由皮肤细胞引起的接触敏感反应。
Conti等[10]报道冷刺激或利血平处理大鼠，肾上腺转录出IL-18 mRNA，IL18 mRNA定位于大鼠的垂体后叶。但是应激反应并不诱生IL-18 mRNA,说明在应激经历后IL-18可能在免疫系统中作为神经免疫调节剂发挥重要作用。
Takeuchi等[14]用免疫组织化学染色法实验发现幼鼠和成年小鼠肠上皮胞质中有IL-18，但是其生理意义尚不清楚。可能IL-18在新生儿发育到成熟个体过程中粘膜免疫发生上起重要作用。
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6 IL-18的生物学功能
6.1 体外作用 IL-18最大的生物学作用之一是诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-18本身能诱导小鼠非粘连细胞产生少量的IFN-γ[15]。人PBMC[16]或抗专一性小鼠T细胞或小鼠Th1克隆株[8]中观察到，IL-18与IL-2、ConA或抗-CD3抗体一起加入时，IFN-γ产生会大大增加。
IL-18与丝裂素或抗CD3单抗协作可诱导人PBMC或富集T细胞产生GM-CSF[4,17]。Udagawa[18]等指出IL-18是由小鼠成骨细胞产生，通过产生GM-CSF抑制破骨细胞形成。
IL-18能增加IL-2产生，诱导IL-2Rα-链在Ag-或抗CD3-刺激的小鼠Th1克隆株和人富集T细胞中表达[8,17]。IL-18对Th2型细胞因子IL-4和IL-10的作用已知道，hIL-18降低IL-10产生，但对ConA刺激的PBMC产生IL-4无效果[4]，IL-18对IL-10产生作用在人和小鼠上是不同的，小鼠IL-18对Ag-或抗CD3-刺激的鼠T细胞系和Th2克隆株产生IL-4或IL-10无效果，也不诱导Th1克隆株产生IL-4[8]。
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IL-18也诱导小鼠T细胞、Th1克隆株和丝裂素-抗-CD3或Ag-刺激的富集T细胞增殖[8,9]。但对Th2克隆株无作用效果[8]。抗IL-2抗体可完全抑制IL-18对鼠Th1克隆株和人富集T细胞的增殖。说明IL-18诱导的T细胞增殖是IL-2依赖的。
IL-18能使新生CD4+T细胞极化为Th1细胞。但IL-18本身不能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞。众所周知IL-12能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞，而IL-18却能加强IL-12的作用[19]。
Dao等[16]报道IL-18能增加Th1细胞的Fas配体媒介的细胞毒性作用。
IL-18能增强人和小鼠NK细胞的溶解活性[2,15]。Tsutsui等[20]发现IL-18增强了小鼠NK克隆株Fas-Fao配体媒介的细胞毒性活力，方式是通过增加Fas配体的表达。但这种细胞毒力活性不受IL-12、TNF-α或IL-1β影响。另IL-18本身能诱导NK细胞克隆株产生IFN-γ。
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Yoshimoto等[21]最近报道IL-18和IL-12一起能诱导抗CD-40激活的B细胞产生IFN-γ，结果抑制了IL-4依赖IgE和IgG1产生，增加了IgG2a产生。IL-18和IL-12共注入钩体-或抗-LgD-接种小鼠可诱导B细胞产生IFN-γ，抑制IgE产生。说明IL-18和IL-12共注射在变态性混乱治疗上有益处。
IL-18的大多数生物学功能与IL-12相同，但不同的是IL-18诱导-或抗CD3-刺激的T细胞产生IL-2[8]。说明IL-18与IL-12识别不同的信号路线。
6.2 体内作用 因为IL-18增强NK细胞和CTL的细胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。这已在用单纯疱疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠体内得到证明。但抑制巨噬细胞功能的管兰台胶可恢复BALB/C小鼠对HSV的易感性，说明IL-18可能增强非特异性免疫及CTL介导的特异性免疫。
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Micallef等[22]观察了体内抗肿瘤作用，指出致MethA肉瘤前72 h注射IL-18的小鼠(1 μg/只)存活了3周以上，而对照组3周内全部死亡。此作用被抗唾液GM1抗体消除。先用IL-18处理再致MethA肉瘤，存活的小鼠对MethA细胞的再致肉瘤有抗性。说明IL-18的抗肿瘤作用是通过NK细胞活性实现的，并且还产生免疫记忆。在结肠癌中也观察到IL-18的抗肿瘤作用，不仅降低肿瘤生长，而且明显地抑制癌转移。值得称赞的是IL-18几乎完全抑制肺癌转移。
文建军，男，博士研究生，讲师；成都，四川大学草原生物防治国家重点实验室(610064)
参考文献
1，Okamura H,Kawaguchi K,Shoji K,et al.High level in-duction of gamma interferon with various mitogens in mice pretreated with propionibacterium acnes. Infect Immun,1982,38(2):440
, 百拇医药
2，Okamara H, Tsutsui H, Komastu T,et al.Cloning of a
new cytokine that induces IFN-γ production by T cells.Nature,1995,378(6 552):88
3，Singer I,Scott LS,Chin J,et al.The interleukin-1β-co-nverting enzyme(ICE) is localized on the external cell surface membranes and in the cytoplasmic ground substrance of human monocytes by immuno-electron microscopy.J Exp Med,1995,182(4):1 447
4，Ushio S, Namba M, Okura T, et al. Clonging of the
, 百拇医药
cDNA for human IFN-γ-inducing factor,expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein.J Immunol,1996,156(9):4 274
5，Bazan J F,Timans T C, Kastelein R A. A newly def-ined interleukin-1? Nature,1996,379(6 566):591
6，Rothe H, Jenkins N A, Copeland N G, et al.Active
stage of autoimmune diabetes is associated with the expression of a novel cytokine,IGIF,which is located near Idd2.J Clin Invest,1997,99(2):469
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7，Matsumoto S,Tsuji-Takayama K,Aizawa Y,et al.Int-erleukin-18 activates NF-kB in murine T helper type 1 cells. Biochem Biophys Res Commun,1997,(234)(2):454
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factor(IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Th1 but not Th2 cells and exerts its effect independently of IL-2.J Immunol,1997,158(3):1 541
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induce interleukin-12 production by monocytes via CD40-CD40 Ligard interaction.Eur J Immunol,1995,25(5):1 125
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costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock.Infect Immun,1995,63(11):3 966
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17，Micallef M J,Ohtsuki T,Torigoe K,et al.Interferon-γ-inducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated humas T cells.Synergism with interleukin-12 for interferon-γ production.Eur J Immunol,1996,26(6):1 647
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1 005
19，Matsui K,Yoshimoto T,Tsutsui H,et al.Propioniba-cteriam acne treatment diminishes CD4+NK1.1+T cells but induces typel T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18 production from kupffer cells.J Immunol,1997,159(1):97
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20，Tsutsui H,Nakanishi K,Matsui K,et al.IFN-γ-induc-ing factor upregulates fas ligand-mediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones.J Immunol,1996,157(8):3 967
21，Yoshimoto T,Okamura H,Tagawa Y,et al.Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production of interferon-γ production from activated B cells.Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(8):3 948
22，Micallef M J,Yoshida K,Kawai S,et al.In vivo anti-tumor effects of murine interferon-γ-inducing factor/interleukin-18 in mice bearing syngeneic Meth A sarcoma malignant ascites.Cancer Immunol Immunother,1997,43(2):361
(1999-02-24收稿), 百拇医药
单位：四川大学草原生物防治国家重点实验室 成都 610064
关键词：
医学新知杂志000208 在内毒素休克小鼠血清中，除有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1表达外，还发现γ-干扰素(IFN-γ)有高水平表达。Okamura等[1]对感染疮疱棒状杆菌(P.acnes)小鼠肝脏提取物用脂多糖(LPS)加强刺激，可诱导出使IFN-γ高水平表达的因子。最初把该因子称作IFN-γ诱导因子(IGIF)。进一步研究发现这是一种新的细胞因子，有亲多种组织免疫活性。最后命名为白介素18(IL-18)。由于IL-18在抗感染和抗肿瘤上有很大的潜在价值。尤其对抗癌转移具有独特效果，所以近来研究活跃，现就IL-18的研究进展作一综述。
1 IL-18的分子特性
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鼠IL-18(mIL-18)前体蛋白由192个氨基酸组成，分子量23.8 ku,N末端有一结构特殊的35个氨基酸组成的信号序列，无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点。成熟mIL-18由157个氨基酸组成，分子量18.2 ku，等电点PI=4.9[2]。白介素1β转移酶(ICE)在N端35位Asp位点水解肽链，可去掉前导信号序列[3]。
人白介素18(hIL-18)基因编码193个氨基酸前体蛋白，与mIL-18有65%同源性，N端也有类似的信号序列，亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点[4]。
mIL-18和hIL-18都有IL-1类似的特征性结构：phe-x(12)-phe-x-ser-x(6)-phe-leu。IL-18的空间结构由12股β片形成β-三叶折叠，这也与IL-1蛋白家族空间结构类似[5]。
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Rothe等[6]认为，mIL-18可能定位于小鼠9号染色体糖尿病易感基因Idd2区间。推测hIL-18可能定位于IL-1β基因所在染色体2q13区间。
2 IL-18受体(IL-18R)的分子特性
125I标记的IL-18作用于18种人生血细胞，其中何杰金氏患者细胞L428能高度表达IL-18R。125I标记IL-18与细胞的连接受冷的IL-18抑制而不受IL-1β抑制。Scatchard在18.5 nmol/L离解常数下对细胞近18 000个位点进行分析发现了一个受体。从L428细胞中纯化到IL-18R。IL-18R N端和内部氨基酸序列能与人IL-1R相关蛋白(IL-1Rrp)完全匹配。已明确IL-1Rrp在COS-1细胞中表达并能与IL-18连接，从而刺激转录因子NF-kB。连接实验证明IL-1Rrp胞质域在对IL-18刺激的反应过程中能诱导NF-kB DNA的连接能力。很可能IL-18是IL-1Rrp的一种配体。
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3 IL-18诱导的信号事件
Matsumoto等[7]报道，IL-18通过Ag-或抗CD3-刺激的Th1细胞诱导IL-2产生。Kohno等[8]观察到用IL-18处理Th1细胞引起p56LCK磷酸比(这是一种Src激酶家族的酪氨酸激酶)和丝裂素激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸比。这提示IL-18介导的信号涉及P56LCK-MAPK途径。
Jacobson等[9]指出IL-12能诱导转录信号传导和激活Stat家族蛋白的Stat3、Stat4酪氨酸磷酸比。但用IL-18处理Th1细胞后Stat4酪氨酸磷酸比现象消失。这说明确切的IL-18信号传导路线尚在探索中。
4 IL-18的分布
Ushio等[4]用Northern杂交技术对成年人不同组织的mRNA进行分析。发现胰、肾、脾和骨骼肌IL-18 mRNA有高表达，另外肝和肺中也能检测到。Conti等[10]发现冷刺激能强烈诱导IL-18 mRNA表达，原位杂交分析表明IL-18是由肾上腺皮质合成的。hIL-18细胞来源还不确定，T、B细胞中几乎没有hIL-18 mRNA，仅单核巨噬细胞有自发表达。Okamara等[2]发现肝Kuffer细胞mIL-18 mRNA有高表达，这与有无P.acnes或LPS刺激无关，但单核细胞只有当LPS刺激后才有高表达。
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5 IL-18的产生
不能肯定IL-18是否以成熟活性形式分泌，因为proIL-18没有保守的信号肽。Gu等[11]发现用proIL-18表达质粒转染COS细胞有近10%的成熟IL-18分泌，而ProIL-18却不到1%。这可能是IL-18以成熟功能形式分泌的一种证据。但此种分泌机制不清楚。
Kohno等[8]发现用OVA可使脾细胞APC刺激的、对OVA专一的Th1克隆株4产生IFN-γ，兔抗-IL-18多克隆抗体或大鼠抗-IL-12单抗能抑制之。说明IL-18以及IL-12是通过Th1细胞和脾细胞APC在可溶性抗原存在时相互作用内源释放出来的，同时IL-18及IL-12调节IFN-γ产生。Shu等[12]指出抗原激活T细胞，经CD40-CD40配体相互作用通过单核细胞诱导IL-12产生，但不知道用作APC的脾细胞究竟是那种细胞产生IL-18，T细胞和APC上究竟那种分子的IL-18产生负内源性诱导责任。Kohno等[8]发现B细胞用作APC时Th1克隆株产生的IFN-γ却没有被检测到。
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此外，Stoll等[13]发现用接触变应原如三硝基氯苯或三硝基氟苯处理小鼠，上皮细胞表达IL-18 mRNA，上清中分泌的IL-18蛋白用ELISA和IFN-γ诱导力测定是有功能的。细胞耗尽实验表明上皮角质细胞是IL-18的主要来源。说明IL-18可能在Th1型免疫反应发生过程中起重要作用，特别是由皮肤细胞引起的接触敏感反应。
Conti等[10]报道冷刺激或利血平处理大鼠，肾上腺转录出IL-18 mRNA，IL18 mRNA定位于大鼠的垂体后叶。但是应激反应并不诱生IL-18 mRNA,说明在应激经历后IL-18可能在免疫系统中作为神经免疫调节剂发挥重要作用。
Takeuchi等[14]用免疫组织化学染色法实验发现幼鼠和成年小鼠肠上皮胞质中有IL-18，但是其生理意义尚不清楚。可能IL-18在新生儿发育到成熟个体过程中粘膜免疫发生上起重要作用。
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6 IL-18的生物学功能
6.1 体外作用 IL-18最大的生物学作用之一是诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-18本身能诱导小鼠非粘连细胞产生少量的IFN-γ[15]。人PBMC[16]或抗专一性小鼠T细胞或小鼠Th1克隆株[8]中观察到，IL-18与IL-2、ConA或抗-CD3抗体一起加入时，IFN-γ产生会大大增加。
IL-18与丝裂素或抗CD3单抗协作可诱导人PBMC或富集T细胞产生GM-CSF[4,17]。Udagawa[18]等指出IL-18是由小鼠成骨细胞产生，通过产生GM-CSF抑制破骨细胞形成。
IL-18能增加IL-2产生，诱导IL-2Rα-链在Ag-或抗CD3-刺激的小鼠Th1克隆株和人富集T细胞中表达[8,17]。IL-18对Th2型细胞因子IL-4和IL-10的作用已知道，hIL-18降低IL-10产生，但对ConA刺激的PBMC产生IL-4无效果[4]，IL-18对IL-10产生作用在人和小鼠上是不同的，小鼠IL-18对Ag-或抗CD3-刺激的鼠T细胞系和Th2克隆株产生IL-4或IL-10无效果，也不诱导Th1克隆株产生IL-4[8]。
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IL-18也诱导小鼠T细胞、Th1克隆株和丝裂素-抗-CD3或Ag-刺激的富集T细胞增殖[8,9]。但对Th2克隆株无作用效果[8]。抗IL-2抗体可完全抑制IL-18对鼠Th1克隆株和人富集T细胞的增殖。说明IL-18诱导的T细胞增殖是IL-2依赖的。
IL-18能使新生CD4+T细胞极化为Th1细胞。但IL-18本身不能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞。众所周知IL-12能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞，而IL-18却能加强IL-12的作用[19]。
Dao等[16]报道IL-18能增加Th1细胞的Fas配体媒介的细胞毒性作用。
IL-18能增强人和小鼠NK细胞的溶解活性[2,15]。Tsutsui等[20]发现IL-18增强了小鼠NK克隆株Fas-Fao配体媒介的细胞毒性活力，方式是通过增加Fas配体的表达。但这种细胞毒力活性不受IL-12、TNF-α或IL-1β影响。另IL-18本身能诱导NK细胞克隆株产生IFN-γ。
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Yoshimoto等[21]最近报道IL-18和IL-12一起能诱导抗CD-40激活的B细胞产生IFN-γ，结果抑制了IL-4依赖IgE和IgG1产生，增加了IgG2a产生。IL-18和IL-12共注入钩体-或抗-LgD-接种小鼠可诱导B细胞产生IFN-γ，抑制IgE产生。说明IL-18和IL-12共注射在变态性混乱治疗上有益处。
IL-18的大多数生物学功能与IL-12相同，但不同的是IL-18诱导-或抗CD3-刺激的T细胞产生IL-2[8]。说明IL-18与IL-12识别不同的信号路线。
6.2 体内作用 因为IL-18增强NK细胞和CTL的细胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。这已在用单纯疱疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠体内得到证明。但抑制巨噬细胞功能的管兰台胶可恢复BALB/C小鼠对HSV的易感性，说明IL-18可能增强非特异性免疫及CTL介导的特异性免疫。
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Micallef等[22]观察了体内抗肿瘤作用，指出致MethA肉瘤前72 h注射IL-18的小鼠(1 μg/只)存活了3周以上，而对照组3周内全部死亡。此作用被抗唾液GM1抗体消除。先用IL-18处理再致MethA肉瘤，存活的小鼠对MethA细胞的再致肉瘤有抗性。说明IL-18的抗肿瘤作用是通过NK细胞活性实现的，并且还产生免疫记忆。在结肠癌中也观察到IL-18的抗肿瘤作用，不仅降低肿瘤生长，而且明显地抑制癌转移。值得称赞的是IL-18几乎完全抑制肺癌转移。
文建军，男，博士研究生，讲师；成都，四川大学草原生物防治国家重点实验室(610064)
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1，Okamura H,Kawaguchi K,Shoji K,et al.High level in-duction of gamma interferon with various mitogens in mice pretreated with propionibacterium acnes. Infect Immun,1982,38(2):440
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4，Ushio S, Namba M, Okura T, et al. Clonging of the
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(1999-02-24收稿), 百拇医药