住院肺结核病人耐药状况与疗效分析
作者：陈峥 孙桂芝 李京红 马伟路
单位：陈峥(北京胸科医院)；孙桂芝(北京胸科医院)；李京红(北京胸科医院)；马伟路(北京胸科医院)
关键词：结核病；药物耐受性；多耐药结核病
北京医学000209 摘要 目的 了解结核病医院中住院病人的耐药及多耐药结核病(MDR-TB)流行情况、特点及影响因素。方法 用临床流行病学方法进行统计和分析。结果 耐药率为30.71%，MDR-TB发病率为11.68%，初始MDR-TB为2.55%，继发MDR-TB为9.13%，MDR-TB死亡率为9.48%。结论 耐药及MDR-TB发病率逐年增加，高死亡率。
Status and treatment effect analysis of the anti-tuberculosis drugresistance and multi-drug resistance TB cases in a tuberculosis hospital
, http://www.100md.com
Chen Zheng，Sun Guizhi，Li Jinghong
(Beijing Chest Hospital, Beijing 100095)
Abstract Objective To learn the situation, pattern and contributing factors of drug resistance and MDR-TB in a TB hospital. Methods Clinic epidemiology were taken as method for analysis.Results The incidence of drug resistant was 30.71% and .MDR-TB was 11.68% in which the primary MDR-TB was 2.55% and secondary MDR-TB 9.13%. The mortality rate of MDR-TB was 9.48%. Conclusions The incidence of single drug resistance and MDR-TB increased year by year and with a high mortality rate .
, 百拇医药
Key words Tuberculosis Drug resistance Multi-drug resistant tuberculosis
近年来耐药结核病发病呈上升趋势，尤其是多耐药结核病(multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)的流行，更造成了治疗上的难度。有报道其5年存活率约为50%。治疗费用为结核病的100倍。在一些国家MDR-TB是不治之症[1]。为了掌握耐药结核病及MDR-TB在一所结核病医院中的流行及发病情况，我们对1992～1998年间出院病人共555例耐药病例以及其中的211例MDR-TB病人进行调查与分析，现报告如下。
资料和方法
一、入选标准
1992年1月至1998年12月中出院的肺结核病人，痰结核菌培养(+)，药敏实验耐INH(异烟肼)、RFP(利福平)两种以上抗结核病药物，共计211例(MDR-TB组)。耐INH、RFP、EB(乙胺丁醇)、SM(链霉素)其中一种或以上者共计555例(耐药组)。按MDR-TB组和耐药组分别进行数据统计。
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二、临床资料
MDR-TB组：男性149例，女性62例，年龄14～85岁，平均45岁。住院天数5～1 400天，平均193天。住院次数最多7次，平均1.66次。病人来源：本市108例，占51.18%；外省市103例，占48.82%。耐药组：男性377例，女性178例。年龄分布与MDR-TB基本相同。住院天数3～1 921天，平均180天。住院次数，1～7次，平均1.47次。病人来源：本市290例，占52.25%；外省市265例，占47.75%。
三、检测方法
1.结核分支杆菌的分离培养鉴定
采用美国BACTEC-TB460 检测仪，按结核病诊断细菌学检验规程操作。结果判定：GI值0～10为培养阴性；GI值50～100进行分支杆菌复合物群与非结核分支杆菌鉴定；GI值500～800进行药物敏感性测定，结核分支杆菌阳性是根据生长速度，形态涂片后鉴定。
, 百拇医药
2.结核分支杆菌药物敏感试验
在7H12B培养基中加入定量四种(H、R、I、S)抗结核药物。已确认结核分支杆菌培养阳性物菌液中抽取0.1ml加入上述各含药培基中，以GI值的升降表示细菌对某种抗结核药物耐药或敏感。凡△GI值(对照组)>GI值(测试组)为敏感；△GI值(对照组)[2]。
结 果
一、耐药类型及耐药率
1.MDR-TB患者211例中，初始耐药46例，占21.80%；获得耐药165例，占78.20%。同期诊为结核病人痰菌阳性病人1 807例，MDR病人211例；占11.68%。年龄分布为21～40岁87例，占41.22%；61岁以上58例，占27.49%。这两个年龄组占MDR病人中的大多数。MDR类型有四种；HR、HSR、HER和HSRE。主要是耐HR和HSR两种，占MDR病人总数的90.04%，占同期住院菌阳结核病人的10.51%。MDR-TB及耐药结核病7年发病趋势见附表。
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附表 1992～1998年耐药结核病和MDR-TB病人占菌阳比率 项目
1992年
1993年
1994年
1995年
1996年
1997年
1998年
合计
MDR例数占菌阳%
耐药例数
占菌阳%
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菌阳例数
24
7.67
60
19.17
313
20
7.41
73
27.04
270
41
14.39
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88
30.88
285
32
11.27
98
34.51
284
21
10.61
76
38.38
198
, 百拇医药
29
16.11
82
45.56
180
44
15.88
78
28.16
277
211
11.68
555
, http://www.100md.com
30.71
1 807
2.耐药组的555例占同期痰菌阳性结核病人的30.71%。其中耐一药179例，占耐药病人的32.25%；耐二药226例，占40.72%；耐三药133例，占23.96%；耐四药17例，占3.06%。从病人单药耐受看，耐RFP最多(379例)，占耐药病人的68.29%，占菌阳病人的20.97%。耐SM为341例，占耐药病人的61.44%，占菌阳病人的18.87%。耐INH为319例，占耐药病人的57.48%，占菌阳病人的17.65%。耐EB最少(54例)，占耐药病人的9.73%，占菌阳病人的2.99%。
二、MDR-TB病人X线病变程度和既往用药情况
MDR-TB病人中，原发耐药与继发耐药之比为1∶3.59。X线改变情况：轻度病变40例，占18.96%，中度44例，占20.85%，重度127例，占60.19%；有空洞者149例，占70.62%。原发MDR-TB 46例中有19例有空洞，占41.30%；继发MDR-TB 165例中有130例有空洞，占78.79%。原发耐药与继发耐药相比病变程度重且有显著性差异，P<0.005。既往用过INH者163例，占98.79%，用过RFP者141例，占85.45%，用过EB者131例，占79.39%；用过SM者100例，占60.61%；用过PZA(吡嗪酰胺)者80例，占48.48%；用过三种药者48例；四种药者51例；五种药以上者66例。
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三、治疗方案与疗效分析
由于患者年龄、病史、病变程度及药敏情况不同，治疗方案也不同。三药方案有HSE、HER、HEZ共29例，占17.58%；四药方案有HS(K)ER、HERZ、HS(K)EZ共74例，占44.85%；五药方案有HSERZ等共55例，占33.33%；用六药以上的方案有20例，占9.48%。用HPK静点加R、E、Z等药方案有36例。194例仍然用INH，97例仍用RFP，155例仍用EB，131例仍用PZA(吡嗪酰胺)，52例仍用SM。另外方案中加用氟奎诺酮类药物有35例，利排肺疾31例，“1321”55例，卷曲霉素8例，PAS(对氨水杨酸)34例，卡那霉素51例。
疗效：根据全国结构病协作会议标准。同期出院的非耐药结核病人7 077例，痊愈390例，占5.51%；好转5 936例，占83.88%；恶化546例，占7.72%；死亡205例，占2.90%。耐药病人组的痊愈率为2.28%，好转率78.56%，恶化率11.17%，死亡率7.39%。MDR-TB组痊愈率为3.49%，好转 率66.35%，恶化率20.38%，死亡率9.48%。非耐药组、耐药组和MDR-TB组比较，疗效有显著性差异，χ2=116.48;P<0.005。初耐MDR-TB病人46例，痊愈4例，好转34例，恶化6例，死亡2例。继耐MDR-TB病人165例，痊愈4例，好转106例，恶化37例，死亡18例。初耐MDR-TB与继耐MDR-TB两组比较无显著性差异，P>0.05。讨 论
, 百拇医药
一、耐药及MDR-TB病人年龄分布以青壮年，老年为主。男性病人年龄段呈现双峰状，而女性呈不规则抛物线型。这对研究MDR-TB的传播可能有意义。与老年人抵抗力下降及50年代治疗不彻底所致有关。耐药及MDR-TB病人住院时间长，住院次数多，死亡率高，说明该病的难治性。
二、MDR-TB病人及耐药病人比例逐年增加，说明耐药发病率呈上升趋势。单药耐受RFP最多，依次为SM、INH，EB最少。这与国外报道不同，Mendoza[3]报道在该院的249例耐药病人中，耐药依次为EB占84.34%，RFP占54.22%，SM占26.51%，PZA占20.48%。Tahaoglu等[4]报道该院279例耐药病人中，耐药频率依次为SM占68.46%，RFP占54.12%，INH占37.63%，EB占18.28%。高薇等[5]报道该院耐药频率依次为INH占75.5%，RFP占68.9%，SM占66.5%，EB占20.5%。EB耐受差异之大原因不清，其耐受程度与既往用药也不相符，需做基础方面的进一步研究。FRP、SM和INH的高耐药率应引起重视，在联合用药上应探讨更适宜的组合，并重视WHO的2HREZ/4HR和2SHRZE/IHRZE/5HRE的初治方案。
, 百拇医药
三、MDR-TB病人中X线表现为继发耐药比原发耐药病变程度重，且有统计学意义，但从治疗效果上看原发耐药与继发耐药相比统计学上无显著性差异，说明尽管病变程度不同，但是发病原因也就是耐药结核杆菌的治疗是决定疗效的关键。由于药物治疗的困难，外科治疗是提高MDR-TB疗效的有效方法之一，本文有8例为外科治疗。目前疗效尚好。
四、在研究中发现，92%的MDR-TB仍然用INH，46%仍用RFP。这可能是药敏结果还未回报或其它原因。问题是在无药敏结果时如何诊断和治疗MDR-TB?有人认为INH耐药在加大剂量后仍然有效，这在理论上是对的，但在实际中照常用药，则起不到作用。MDR-TB治疗的复杂程度如同癌症化疗，应在专家指导下治疗。要掌握病人的化疗史和药敏结果，因人而异。治疗至少要用3种以上没用过或敏感药物，应在培养阴转后至少再用18个月后停药，在HIV阳性病人或有空洞者，应培养阴转后24个月后停药。在治疗过程中要进行血药浓度监测及定期药物敏感检测。手术是治疗MDR-TB有效方法之一，术后要用同样化疗方法至少18个月[6]。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Reichman LB.Multidrug resistance in the world:The present situation. Chemotherapy, 1996,42(sup)3∶2.
2，张立兴，李京生，刘晓雪，等.BACTEC460TB与常规方法分离分枝杆菌药物敏感试验和菌型的初步鉴定。中国防痨杂志，1992，3∶135.
3，Mendoza MT, Genzaga AJ, Roa C, et al. Nature of drug resistance and predictors of multidrug-resistant tuberculosis among patients seen at the Philippine general hospital, Manila, Philippines. Int J Tuberc Lung Dis,1997,1∶59.
, 百拇医药
4，Tahaoglu K, Kizkin O, Karagoz T, et al. High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in turkey. Tubercle & Lung Disease, 1994,75∶324.
5，高 薇，杨海燕，高孟秋，等.住院结核病人耐药分析.中国防痨杂志，1993，1∶14.
6，World Health Organization Global Tuberculosis Programme. Antituberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance 1994～1997.
(收稿：1998-11-02 修回：1999-09-03), 百拇医药
单位：陈峥(北京胸科医院)；孙桂芝(北京胸科医院)；李京红(北京胸科医院)；马伟路(北京胸科医院)
关键词：结核病；药物耐受性；多耐药结核病
北京医学000209 摘要 目的 了解结核病医院中住院病人的耐药及多耐药结核病(MDR-TB)流行情况、特点及影响因素。方法 用临床流行病学方法进行统计和分析。结果 耐药率为30.71%，MDR-TB发病率为11.68%，初始MDR-TB为2.55%，继发MDR-TB为9.13%，MDR-TB死亡率为9.48%。结论 耐药及MDR-TB发病率逐年增加，高死亡率。
Status and treatment effect analysis of the anti-tuberculosis drugresistance and multi-drug resistance TB cases in a tuberculosis hospital
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Chen Zheng，Sun Guizhi，Li Jinghong
(Beijing Chest Hospital, Beijing 100095)
Abstract Objective To learn the situation, pattern and contributing factors of drug resistance and MDR-TB in a TB hospital. Methods Clinic epidemiology were taken as method for analysis.Results The incidence of drug resistant was 30.71% and .MDR-TB was 11.68% in which the primary MDR-TB was 2.55% and secondary MDR-TB 9.13%. The mortality rate of MDR-TB was 9.48%. Conclusions The incidence of single drug resistance and MDR-TB increased year by year and with a high mortality rate .
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Key words Tuberculosis Drug resistance Multi-drug resistant tuberculosis
近年来耐药结核病发病呈上升趋势，尤其是多耐药结核病(multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)的流行，更造成了治疗上的难度。有报道其5年存活率约为50%。治疗费用为结核病的100倍。在一些国家MDR-TB是不治之症[1]。为了掌握耐药结核病及MDR-TB在一所结核病医院中的流行及发病情况，我们对1992～1998年间出院病人共555例耐药病例以及其中的211例MDR-TB病人进行调查与分析，现报告如下。
资料和方法
一、入选标准
1992年1月至1998年12月中出院的肺结核病人，痰结核菌培养(+)，药敏实验耐INH(异烟肼)、RFP(利福平)两种以上抗结核病药物，共计211例(MDR-TB组)。耐INH、RFP、EB(乙胺丁醇)、SM(链霉素)其中一种或以上者共计555例(耐药组)。按MDR-TB组和耐药组分别进行数据统计。
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二、临床资料
MDR-TB组：男性149例，女性62例，年龄14～85岁，平均45岁。住院天数5～1 400天，平均193天。住院次数最多7次，平均1.66次。病人来源：本市108例，占51.18%；外省市103例，占48.82%。耐药组：男性377例，女性178例。年龄分布与MDR-TB基本相同。住院天数3～1 921天，平均180天。住院次数，1～7次，平均1.47次。病人来源：本市290例，占52.25%；外省市265例，占47.75%。
三、检测方法
1.结核分支杆菌的分离培养鉴定
采用美国BACTEC-TB460 检测仪，按结核病诊断细菌学检验规程操作。结果判定：GI值0～10为培养阴性；GI值50～100进行分支杆菌复合物群与非结核分支杆菌鉴定；GI值500～800进行药物敏感性测定，结核分支杆菌阳性是根据生长速度，形态涂片后鉴定。
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2.结核分支杆菌药物敏感试验
在7H12B培养基中加入定量四种(H、R、I、S)抗结核药物。已确认结核分支杆菌培养阳性物菌液中抽取0.1ml加入上述各含药培基中，以GI值的升降表示细菌对某种抗结核药物耐药或敏感。凡△GI值(对照组)>GI值(测试组)为敏感；△GI值(对照组)
结 果
一、耐药类型及耐药率
1.MDR-TB患者211例中，初始耐药46例，占21.80%；获得耐药165例，占78.20%。同期诊为结核病人痰菌阳性病人1 807例，MDR病人211例；占11.68%。年龄分布为21～40岁87例，占41.22%；61岁以上58例，占27.49%。这两个年龄组占MDR病人中的大多数。MDR类型有四种；HR、HSR、HER和HSRE。主要是耐HR和HSR两种，占MDR病人总数的90.04%，占同期住院菌阳结核病人的10.51%。MDR-TB及耐药结核病7年发病趋势见附表。
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附表 1992～1998年耐药结核病和MDR-TB病人占菌阳比率 项目
1992年
1993年
1994年
1995年
1996年
1997年
1998年
合计
MDR例数占菌阳%
耐药例数
占菌阳%
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菌阳例数
24
7.67
60
19.17
313
20
7.41
73
27.04
270
41
14.39
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88
30.88
285
32
11.27
98
34.51
284
21
10.61
76
38.38
198
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29
16.11
82
45.56
180
44
15.88
78
28.16
277
211
11.68
555
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30.71
1 807
2.耐药组的555例占同期痰菌阳性结核病人的30.71%。其中耐一药179例，占耐药病人的32.25%；耐二药226例，占40.72%；耐三药133例，占23.96%；耐四药17例，占3.06%。从病人单药耐受看，耐RFP最多(379例)，占耐药病人的68.29%，占菌阳病人的20.97%。耐SM为341例，占耐药病人的61.44%，占菌阳病人的18.87%。耐INH为319例，占耐药病人的57.48%，占菌阳病人的17.65%。耐EB最少(54例)，占耐药病人的9.73%，占菌阳病人的2.99%。
二、MDR-TB病人X线病变程度和既往用药情况
MDR-TB病人中，原发耐药与继发耐药之比为1∶3.59。X线改变情况：轻度病变40例，占18.96%，中度44例，占20.85%，重度127例，占60.19%；有空洞者149例，占70.62%。原发MDR-TB 46例中有19例有空洞，占41.30%；继发MDR-TB 165例中有130例有空洞，占78.79%。原发耐药与继发耐药相比病变程度重且有显著性差异，P<0.005。既往用过INH者163例，占98.79%，用过RFP者141例，占85.45%，用过EB者131例，占79.39%；用过SM者100例，占60.61%；用过PZA(吡嗪酰胺)者80例，占48.48%；用过三种药者48例；四种药者51例；五种药以上者66例。
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三、治疗方案与疗效分析
由于患者年龄、病史、病变程度及药敏情况不同，治疗方案也不同。三药方案有HSE、HER、HEZ共29例，占17.58%；四药方案有HS(K)ER、HERZ、HS(K)EZ共74例，占44.85%；五药方案有HSERZ等共55例，占33.33%；用六药以上的方案有20例，占9.48%。用HPK静点加R、E、Z等药方案有36例。194例仍然用INH，97例仍用RFP，155例仍用EB，131例仍用PZA(吡嗪酰胺)，52例仍用SM。另外方案中加用氟奎诺酮类药物有35例，利排肺疾31例，“1321”55例，卷曲霉素8例，PAS(对氨水杨酸)34例，卡那霉素51例。
疗效：根据全国结构病协作会议标准。同期出院的非耐药结核病人7 077例，痊愈390例，占5.51%；好转5 936例，占83.88%；恶化546例，占7.72%；死亡205例，占2.90%。耐药病人组的痊愈率为2.28%，好转率78.56%，恶化率11.17%，死亡率7.39%。MDR-TB组痊愈率为3.49%，好转 率66.35%，恶化率20.38%，死亡率9.48%。非耐药组、耐药组和MDR-TB组比较，疗效有显著性差异，χ2=116.48;P<0.005。初耐MDR-TB病人46例，痊愈4例，好转34例，恶化6例，死亡2例。继耐MDR-TB病人165例，痊愈4例，好转106例，恶化37例，死亡18例。初耐MDR-TB与继耐MDR-TB两组比较无显著性差异，P>0.05。讨 论
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一、耐药及MDR-TB病人年龄分布以青壮年，老年为主。男性病人年龄段呈现双峰状，而女性呈不规则抛物线型。这对研究MDR-TB的传播可能有意义。与老年人抵抗力下降及50年代治疗不彻底所致有关。耐药及MDR-TB病人住院时间长，住院次数多，死亡率高，说明该病的难治性。
二、MDR-TB病人及耐药病人比例逐年增加，说明耐药发病率呈上升趋势。单药耐受RFP最多，依次为SM、INH，EB最少。这与国外报道不同，Mendoza[3]报道在该院的249例耐药病人中，耐药依次为EB占84.34%，RFP占54.22%，SM占26.51%，PZA占20.48%。Tahaoglu等[4]报道该院279例耐药病人中，耐药频率依次为SM占68.46%，RFP占54.12%，INH占37.63%，EB占18.28%。高薇等[5]报道该院耐药频率依次为INH占75.5%，RFP占68.9%，SM占66.5%，EB占20.5%。EB耐受差异之大原因不清，其耐受程度与既往用药也不相符，需做基础方面的进一步研究。FRP、SM和INH的高耐药率应引起重视，在联合用药上应探讨更适宜的组合，并重视WHO的2HREZ/4HR和2SHRZE/IHRZE/5HRE的初治方案。
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三、MDR-TB病人中X线表现为继发耐药比原发耐药病变程度重，且有统计学意义，但从治疗效果上看原发耐药与继发耐药相比统计学上无显著性差异，说明尽管病变程度不同，但是发病原因也就是耐药结核杆菌的治疗是决定疗效的关键。由于药物治疗的困难，外科治疗是提高MDR-TB疗效的有效方法之一，本文有8例为外科治疗。目前疗效尚好。
四、在研究中发现，92%的MDR-TB仍然用INH，46%仍用RFP。这可能是药敏结果还未回报或其它原因。问题是在无药敏结果时如何诊断和治疗MDR-TB?有人认为INH耐药在加大剂量后仍然有效，这在理论上是对的，但在实际中照常用药，则起不到作用。MDR-TB治疗的复杂程度如同癌症化疗，应在专家指导下治疗。要掌握病人的化疗史和药敏结果，因人而异。治疗至少要用3种以上没用过或敏感药物，应在培养阴转后至少再用18个月后停药，在HIV阳性病人或有空洞者，应培养阴转后24个月后停药。在治疗过程中要进行血药浓度监测及定期药物敏感检测。手术是治疗MDR-TB有效方法之一，术后要用同样化疗方法至少18个月[6]。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Reichman LB.Multidrug resistance in the world:The present situation. Chemotherapy, 1996,42(sup)3∶2.
2，张立兴，李京生，刘晓雪，等.BACTEC460TB与常规方法分离分枝杆菌药物敏感试验和菌型的初步鉴定。中国防痨杂志，1992，3∶135.
3，Mendoza MT, Genzaga AJ, Roa C, et al. Nature of drug resistance and predictors of multidrug-resistant tuberculosis among patients seen at the Philippine general hospital, Manila, Philippines. Int J Tuberc Lung Dis,1997,1∶59.
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4，Tahaoglu K, Kizkin O, Karagoz T, et al. High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in turkey. Tubercle & Lung Disease, 1994,75∶324.
5，高 薇，杨海燕，高孟秋，等.住院结核病人耐药分析.中国防痨杂志，1993，1∶14.
6，World Health Organization Global Tuberculosis Programme. Antituberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance 1994～1997.
(收稿：1998-11-02 修回：1999-09-03), 百拇医药