检测MDRl／P-gp临床意义的研究进展
作者：夏春燕 刘会敏
单位：上海第二军医大学附属长征医院病理科 200003
关键词：
诊断病理学杂志000227分类号：R730.4 文献标识码：A
文章编号：1007-8096(2000)02-0142-03 MDR1/P-gp作为导致肿瘤多药耐药性的主要因素之一，自被发现时就引起人们极大的关注，现在对P-gp的研究已经比较深入，其中针对检测肿瘤细胞中MDRl/P-gp的表达情况及其临床意义的研究做了大量的工作，发现MDR1/P-gp在对临床肿瘤的预测方面确有一定意义，但由于不同肿瘤细胞表达MDRl/P-gp的异质性以及临床检测MDR1/P-gp的方法缺乏一定的标准，要将检测MDR1/P-gp作为临床对肿瘤预测的一项常规，还需要作进一步的工作。l MDR1/P-gp的有关理论及检测方法1.
, 百拇医药
1 MDR1/P-gp的有关理论
Juiao和Ling等在1976年发现，细胞膜上有一种分子量为170KD的糖蛋白高度表达，并发现该糖蛋白的表达水平和细胞膜的通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度有关，故命名为P-糖蛋白(Permeability-glycoprotein，P-gp)，编码P-gp的基因称多药耐药基因(multidrug resistance，MDR)。人类MDR基因家族有MDRl和MDR3，二者皆定位于7q21.1，有高度的同源性。转基因动物实验证明MDRl和肿瘤的多药耐药现象相关，MDR3和肿瘤的多药耐药现象无关。MDRl表达的特点：(1)低水平表达；(2)不均匀表达，在正常组织及肿瘤组织都存在这个特点；(3)表达的个体变异，Fojo等报道不同个体器官的MDR1表达变异程度很大；(4)MDR1在正常组织中表达具有广泛性，人体肾、肾上腺皮质、胃、十二指肠、结肠、肝、胰腺以及正常骨髓中的造血组织细胞、外周淋巴细胞均可检测到MDRl的产物P-gp。
, 百拇医药
P-gp最初是在研究多药耐药中被发现的，就其在正常组织分布的广泛性而言，它可能存在以下生理功能：(1)排出细胞内毒物；(2)转运载体激素；(3)转运活体多肽；(4)胆小管上皮的P-gp可能与磷脂酰胆碱(PC)的转运有关。Regina[1]和Watchko[2]的动物实验表明，大鼠血脑屏障的毛细血管内皮细胞表达较高水平的P-gp在血脑屏障的保护功能中起重要作用。Cresteil-D[3]则在他的实验中发现MDR基因突变的大鼠肝内出现明显的胆汁淤积。此外肝切除、热休克和毒物处理都能诱导其表达增加，说明MDRl基因是一种防御或应激基因所表达，可被外界有害刺激所诱导。P-gp的多药耐药机制被认为是通过消耗ATP而将药从细胞内泵到细胞外，从而降低肿瘤细胞内的药物浓度，导致多药耐药。
由MDRl/P-gp引起的多药耐药现象有以下特点：(1)MDR可以在治疗一开始就出现天然耐药性，也可以在化疗过程中由某种药物诱导而产生(获得耐药性)，而且一旦产生耐药，即为永久性；(2)MDR的肿瘤细胞一旦对一种化疗药物产生耐药现象，对同一类型的多种结构，以及作用机理迥然不同的抗肿瘤药物同时产生耐药性，这是一种独特的广谱(全文详见pdf)
, 百拇医药
参考文献：
[1]Regina A，Koman A，Piciotti M，et al.Mrp1 multidrug resistance-accociated protein and P-glycoprotein expression in rat brain microvessel endothelial cells，J-Neurochem，1998,71:705-15
[2]Watchko JF，Daood MJ，Hansen TW，et al.Brain bilirubin content is increased in P-glycoprotein-deficient transgenic null mutant mice.PediatrRes，1998，44:763-6
[3]De Vree JM.Jacquemin E，Sturm E，et al.Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A，1998.95:282-7
, 百拇医药
[4]Chan HS，Peboer C，Haddad G，et al.Multidrug resistance in pediatric sarcoma.Hematol Oncol Clin North Am，1995,9:889-908
[5]王晋，沈靖南.多药耐药基因的检测，国外医学肿瘤学分册，1999，2:7-10
[6]Hidenori F，Nobuhiko T，Robert SM，et al.Clinical significance of multidrug resistance and P-glycoprotein expression in patients with gastric carcinoma.J Surg Oncol.1995,58:63-69
[7]李力，唐东平，陈心秋，等.卵巢癌多药耐药基因表达与其体外药敏试验关系的探讨.广西医科大学学报,1997,14:3-8
, http://www.100md.com
[8]Mahmond A，Ahmed A，Robert SM，et al.P-gltcoprotein as a prognostic indicator in pre-and post-chemotherapy ovarian adenocarcinoma.Inter J Gyne Pathol，1997,16:69-75
[9]Kanerva J，Tiirikainen M，Makipernaa A，et al.MultiPle drug resistance mediated by P-glycoprotein is not a major factor in a slow response to therapy in childhood All.Pediatr Hematol Oncol，1998,15:11-21
[10]Kreisholt J，Sorensen M，Jensen PB，et al.Immunohistochemical detection of DNA topoisomerase IIalpha，P-glycoprotein and multidrug resistance protein(MRP)in small-cell and non-small-cell lung cancer.Br-J-Cancer，1998,77:1469-73
, http://www.100md.com
[11]Yamamoto M，Maehara Y，Oda S,et al.The p53 tumor suppressor gene in anticancer agent-induced apoptosis and chemosensitivity of human gastrointestinal cancer cell lines.Cancer Chemother Pharmacol，1999,43:43-9
[12]Nita ME，Nagawa H，tominaga O，et al.5-Fluorouracil induces apoptosis in human colon cancer cell lines with modulation of Rcl-2 family proteins.Br-J-Cancer，1998,78:986-92
[13]陈心秋，李力，黄薇等.卵巢肿瘤组织中多药耐药基因的表达及其临床意义，中华妇产科杂志，1996,3l:652-655
, 百拇医药
[14]Iwahana M，Utoguchi N，Mayumi T，et al.Drug resistance and P-glyco protein expression in endothelial cells of newly formed capillaries induced by tumors.Anticancer Res，1998,18:2977-80
[15]Li J，Xia X，Hua D，et al.Clinical and biological relevance of flow cyto metric determination of P-glycoprotein expression in acute non-lympho cytic leukemia.Chin Med J Engl，1997,110:919-22
[16]Suwa S，Ohshio G，Arao S，el al.Immunohistochemical localization of Pglycoprotein and expression of the multidrug resistance-1 gene in human pancreatic cancer：relevance to indicator of better prognosis.Jpn J Cancer Res，1996,87:641-649
收稿日期：1999-07-18
修稿日期：1999-08-19, 百拇医药
单位：上海第二军医大学附属长征医院病理科 200003
关键词：
诊断病理学杂志000227分类号：R730.4 文献标识码：A
文章编号：1007-8096(2000)02-0142-03 MDR1/P-gp作为导致肿瘤多药耐药性的主要因素之一，自被发现时就引起人们极大的关注，现在对P-gp的研究已经比较深入，其中针对检测肿瘤细胞中MDRl/P-gp的表达情况及其临床意义的研究做了大量的工作，发现MDR1/P-gp在对临床肿瘤的预测方面确有一定意义，但由于不同肿瘤细胞表达MDRl/P-gp的异质性以及临床检测MDR1/P-gp的方法缺乏一定的标准，要将检测MDR1/P-gp作为临床对肿瘤预测的一项常规，还需要作进一步的工作。l MDR1/P-gp的有关理论及检测方法1.
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1 MDR1/P-gp的有关理论
Juiao和Ling等在1976年发现，细胞膜上有一种分子量为170KD的糖蛋白高度表达，并发现该糖蛋白的表达水平和细胞膜的通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度有关，故命名为P-糖蛋白(Permeability-glycoprotein，P-gp)，编码P-gp的基因称多药耐药基因(multidrug resistance，MDR)。人类MDR基因家族有MDRl和MDR3，二者皆定位于7q21.1，有高度的同源性。转基因动物实验证明MDRl和肿瘤的多药耐药现象相关，MDR3和肿瘤的多药耐药现象无关。MDRl表达的特点：(1)低水平表达；(2)不均匀表达，在正常组织及肿瘤组织都存在这个特点；(3)表达的个体变异，Fojo等报道不同个体器官的MDR1表达变异程度很大；(4)MDR1在正常组织中表达具有广泛性，人体肾、肾上腺皮质、胃、十二指肠、结肠、肝、胰腺以及正常骨髓中的造血组织细胞、外周淋巴细胞均可检测到MDRl的产物P-gp。
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P-gp最初是在研究多药耐药中被发现的，就其在正常组织分布的广泛性而言，它可能存在以下生理功能：(1)排出细胞内毒物；(2)转运载体激素；(3)转运活体多肽；(4)胆小管上皮的P-gp可能与磷脂酰胆碱(PC)的转运有关。Regina[1]和Watchko[2]的动物实验表明，大鼠血脑屏障的毛细血管内皮细胞表达较高水平的P-gp在血脑屏障的保护功能中起重要作用。Cresteil-D[3]则在他的实验中发现MDR基因突变的大鼠肝内出现明显的胆汁淤积。此外肝切除、热休克和毒物处理都能诱导其表达增加，说明MDRl基因是一种防御或应激基因所表达，可被外界有害刺激所诱导。P-gp的多药耐药机制被认为是通过消耗ATP而将药从细胞内泵到细胞外，从而降低肿瘤细胞内的药物浓度，导致多药耐药。
由MDRl/P-gp引起的多药耐药现象有以下特点：(1)MDR可以在治疗一开始就出现天然耐药性，也可以在化疗过程中由某种药物诱导而产生(获得耐药性)，而且一旦产生耐药，即为永久性；(2)MDR的肿瘤细胞一旦对一种化疗药物产生耐药现象，对同一类型的多种结构，以及作用机理迥然不同的抗肿瘤药物同时产生耐药性，这是一种独特的广谱(全文详见pdf)
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参考文献：
[1]Regina A，Koman A，Piciotti M，et al.Mrp1 multidrug resistance-accociated protein and P-glycoprotein expression in rat brain microvessel endothelial cells，J-Neurochem，1998,71:705-15
[2]Watchko JF，Daood MJ，Hansen TW，et al.Brain bilirubin content is increased in P-glycoprotein-deficient transgenic null mutant mice.PediatrRes，1998，44:763-6
[3]De Vree JM.Jacquemin E，Sturm E，et al.Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A，1998.95:282-7
, 百拇医药
[4]Chan HS，Peboer C，Haddad G，et al.Multidrug resistance in pediatric sarcoma.Hematol Oncol Clin North Am，1995,9:889-908
[5]王晋，沈靖南.多药耐药基因的检测，国外医学肿瘤学分册，1999，2:7-10
[6]Hidenori F，Nobuhiko T，Robert SM，et al.Clinical significance of multidrug resistance and P-glycoprotein expression in patients with gastric carcinoma.J Surg Oncol.1995,58:63-69
[7]李力，唐东平，陈心秋，等.卵巢癌多药耐药基因表达与其体外药敏试验关系的探讨.广西医科大学学报,1997,14:3-8
, http://www.100md.com
[8]Mahmond A，Ahmed A，Robert SM，et al.P-gltcoprotein as a prognostic indicator in pre-and post-chemotherapy ovarian adenocarcinoma.Inter J Gyne Pathol，1997,16:69-75
[9]Kanerva J，Tiirikainen M，Makipernaa A，et al.MultiPle drug resistance mediated by P-glycoprotein is not a major factor in a slow response to therapy in childhood All.Pediatr Hematol Oncol，1998,15:11-21
[10]Kreisholt J，Sorensen M，Jensen PB，et al.Immunohistochemical detection of DNA topoisomerase IIalpha，P-glycoprotein and multidrug resistance protein(MRP)in small-cell and non-small-cell lung cancer.Br-J-Cancer，1998,77:1469-73
, http://www.100md.com
[11]Yamamoto M，Maehara Y，Oda S,et al.The p53 tumor suppressor gene in anticancer agent-induced apoptosis and chemosensitivity of human gastrointestinal cancer cell lines.Cancer Chemother Pharmacol，1999,43:43-9
[12]Nita ME，Nagawa H，tominaga O，et al.5-Fluorouracil induces apoptosis in human colon cancer cell lines with modulation of Rcl-2 family proteins.Br-J-Cancer，1998,78:986-92
[13]陈心秋，李力，黄薇等.卵巢肿瘤组织中多药耐药基因的表达及其临床意义，中华妇产科杂志，1996,3l:652-655
, 百拇医药
[14]Iwahana M，Utoguchi N，Mayumi T，et al.Drug resistance and P-glyco protein expression in endothelial cells of newly formed capillaries induced by tumors.Anticancer Res，1998,18:2977-80
[15]Li J，Xia X，Hua D，et al.Clinical and biological relevance of flow cyto metric determination of P-glycoprotein expression in acute non-lympho cytic leukemia.Chin Med J Engl，1997,110:919-22
[16]Suwa S，Ohshio G，Arao S，el al.Immunohistochemical localization of Pglycoprotein and expression of the multidrug resistance-1 gene in human pancreatic cancer：relevance to indicator of better prognosis.Jpn J Cancer Res，1996,87:641-649
收稿日期：1999-07-18
修稿日期：1999-08-19, 百拇医药