慢性病毒性肝炎治疗的进展
作者：Raymond S.Koff,MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000208 Advances in the Treatment of Chronic Viral Hepatitis
在美国，慢性病毒性肝炎是当前最重要的慢性肝病。在发展为肝硬变、末期肝病或肝细胞癌时，它能损害生活质量，并缩短预期寿命1-3。慢性病毒性肝炎所致死亡至少占慢性肝病患者死亡的一半，但是这可能还有所低估，因为同时患酒精性肝病者疾病进展加速。在美国和西欧，慢性病毒性肝炎所致末期肝病是肝移植的唯一最常见的指征。尽管新感染的病例有所减少，但是在今后10年，慢性病毒性肝炎的保健费用仍将随着现在亚临床性慢性病毒性肝炎患者的进展而增加。α-干扰素具有广泛生物学活性，目前仍为主要的治疗用药。然而，治疗的进展、可供选用疗法的增加、长期效益证据以及成本效益分析等均使治疗策略不断发生变化。
, http://www.100md.com
致病病毒
在美国，大约90%的慢性病毒性肝炎为持续感染丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)以及同时感染HBV和丁型肝炎病毒(HDV)所致。尚未发现其他病毒与其有关。人群血清学调查提示，慢性HCV和慢性HBV的感染率分别为1.8%和0.42%4。慢性HDV感染在慢性病毒性肝炎中最为少见。
丙型肝炎的治疗前处理
治疗对象包括血清谷丙转氨酶(ALT)升高且定性试验血中检出HCV RNA者。对ALT持续正常者是否需要治疗目前仍存在分歧。虽然在有关临床试验，治疗前常规进行肝活检，并且被广泛推荐，但是它增加成本而不能改善健康后果5。将肝活检作为一种选择治疗方法的辅助手段用于治疗无效者可能更为合理。HCV病毒的定量与基因型检测对治疗决定并无影响，但是对确定联合使用干扰素和利巴韦林的疗程有一定作用。在美国，约60%的急性病毒性肝炎为甲型肝炎，并且慢性肝炎患者重复感染甲型肝炎可导致急性肝衰竭，因此易感患者应接种甲型肝炎病毒疫苗(某些患者为HBV)。
, 百拇医药
丙型肝炎的治疗
单独采用一种已批准的1型干扰素(α-2b、α-2a和α共同序列-1)皮下注射，3MU(后者为9 μg)，每周3次，连续12个月或更长，在治疗结束后6个月，取得持续病毒清除和ALT复常效果者不足20%6。较大剂量干扰素和每日注射诱导疗法的效果尚在研究中。干扰素治疗的不良反应较常见，包括流感样综合征、抑郁以及骨髓抑制。取得持续病毒应答的患者，健康相关生活质量改善1。95%的患者在长期随访中可保持其病毒学、生化和组织学应答效果7。治疗12周或联合疗法治疗24周仍不能清除HCV RNA，可视为长期治疗无应答(无效)，应停止治疗。然而，HCV未完全清除者亦可出现组织学改善以及纤维化减缓，因此继续治疗可能是有益的。
联合使用α-2b干扰素和口服鸟苷类似物利巴韦林1000～1200 mg(分次服用)，可提高持续病毒学应答率8。利巴韦林可能对HCV RNA依赖RNA多聚酶具有弱的抗病毒活性，很可能具有抗炎症或免疫调节效应。以往未接受治疗的患者，联合治疗6或12个月，可使31%和38%患者产生持续性病毒学应答8，但是感染HCV基因型1的患者(最耐药)应答率较低。感染HCV基因型2或3的患者，无论治疗6或12个月，持续性应答率均达60%～70%。对感染非基因型1的患者，宜采用较短疗程。女性患者、40岁以下的患者以及病毒负荷量低于200万copies/mL的患者，联合疗法的应答率较高。
, http://www.100md.com
单独采用干扰素治疗后HCV RNA阴转但复发的患者，再予联合疗法6个月或α共同序列-1干扰素(15 μg，每周3次，共12个月)治疗，分别可在46%和58%患者取得持续性病毒学应答9，10。无应答者采用上述一种方案进行治疗，可取得相似的效果：即少于15%的患者有持续性应答。
采用利巴韦林治疗的患者普遍发生的溶血性贫血，该药的致畸性与诱变性可持续至停药后数月亦令人担心，在选择病例时需要小心。因不良反应中止治疗者利巴韦林为20%，干扰素为5%。中断联合治疗不足2周者应答率并无明显减低。
乙型与丁型肝炎的治疗前处理
治疗对象为乙型肝炎表面抗原阳性、HBV DNA阳性且血清ALT升高的患者6。大多数患者乙型肝炎e抗原(HbeAg)阳性，虽然其中有些病例有前C区突变，即由于前C区中两个起始密码子发生突变而不能合成HbeAg。这些患者是HbeAg阴性而HBV DNA阳性。肝脏活检对慢性乙型肝炎治疗的价值尚未通过决定性分析和成本效益分析进行研究。有黄疸、腹水、肝性脑病或有食道静脉曲张破裂出血史的患者，应进行肝移植。在HBV感染者，慢性丁型肝炎的诊断取决于是否检出抗-HDV及/或HDV RNA。
, 百拇医药
乙型肝炎的治疗
采用5 MU(每日)或10 MU(每周3次)干扰素α-2b注射治疗4～6个月，可使30%～40%的患者非PCR检测HBV及HbeAg阴转，患者生化指标恢复正常，组织学改变消退，而且可节省成本。采用较为敏感的PCR检测，HbeAg以及HBV DNA的阴转则需推迟至治疗结束后数月。治疗期间，生化指标反复者可达80%。25%的患者因不良反应而需降低用药剂量。肝硬变患者的应答率与无肝硬变患者无差别。均可维持10年以上。HbeAg转阴患者的预期寿命和无并发症生存率均显著提高2。
口服脱氧胞苷类似物拉米夫定是一种新的治疗方法。该药是一种逆转录酶抑制剂。剂量100 mg/d，疗程一年。慢性乙型肝炎患者容易耐受11。它能减轻肝脏坏死性炎症，减缓纤维化进展，可使75%的患者血清ALT恢复正常，少数患者HBV DNA和HbeAg转阴。拉米夫定的最佳疗程尚属未知。但是，治疗1年后，如患者HbeAg转阴，抗-Hbe转阳，HBV DNA检测连续阴性，则可尝试停止用药。拉米夫定并不抑制骨髓，而且治疗期间很少出现生化指标反复。约15%～30%患者会出现HBV突变株，但不一定出现感染和HBV复现。较大剂量能否降低这种突变株的发生率还不清楚。如何处理这种突变感染尚属未知。
, http://www.100md.com
丁型肝炎的治疗
丁型肝炎的治疗进展不多。唯一有效的疗法是大剂量干扰素(10MU 每周3次)12。持续应答仅限少数病例。疗程可能需要1年或更长。
未来的展望
进一步了解肝炎病毒的生物学以及慢性病毒性肝炎的自然史可使我们开发出更为有效、安全的治疗方法。新的治疗方法包括联合应用抗病毒化合物、免疫调节药物与治疗用疫苗(附表)。亦可尝试将抗病毒药物释放至病毒复制部位的基因疗法。应用多种药物以及长期治疗可能是必要的。
附表 发展中的药物 *长效干扰素(聚乙二醇化)
*干扰素加核苷类似物
*干扰素加胸腺肽
, http://www.100md.com
*核苷类似物联合应用
*核苷酸合成抑制剂
*核苷类似物加治疗用疫苗
*丙型肝炎病毒解旋酶、蛋白酶、多聚酶抑制剂
*乙型肝炎病毒多聚酶抑制剂
*白细胞介素2、10与12
*吞噬细胞激活剂
*反义寡核苷酸
*核酶
彭文伟 译
JAMA 1999；282：511～512, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000208 Advances in the Treatment of Chronic Viral Hepatitis
在美国，慢性病毒性肝炎是当前最重要的慢性肝病。在发展为肝硬变、末期肝病或肝细胞癌时，它能损害生活质量，并缩短预期寿命1-3。慢性病毒性肝炎所致死亡至少占慢性肝病患者死亡的一半，但是这可能还有所低估，因为同时患酒精性肝病者疾病进展加速。在美国和西欧，慢性病毒性肝炎所致末期肝病是肝移植的唯一最常见的指征。尽管新感染的病例有所减少，但是在今后10年，慢性病毒性肝炎的保健费用仍将随着现在亚临床性慢性病毒性肝炎患者的进展而增加。α-干扰素具有广泛生物学活性，目前仍为主要的治疗用药。然而，治疗的进展、可供选用疗法的增加、长期效益证据以及成本效益分析等均使治疗策略不断发生变化。
, http://www.100md.com
致病病毒
在美国，大约90%的慢性病毒性肝炎为持续感染丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)以及同时感染HBV和丁型肝炎病毒(HDV)所致。尚未发现其他病毒与其有关。人群血清学调查提示，慢性HCV和慢性HBV的感染率分别为1.8%和0.42%4。慢性HDV感染在慢性病毒性肝炎中最为少见。
丙型肝炎的治疗前处理
治疗对象包括血清谷丙转氨酶(ALT)升高且定性试验血中检出HCV RNA者。对ALT持续正常者是否需要治疗目前仍存在分歧。虽然在有关临床试验，治疗前常规进行肝活检，并且被广泛推荐，但是它增加成本而不能改善健康后果5。将肝活检作为一种选择治疗方法的辅助手段用于治疗无效者可能更为合理。HCV病毒的定量与基因型检测对治疗决定并无影响，但是对确定联合使用干扰素和利巴韦林的疗程有一定作用。在美国，约60%的急性病毒性肝炎为甲型肝炎，并且慢性肝炎患者重复感染甲型肝炎可导致急性肝衰竭，因此易感患者应接种甲型肝炎病毒疫苗(某些患者为HBV)。
, 百拇医药
丙型肝炎的治疗
单独采用一种已批准的1型干扰素(α-2b、α-2a和α共同序列-1)皮下注射，3MU(后者为9 μg)，每周3次，连续12个月或更长，在治疗结束后6个月，取得持续病毒清除和ALT复常效果者不足20%6。较大剂量干扰素和每日注射诱导疗法的效果尚在研究中。干扰素治疗的不良反应较常见，包括流感样综合征、抑郁以及骨髓抑制。取得持续病毒应答的患者，健康相关生活质量改善1。95%的患者在长期随访中可保持其病毒学、生化和组织学应答效果7。治疗12周或联合疗法治疗24周仍不能清除HCV RNA，可视为长期治疗无应答(无效)，应停止治疗。然而，HCV未完全清除者亦可出现组织学改善以及纤维化减缓，因此继续治疗可能是有益的。
联合使用α-2b干扰素和口服鸟苷类似物利巴韦林1000～1200 mg(分次服用)，可提高持续病毒学应答率8。利巴韦林可能对HCV RNA依赖RNA多聚酶具有弱的抗病毒活性，很可能具有抗炎症或免疫调节效应。以往未接受治疗的患者，联合治疗6或12个月，可使31%和38%患者产生持续性病毒学应答8，但是感染HCV基因型1的患者(最耐药)应答率较低。感染HCV基因型2或3的患者，无论治疗6或12个月，持续性应答率均达60%～70%。对感染非基因型1的患者，宜采用较短疗程。女性患者、40岁以下的患者以及病毒负荷量低于200万copies/mL的患者，联合疗法的应答率较高。
, http://www.100md.com
单独采用干扰素治疗后HCV RNA阴转但复发的患者，再予联合疗法6个月或α共同序列-1干扰素(15 μg，每周3次，共12个月)治疗，分别可在46%和58%患者取得持续性病毒学应答9，10。无应答者采用上述一种方案进行治疗，可取得相似的效果：即少于15%的患者有持续性应答。
采用利巴韦林治疗的患者普遍发生的溶血性贫血，该药的致畸性与诱变性可持续至停药后数月亦令人担心，在选择病例时需要小心。因不良反应中止治疗者利巴韦林为20%，干扰素为5%。中断联合治疗不足2周者应答率并无明显减低。
乙型与丁型肝炎的治疗前处理
治疗对象为乙型肝炎表面抗原阳性、HBV DNA阳性且血清ALT升高的患者6。大多数患者乙型肝炎e抗原(HbeAg)阳性，虽然其中有些病例有前C区突变，即由于前C区中两个起始密码子发生突变而不能合成HbeAg。这些患者是HbeAg阴性而HBV DNA阳性。肝脏活检对慢性乙型肝炎治疗的价值尚未通过决定性分析和成本效益分析进行研究。有黄疸、腹水、肝性脑病或有食道静脉曲张破裂出血史的患者，应进行肝移植。在HBV感染者，慢性丁型肝炎的诊断取决于是否检出抗-HDV及/或HDV RNA。
, 百拇医药
乙型肝炎的治疗
采用5 MU(每日)或10 MU(每周3次)干扰素α-2b注射治疗4～6个月，可使30%～40%的患者非PCR检测HBV及HbeAg阴转，患者生化指标恢复正常，组织学改变消退，而且可节省成本。采用较为敏感的PCR检测，HbeAg以及HBV DNA的阴转则需推迟至治疗结束后数月。治疗期间，生化指标反复者可达80%。25%的患者因不良反应而需降低用药剂量。肝硬变患者的应答率与无肝硬变患者无差别。均可维持10年以上。HbeAg转阴患者的预期寿命和无并发症生存率均显著提高2。
口服脱氧胞苷类似物拉米夫定是一种新的治疗方法。该药是一种逆转录酶抑制剂。剂量100 mg/d，疗程一年。慢性乙型肝炎患者容易耐受11。它能减轻肝脏坏死性炎症，减缓纤维化进展，可使75%的患者血清ALT恢复正常，少数患者HBV DNA和HbeAg转阴。拉米夫定的最佳疗程尚属未知。但是，治疗1年后，如患者HbeAg转阴，抗-Hbe转阳，HBV DNA检测连续阴性，则可尝试停止用药。拉米夫定并不抑制骨髓，而且治疗期间很少出现生化指标反复。约15%～30%患者会出现HBV突变株，但不一定出现感染和HBV复现。较大剂量能否降低这种突变株的发生率还不清楚。如何处理这种突变感染尚属未知。
, http://www.100md.com
丁型肝炎的治疗
丁型肝炎的治疗进展不多。唯一有效的疗法是大剂量干扰素(10MU 每周3次)12。持续应答仅限少数病例。疗程可能需要1年或更长。
未来的展望
进一步了解肝炎病毒的生物学以及慢性病毒性肝炎的自然史可使我们开发出更为有效、安全的治疗方法。新的治疗方法包括联合应用抗病毒化合物、免疫调节药物与治疗用疫苗(附表)。亦可尝试将抗病毒药物释放至病毒复制部位的基因疗法。应用多种药物以及长期治疗可能是必要的。
附表 发展中的药物 *长效干扰素(聚乙二醇化)
*干扰素加核苷类似物
*干扰素加胸腺肽
, http://www.100md.com
*核苷类似物联合应用
*核苷酸合成抑制剂
*核苷类似物加治疗用疫苗
*丙型肝炎病毒解旋酶、蛋白酶、多聚酶抑制剂
*乙型肝炎病毒多聚酶抑制剂
*白细胞介素2、10与12
*吞噬细胞激活剂
*反义寡核苷酸
*核酶
彭文伟 译
JAMA 1999；282：511～512, 百拇医药