Bcl-2和nm23蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义
作者：曹兰琴 陈鲜明 黎欣
单位：曹兰琴(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)；陈鲜明(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)；黎欣(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)
关键词：卵巢肿瘤；癌；bcl-2；nm23；免疫组织化学
湖南医科大学学报000234[摘要] 采用免疫组织化学技术，对45例上皮性卵巢癌组织中bcl-2和nm23蛋白的表达状况 进行研究。结果示，Bcl-2蛋白的阳性表达率为60%，其表达与组织学分级有关；nm23 蛋白的 阳性表达率为40%，其表达与临床分期有关。提示，对这两个指标的检测有利于估计卵巢癌 病人的预后。
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1000-5625(2000)02-0188-03
, 百拇医药
Expressions and their clinical significance of bcl-2 and nm23 in epithelial ovarian carcinoma
CAO Lan-qin, CHEN Xian-ming, LI Xing
Department of Gynecology and Obstetrics, Xiangya Hospital, Hunan Medical University (Changsha 410008)
[Abstract] The expressions of bcl-2 and nm23 protein in epithelial ovarian carci noma were analyzed by immunohistochemical method. The results were that ①the p ositive expression of bcl-2 protein was 60%(27/45) in epithelial car cinoma; the positive expression of bcl-2 protein in Grade I was 31.25%(5/16), in Grade Ⅱ 57.14%(8/14)，in Grade Ⅲ 93.33%(14/15) and there were significant diff erences amo ng them (P<0.05)；②the positive expression of nm23 protein was 40%(18/45) i n ep ithelial carcinoma; the positive expression of bcl-2 protein in Stage I/Ⅱ was 5 7.1%(12/21), in Stage Ⅲ/Ⅳ 25%(6/24), and there was significant difference be t ween them (P<0.05). We conclude that the expressions of bcl-2 and nm23 protein a re associated with tumor differentiation and clinical stage respectively. Analyz ing the expressions of bcl-2 and nm23 are beneficial to the prognosis of th e ovarian tumor patients.
, 百拇医药
[Key words] ovarian neoplasms; carcinoma; bcl-2; nm23 ; immunohistochemistry
卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤，其主要原因是卵巢癌被发现时多数已 属晚期。随着分子生物学技术的发展，与卵巢癌发生、发展及转移相关的癌基因、抑癌基因 相继被分离克隆。bcl-2基因是与细胞程序性死亡(凋亡)相关的原癌基因，其编码蛋 白的 主要生物学功能是延长细胞寿命并增加细胞对多种凋亡刺激因素的抵抗性[1]。 nm 23 基因 是近年来发现的与肿瘤转移关系密切的癌基因，其表达状况与肿瘤的转移有关。为从分子生 物学角度探讨卵巢癌的发生及转移机制，笔者采用免疫组织化学法对45例上皮性卵巢癌组织 中bcl-2及nm23蛋白的表达状况进行初步研究。
1 材料与方法
1.1 材料 上皮性卵巢癌组织45例，取自1992年10月～1998年7月间我院妇 科住院患者，年龄20～68(平均41.5)岁。按FIGO标准(1973年)进行临床分期以及《妇产 科病理学》中卵巢肿 瘤分级方法[2]进行病理分级。45例标本中Ⅰ/Ⅱ期者21例，Ⅲ/Ⅳ期24例；高分化 者16例， 中分化14例，低分化15例。bcl-2抗体系小鼠抗人bcl-2基因蛋白，nm23抗体系小 鼠抗nm23基因蛋白，二者均为美国Santa Cruz 公司产品。
, http://www.100md.com
1.2 方法 标本均经10%甲醛固定，常规石蜡包埋，切片3 μm厚，按试剂盒 的说明进行ABC法 免疫组化染色。bcl-2阳性对照为乳腺癌组织，nm23阳性对照为直肠癌组织，PBS代替 一抗作 阴性对照。两种蛋白均以细胞浆内有棕色颗粒着色为阳性反应，估算阳性细胞数占所观察视 野细胞总数的百分比。判断结果分为3个等级。+，++，+++分别相当于阳性细胞数占视野总 数的百分比<25%，25%～50%，>50%。
1.3 统计学处理 采用四格表资料的χ2检验及RxC表资料的χ2 检验。
2 结 果
2.1 bcl-2蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及与卵巢癌组织分级的关系 bcl-2 蛋白在上皮性卵巢癌中的阳性表达率为60%(27/45)，其中高、中、低分化癌间bcl-2 蛋白阳性表达率比较，差异有显著性(P<0.05)(图1，表1)。
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2.2 nm23蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及与临床分期的关系 nm23蛋白在上皮性卵巢癌中的 阳性表达率为40%(18/45)，在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ/Ⅳ期中阳性表达率分别为57.1%(12/21 )和25%(6/24), 二者差异有显著性(P<0.05)(图2, 表2)。
表1 bcl-2蛋白与卵巢癌组织分级的关系 组织分级
例数
bcl-2阴性
bcl-2阳性
+
++
+++
阳性率(%)
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高
16
11
2
2
1
31.25
中
14
6
3
2
3
57.14
, 百拇医药
低
15
1
4
4
6
93.33
表2 nm23蛋白与卵巢癌临床分期的关系 临床分期
例数
nm23阴性
nm23阳性
+
++
, 百拇医药
+++
阳性率(%)
Ⅰ/Ⅱ
21
9
3
5
4
57.1
Ⅲ/Ⅳ
24
18
2
3
, http://www.100md.com
1
25
图1 bcl-2蛋白在Ⅲ期卵巢浆液性乳 头状 癌中的表达(病理号：435276) 棕色颗粒位于胞浆内，呈强阳性(+++)(SP, ×400)
Fig. 1 Expression of bcl-2 p rotein in ovarian serous papilliferous carcinoma at Stage Ⅲ (pathological number: 435276). Brown points are in cytoplasm, which show strong positive (SP, ×400)
, http://www.100md.com 图2 nm23蛋白在Ⅳ期卵巢粘液性乳头状癌中的 表达(病理号：440869) 棕色颗粒位于胞浆内, 呈强阳性(+++) (SP, ×400)
Fig. 2 Expression of nm23 protein in ovarian mucinous papilliferous car cinoma at Stage IV(pathological number:440869). Brown points are in cytoplasm, which show strong positive (SP, ×400)
3 讨 论
细胞生长不仅依赖于细胞的增生,而且也依赖于细胞程序性的死亡[3～5],而细 胞无限制 的增生和正常细胞程序性死亡受到抑制是肿瘤生长失控的两个主要因素。抑制细胞程序性死 亡的一些基因可能参与肿瘤的发生，bcl-2基因(即细胞凋亡抑制基因)是其中较重要 的一 种基因。bcl-2基因最早是从小鼠B淋巴细胞瘤中分离出来[6] 。bcl-2基因并 不刺激细胞增殖，而是促进非增殖细胞存活，延长细胞的寿命，使细胞不易凋亡，这个过程 主要是通过bcl-2抑制氧自由基对脂的氧化作用来实现[7]。研究发现：bcl -2蛋白在人体多 种形态的肿瘤组织中过度表达，并且与一些肿瘤病人对化疗敏感性下降有关，其原因可能是 bcl-2表达可增加细胞对多种促凋亡因素(如γ-射线，化学药物等)的抵抗性[ 8]。
, 百拇医药
迄今，bcl-2在上皮性卵巢癌细胞凋亡中的重要性及其它的调节作用鲜为人知。本实验 检验 了45例卵巢上皮性癌中bcl-2蛋白的表达状况，结果显示其在上皮性卵巢 癌中的表达 率为60%，且在高、中、低分化癌中其表达率差异显著(P<0.05)，这一结果与Diebold -J等 [9]的报道相符。说明癌细胞分化越差，bcl-2蛋白表达越高，故对该指标的 检测有助于预测 恶性肿瘤的分化程度。目前，卵巢癌的治疗仍是手术加术后系统的化疗，通过检测卵巢癌组 织中bcl-2蛋白水平，可估计该癌对化疗的敏感程度，具有一定的临床意义。
癌转移是一个复杂过程，涉及多种基因。对肿瘤转移起促进和抑制作用的基因失衡是导致癌 转移的原因。nm23基因是1988年由Steeg等[10]人在K-1735鼠黑色素瘤细胞株中用 消减杂交 法分离而出，后证实其与肿瘤低转移潜能相关。nm23转移抑制作用表现在以下2个方面 [11]： 在各种具有高转移能力的肿瘤细胞中nm23蛋白表达水平明显下降；将nm23基因导入鼠黑色素 瘤细胞和人乳腺癌细胞中，引起细胞迁移能力的下降，导致肿瘤转移潜能的下降。nm23基因 在卵巢癌中的作用方式不同于其它的抑癌基因，nm23基因突变不是卵巢肿瘤的一般特征 [12 ，13]，杂合性丢失乃其失活的常见形式。笔者观察nm23基因在卵巢癌中表达发现，nm23 蛋 白在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期中的表达率明显高于Ⅲ/Ⅳ期中的表达率，与文献报道相符。因此，作者 认为，nm23基因可作为判断卵巢癌临床期别的一个潜在标志物，对该指标的检测有助于判断 卵巢癌的转移和愈后，nm23阳性的卵巢癌病人对化疗的敏感性可能较其阴性者为好。
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关于bcl-2及nm23基因在人类肿瘤中的共同作用，国内外文献报道极少，但两种蛋白均 影响 细胞的分化毋存置疑，故推测在肿瘤的形成、发展及转移等过程中二者可能有协同作用，关 于这方面的工作尚待深入研究。
参考文献：
[1] Nunez G, London L, Hockenbery D,et al.Deregulated bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprive d hemopoietic cell lines[J]. J Immunol, 1990, 144:3602-3610.
[2] 陈忠年. 卵巢肿瘤的病理诊断. 见:陈忠年主编. 妇产科病理学. 上海:上海医科大 学出版社, 1996:202-205.
, 百拇医药
[3] Kerr JF, Winterford CM, Harmon BV,et al.Apoptosis, its significance in cancer and cancer therapy[J]. Cancer, 1994, 73:2013-2026.
[4] Reed JC. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death [J]. J cell Biol, 1994, 124: 1-6.
[5] Steward BW. Mechanisms of apoptosis: integration of genetic, biochemical, and cellular indicators [J]. J Natl cancer Inst, 1994, 86: 1286-1296.
[6] Krajewski S. Investigation of the subcellular distribution of the bcl- 2 onco protein: Residence in the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mit ochondrial membranes [J]. Cancer Res, 1993, 53: 4701-4707.
, 百拇医药
[7] Hockenbery DM, Olivai Z, Milliman C,et al. Bcl-2 functions in an ant ioxidant pathway to prevent apoptosis [J]. Cell , 1993, 75: 241-251.
[8] Wang HG, Miyashita T, Takayama S,et al.Apoptosis regulation by inter action of bcl-2 protein and raf-1 kinase [J]. Oncogene, 1994,9(9):2751-2 760.
[9] Diebold-J, Baretton G, Felchner M,et al. Bcl-2 expression, p53 accu mulation , and apoptosis in ovarian carcinomas [J]. Am-J-Clin-pathol, 1996, 105(3): 341-349.
, 百拇医药
[10] Steeg PS, Bevilacqua G, Kopper I,et al.Evidence for a novel gene associat ed with low tumor metastative potential [J]. J Natl Cancer Inst, 1988, 80(3):2 00-204.
[11] Scambia G, Ferrandina G, Marone M, et al. Nm23 in ovarian cancer: correlation with clinical outcome and other clinicopathologic an d biochemical prognostic parameters [J]. Oncology, 1996, 14(2): 334-342.
[12] Viel A, Dall' Agnese L, Canzonieri V,et al.Suppressive role of the metastasis-related nm23-H1 gene in human ovarian carcinomas: association of hi gh messenger RNA expression with lack of lymph node metastasis [J]. Cancer Res , 1995, 55(12): 2645-2650.
[13] Mandai M, Konishi I, Komatsu T,et al.Mutation of the nm23 gene, los s of heterozygosity at the nm23 locus and k-ras mutation in ovarian carc inoma: correlation with tumor progression and nm23 gene expression [J]. B r J Cancer, 1995, 72(3): 691-695., 百拇医药
单位：曹兰琴(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)；陈鲜明(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)；黎欣(附属湘雅医院妇产科 长沙 410008)
关键词：卵巢肿瘤；癌；bcl-2；nm23；免疫组织化学
湖南医科大学学报000234[摘要] 采用免疫组织化学技术，对45例上皮性卵巢癌组织中bcl-2和nm23蛋白的表达状况 进行研究。结果示，Bcl-2蛋白的阳性表达率为60%，其表达与组织学分级有关；nm23 蛋白的 阳性表达率为40%，其表达与临床分期有关。提示，对这两个指标的检测有利于估计卵巢癌 病人的预后。
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1000-5625(2000)02-0188-03
, 百拇医药
Expressions and their clinical significance of bcl-2 and nm23 in epithelial ovarian carcinoma
CAO Lan-qin, CHEN Xian-ming, LI Xing
Department of Gynecology and Obstetrics, Xiangya Hospital, Hunan Medical University (Changsha 410008)
[Abstract] The expressions of bcl-2 and nm23 protein in epithelial ovarian carci noma were analyzed by immunohistochemical method. The results were that ①the p ositive expression of bcl-2 protein was 60%(27/45) in epithelial car cinoma; the positive expression of bcl-2 protein in Grade I was 31.25%(5/16), in Grade Ⅱ 57.14%(8/14)，in Grade Ⅲ 93.33%(14/15) and there were significant diff erences amo ng them (P<0.05)；②the positive expression of nm23 protein was 40%(18/45) i n ep ithelial carcinoma; the positive expression of bcl-2 protein in Stage I/Ⅱ was 5 7.1%(12/21), in Stage Ⅲ/Ⅳ 25%(6/24), and there was significant difference be t ween them (P<0.05). We conclude that the expressions of bcl-2 and nm23 protein a re associated with tumor differentiation and clinical stage respectively. Analyz ing the expressions of bcl-2 and nm23 are beneficial to the prognosis of th e ovarian tumor patients.
, 百拇医药
[Key words] ovarian neoplasms; carcinoma; bcl-2; nm23 ; immunohistochemistry
卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤，其主要原因是卵巢癌被发现时多数已 属晚期。随着分子生物学技术的发展，与卵巢癌发生、发展及转移相关的癌基因、抑癌基因 相继被分离克隆。bcl-2基因是与细胞程序性死亡(凋亡)相关的原癌基因，其编码蛋 白的 主要生物学功能是延长细胞寿命并增加细胞对多种凋亡刺激因素的抵抗性[1]。 nm 23 基因 是近年来发现的与肿瘤转移关系密切的癌基因，其表达状况与肿瘤的转移有关。为从分子生 物学角度探讨卵巢癌的发生及转移机制，笔者采用免疫组织化学法对45例上皮性卵巢癌组织 中bcl-2及nm23蛋白的表达状况进行初步研究。
1 材料与方法
1.1 材料 上皮性卵巢癌组织45例，取自1992年10月～1998年7月间我院妇 科住院患者，年龄20～68(平均41.5)岁。按FIGO标准(1973年)进行临床分期以及《妇产 科病理学》中卵巢肿 瘤分级方法[2]进行病理分级。45例标本中Ⅰ/Ⅱ期者21例，Ⅲ/Ⅳ期24例；高分化 者16例， 中分化14例，低分化15例。bcl-2抗体系小鼠抗人bcl-2基因蛋白，nm23抗体系小 鼠抗nm23基因蛋白，二者均为美国Santa Cruz 公司产品。
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1.2 方法 标本均经10%甲醛固定，常规石蜡包埋，切片3 μm厚，按试剂盒 的说明进行ABC法 免疫组化染色。bcl-2阳性对照为乳腺癌组织，nm23阳性对照为直肠癌组织，PBS代替 一抗作 阴性对照。两种蛋白均以细胞浆内有棕色颗粒着色为阳性反应，估算阳性细胞数占所观察视 野细胞总数的百分比。判断结果分为3个等级。+，++，+++分别相当于阳性细胞数占视野总 数的百分比<25%，25%～50%，>50%。
1.3 统计学处理 采用四格表资料的χ2检验及RxC表资料的χ2 检验。
2 结 果
2.1 bcl-2蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及与卵巢癌组织分级的关系 bcl-2 蛋白在上皮性卵巢癌中的阳性表达率为60%(27/45)，其中高、中、低分化癌间bcl-2 蛋白阳性表达率比较，差异有显著性(P<0.05)(图1，表1)。
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2.2 nm23蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及与临床分期的关系 nm23蛋白在上皮性卵巢癌中的 阳性表达率为40%(18/45)，在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ/Ⅳ期中阳性表达率分别为57.1%(12/21 )和25%(6/24), 二者差异有显著性(P<0.05)(图2, 表2)。
表1 bcl-2蛋白与卵巢癌组织分级的关系 组织分级
例数
bcl-2阴性
bcl-2阳性
+
++
+++
阳性率(%)
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高
16
11
2
2
1
31.25
中
14
6
3
2
3
57.14
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低
15
1
4
4
6
93.33
表2 nm23蛋白与卵巢癌临床分期的关系 临床分期
例数
nm23阴性
nm23阳性
+
++
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+++
阳性率(%)
Ⅰ/Ⅱ
21
9
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57.1
Ⅲ/Ⅳ
24
18
2
3
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1
25
图1 bcl-2蛋白在Ⅲ期卵巢浆液性乳 头状 癌中的表达(病理号：435276) 棕色颗粒位于胞浆内，呈强阳性(+++)(SP, ×400)
Fig. 1 Expression of bcl-2 p rotein in ovarian serous papilliferous carcinoma at Stage Ⅲ (pathological number: 435276). Brown points are in cytoplasm, which show strong positive (SP, ×400)
, http://www.100md.com 图2 nm23蛋白在Ⅳ期卵巢粘液性乳头状癌中的 表达(病理号：440869) 棕色颗粒位于胞浆内, 呈强阳性(+++) (SP, ×400)
Fig. 2 Expression of nm23 protein in ovarian mucinous papilliferous car cinoma at Stage IV(pathological number:440869). Brown points are in cytoplasm, which show strong positive (SP, ×400)
3 讨 论
细胞生长不仅依赖于细胞的增生,而且也依赖于细胞程序性的死亡[3～5],而细 胞无限制 的增生和正常细胞程序性死亡受到抑制是肿瘤生长失控的两个主要因素。抑制细胞程序性死 亡的一些基因可能参与肿瘤的发生，bcl-2基因(即细胞凋亡抑制基因)是其中较重要 的一 种基因。bcl-2基因最早是从小鼠B淋巴细胞瘤中分离出来[6] 。bcl-2基因并 不刺激细胞增殖，而是促进非增殖细胞存活，延长细胞的寿命，使细胞不易凋亡，这个过程 主要是通过bcl-2抑制氧自由基对脂的氧化作用来实现[7]。研究发现：bcl -2蛋白在人体多 种形态的肿瘤组织中过度表达，并且与一些肿瘤病人对化疗敏感性下降有关，其原因可能是 bcl-2表达可增加细胞对多种促凋亡因素(如γ-射线，化学药物等)的抵抗性[ 8]。
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迄今，bcl-2在上皮性卵巢癌细胞凋亡中的重要性及其它的调节作用鲜为人知。本实验 检验 了45例卵巢上皮性癌中bcl-2蛋白的表达状况，结果显示其在上皮性卵巢 癌中的表达 率为60%，且在高、中、低分化癌中其表达率差异显著(P<0.05)，这一结果与Diebold -J等 [9]的报道相符。说明癌细胞分化越差，bcl-2蛋白表达越高，故对该指标的 检测有助于预测 恶性肿瘤的分化程度。目前，卵巢癌的治疗仍是手术加术后系统的化疗，通过检测卵巢癌组 织中bcl-2蛋白水平，可估计该癌对化疗的敏感程度，具有一定的临床意义。
癌转移是一个复杂过程，涉及多种基因。对肿瘤转移起促进和抑制作用的基因失衡是导致癌 转移的原因。nm23基因是1988年由Steeg等[10]人在K-1735鼠黑色素瘤细胞株中用 消减杂交 法分离而出，后证实其与肿瘤低转移潜能相关。nm23转移抑制作用表现在以下2个方面 [11]： 在各种具有高转移能力的肿瘤细胞中nm23蛋白表达水平明显下降；将nm23基因导入鼠黑色素 瘤细胞和人乳腺癌细胞中，引起细胞迁移能力的下降，导致肿瘤转移潜能的下降。nm23基因 在卵巢癌中的作用方式不同于其它的抑癌基因，nm23基因突变不是卵巢肿瘤的一般特征 [12 ，13]，杂合性丢失乃其失活的常见形式。笔者观察nm23基因在卵巢癌中表达发现，nm23 蛋 白在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期中的表达率明显高于Ⅲ/Ⅳ期中的表达率，与文献报道相符。因此，作者 认为，nm23基因可作为判断卵巢癌临床期别的一个潜在标志物，对该指标的检测有助于判断 卵巢癌的转移和愈后，nm23阳性的卵巢癌病人对化疗的敏感性可能较其阴性者为好。
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关于bcl-2及nm23基因在人类肿瘤中的共同作用，国内外文献报道极少，但两种蛋白均 影响 细胞的分化毋存置疑，故推测在肿瘤的形成、发展及转移等过程中二者可能有协同作用，关 于这方面的工作尚待深入研究。
参考文献：
[1] Nunez G, London L, Hockenbery D,et al.Deregulated bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprive d hemopoietic cell lines[J]. J Immunol, 1990, 144:3602-3610.
[2] 陈忠年. 卵巢肿瘤的病理诊断. 见:陈忠年主编. 妇产科病理学. 上海:上海医科大 学出版社, 1996:202-205.
, 百拇医药
[3] Kerr JF, Winterford CM, Harmon BV,et al.Apoptosis, its significance in cancer and cancer therapy[J]. Cancer, 1994, 73:2013-2026.
[4] Reed JC. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death [J]. J cell Biol, 1994, 124: 1-6.
[5] Steward BW. Mechanisms of apoptosis: integration of genetic, biochemical, and cellular indicators [J]. J Natl cancer Inst, 1994, 86: 1286-1296.
[6] Krajewski S. Investigation of the subcellular distribution of the bcl- 2 onco protein: Residence in the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mit ochondrial membranes [J]. Cancer Res, 1993, 53: 4701-4707.
, 百拇医药
[7] Hockenbery DM, Olivai Z, Milliman C,et al. Bcl-2 functions in an ant ioxidant pathway to prevent apoptosis [J]. Cell , 1993, 75: 241-251.
[8] Wang HG, Miyashita T, Takayama S,et al.Apoptosis regulation by inter action of bcl-2 protein and raf-1 kinase [J]. Oncogene, 1994,9(9):2751-2 760.
[9] Diebold-J, Baretton G, Felchner M,et al. Bcl-2 expression, p53 accu mulation , and apoptosis in ovarian carcinomas [J]. Am-J-Clin-pathol, 1996, 105(3): 341-349.
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[10] Steeg PS, Bevilacqua G, Kopper I,et al.Evidence for a novel gene associat ed with low tumor metastative potential [J]. J Natl Cancer Inst, 1988, 80(3):2 00-204.
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[12] Viel A, Dall' Agnese L, Canzonieri V,et al.Suppressive role of the metastasis-related nm23-H1 gene in human ovarian carcinomas: association of hi gh messenger RNA expression with lack of lymph node metastasis [J]. Cancer Res , 1995, 55(12): 2645-2650.
[13] Mandai M, Konishi I, Komatsu T,et al.Mutation of the nm23 gene, los s of heterozygosity at the nm23 locus and k-ras mutation in ovarian carc inoma: correlation with tumor progression and nm23 gene expression [J]. B r J Cancer, 1995, 72(3): 691-695., 百拇医药