ACE抑制剂培多普利对糖尿病大鼠胸主动脉内皮功能的保护
作者：刘世坤 陈修 尢家騄 周敏
单位：刘世坤(药理教研室 长沙 410078)；陈修(病理生理教研室 长沙 410078)；尢家騄(病理生理教研室 长沙 410078)；周敏(附属湘雅医院内分泌科 长沙 410008)
关键词：糖尿病；血管紧张素转换酶抑制剂；主动脉；内皮；血管；疾病模型；动物；大鼠
湖南医科大学学报000209 [摘要] 探讨血管紧张素转换酶抑制剂培多普利(perindopr il)对糖尿病大鼠血糖浓度、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及胸主动脉内皮功能的影响。腹腔注 射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)复制大鼠糖尿病模型，分别于4周、8周、16周处死动 物，取胸主动脉环测定乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)引起的内皮依赖性舒张反应，并测定 血 糖浓度及血浆AngⅡ浓度。结果发现糖尿病大鼠胸主动脉环Ach-引起的内皮依赖性舒张反应 随病程进展呈渐进性下降，血浆中AngⅡ浓度升高，血糖浓度升高。培多普利可明显改善内 皮依赖性舒张反应，并降低血浆AngⅡ浓度，但对血糖浓度无明显作用。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1000-5625(2000)02-0022-03
Protective effect of perindopril on dysfunction of
endothelium -dependent relaxation in diabetic rats
LIU Shi-kun, CHEN Xiu
(Department of Pharmacology, Hunan Medical University Changsha 410078)
YOU Jia-lu
(Department of Pathophysiology,Hunan Medical University(Changsha 410078)
, 百拇医药
ZHOU Min
(Department of Endocrinology, The Affiliated Xiangya Hospital, Hunan Medical University Changsha 410008)
[Abstract] To investigate the effect of Perindopril, an angiot ens in converting enzyme(ACE) inhibitor, on dysfunction of ECs-dependent relaxat ion in diabetic rats induced by streptozotocin(STZ) at different times, acetylch oline(Ach)-induced ECs-dependent relaxation of rat aortic rings was tested, an d the concentrations of plasma glucose and AngⅡ were measured. The results show ed that: ①Four weeks later after injecting STZ, the function of ECs-dependent relaxation was not injured in diabetic control group(DC), but the concentrations of plasma glucose and AngⅡ were increased significantly compared with normal c ontrol group(NC). The Ach-induced relaxation was declined obviously compared wi th NC at 8 or 16 weeks after injecting STZ. ② treatment with Perindopril signif icantly protected the function of ECs-dependent relaxation, the Ach-induced re laxation was obviously increased compared with DC. The concentration of plasma g lucose was not changed, but the plasma AngⅡ was reduced compared with DC. Concl usion: Perindopril could protect the function of ECs-dependent relaxation in di abetic rats.
, 百拇医药
[Key words] diabetes mellitus; engiotensin-converting enzym e inhibitors; aorta; endothelium,vascular; disease models,animal; rats
正常血管内皮细胞通过分泌血管舒张物质如内皮依赖性舒 张因子(NO)、前列环素(PGI2)及血管收缩物质(如内皮素)等以维持心血管正常功能。但一 旦内皮细胞受损这一平衡被打破，可导致心血管病变[1，2]。心血管并发症是糖 尿病致命性的慢性并发症之一，因其发病机制不清，防治也较困难。我室以往用不同动物来 源的内皮细胞损伤模型进行研究，发现血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂雷米普利对自由基损 伤的内皮功能有急性及延缓期保护作用[3，4]。本研究试图以糖尿病大鼠模型进 一步探讨另一种 ACE抑制剂培多普利对糖尿病状态下内皮功能的影响。
, 百拇医药 1 材料与方法
1.1 材料 纯种雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180～200g，由湖南医 科大学动物学部提供。二道生理记录仪，成都仪器厂产品。链脲佐菌素(Streptozotocin, S TZ)系Sigma公司产品。培多普利系美国默沙东公司产品。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)放射免疫(放 免)测定试剂盒由北京北方生物技术研究所生产。快速血糖仪购自美国强生公司One Touch Ⅱ型。其它试剂为国产分析纯。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病模型的复制 大鼠按65mg.kg-1体重一次性腹腔注射链脲 佐菌素，3d后取尾静脉血测血糖。血糖>16mmol.L-1，尿糖强阳性定为糖尿病模 型复制成功。饮水不限，固定饲料，注射胰岛素，每日监测尿糖，动态观测尿糖变化。
1.2.2 离体血管环的制备 静脉注射3%戊巴比妥钠(30mg.kg-1) 麻醉大鼠，同时注射肝素(1000u)，迅速打开胸腔取出胸主动脉，置于通以95% O2+5% CO2混合气体的Krebs-Henseleit(K-H)液(NaCl 118mmol.L-1,KCl 4.7mmol.L-1,MgSO4 7H2O 1.2mmol.L-1,NaHCO3 25.0mmol.L-1,KH2PO4 1.2mmol.L-1,CaCl2 2.5mmol.L-1,Glucose 11.0mm ol.L-1)中,仔细分离血管周围组织，清除血管内血液，剪成长3～4mm 的血管环，钢钩固定于含K-H液的浴皿中，并通过张力换能器连于二道生理记录仪，给予血管环2g的静息张力，平衡90min后先以苯肾上腺素(10-7mol.L-1)收缩血管环，然后分别用浓度为10-8,5×10-8,10-7,5×10-7,10-6mol.L-1的乙酰胆碱(Ach)舒张血管，记录血管舒张反应。浴皿中全程通以95% O2+5% CO2混合小气泡，并使K-H液保持在(37±0.5)℃。
, 百拇医药
1.2.3 实验分组 ①正常对照组(NC，n=18)：大 鼠腹腔注射等量生理盐水，然后分别于第4，8，16周各处死6只大鼠；②糖尿病模型组(DC，n=24)：在糖尿病模型复制成功后分别于第4，8，16周各处死8只大鼠；③培多普利治疗组 (DP，n=8)：于糖尿病模型复制成功后第5周开始给予培多普利灌胃(2mg.kg-1.d-1)，第16周处死动物；④硝普钠(SNP，n=8)组：于糖尿病模型复制成功后第 16周处死动物，浴皿法测定血管环对SNP(2mg.kg-1)的舒张反应性变化，以观察糖尿病对内皮非依赖性舒张反应的影响。
1.3 观察指标的检测 ①取尾静脉血用快速血糖仪测血糖。②按AngⅡ放免 药盒说明书测定AngⅡ。③用托盘天平称体重。④浴皿法测定胸主动脉离体血管环Ach引起的 内皮依赖性舒张反应。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 培多普利对糖尿病大鼠血糖及体重的影响 示注射链尿菌素后第4 ，8，16周大鼠体重比相应正常对照组明显减轻(P<0.05)，血糖持续处于高水平，与对 照组比差异有高度显著性(P<0.01)；而培多普利治疗后第4，12周(即糖尿病模型复制成 功后第8，16周)，大鼠体重与糖尿病组比无明显变化(P>0.05)，血糖有所下降，与糖尿 病组比差异有显著性(P<0.05)。说明培多普利有降低糖尿病大鼠血糖的作用，但对大鼠 体重无明显影响。
表1 各组STZ大鼠血糖、体重的比较(n= 6,
±s)
4周
8周
16周
, 百拇医药
NC
DC
NC
DC
DP
NC
DC
DP
血糖(mmol.L-1)
5.7±0.9
25.2±4.9②
6.5±1.3
, 百拇医药
25.5±4.9②
22 .4±4.8
7.6±1.4
25.1±2.1②
20.9±2.5③
体重(g)
365.2±41.8
206.0±45.8①
374.0±39.6
19 5.0±15.5①
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212.5±23.2②
442.2±39.0
209.4±41.0②225.0±24.6②
与正常对照组(NC)比：①P<0.05； ②P<0.01； 与糖尿病组比：③P<0.0 5
2.2 培多普利对糖尿病大鼠胸主动脉内皮依赖性舒张反应的影响 表2示，①糖尿病大鼠第4周时胸主动脉内皮依赖性舒张反应无明显变化，Ach 所致最大舒张百分率与正常组比差异无显著性(P>0.05)；第8，16周内皮依赖性舒张反 应则明显减弱，Ach所致最大舒张百分率与正常组比差异有显著性(P均<0.01)；但内皮 非依赖性舒张反应(SNP所 致)无明显变化，与正常组比差异无显著性 (P> 0.05)。②培多普利保护大鼠内皮依赖性舒张功能，使Ach 引起的舒张百分率的降低有所恢复，与糖尿病组比差异有显著性(P<0.01)。以上结果表 明糖尿病大鼠早期内皮功能受损不明显，且随病情的发展，内皮功能逐渐受损，内皮非依赖 性舒张反应则无明显变化；ACE抑制剂培多普利可保护糖尿病大鼠内皮功能。
, 百拇医药
表2 培多普利对糖尿病大鼠主动脉内皮依赖 性舒张百分率的影响(±s) 分组
n
Ach浓度(-logM)
8
7.5
7
6.5
6
NC
6
4.9±0.7
, 百拇医药
15.8±1.1
21 .5±2.3
47.9±2.4
69.8±3.5
DC 4周
6
4.7±0.9
11.8±1.4
18.5±2.4
44.5 ±1.9
64.4±4.6
DC 8周
, http://www.100md.com
6
4.1±0.3
8.4±1.2①
10.5±2.1①
32.2±2.3②
44.8±3.9②
DC 8周+DP
6
4.3±0.2
10.5±1.3
17.8±1.4③
, http://www.100md.com
40.2±1.1③
63.2±2.1④
DC 16周
8
4.1±1.0
7.4±1.8②
10.1±2.1①
30.1±2.9②
43.1±2.2②
DC 16周+DP
, 百拇医药 8
4.5±0.5
10.5±1.8
17.1±1.1⑤
40.2±2.4⑤
60.8±3.2⑥
DC 16周+SNP
8
5.1±0.8
16.8±1.6
23.4±2.4
, 百拇医药 50.1±2.6
70.2±3.2
与正常组(NC)组：①P<0.05； ②P<0.01。与糖尿病8周(DC 8周)：③P<0 .05； ④P<0.01。与糖尿病16周+SNP比：；P<0.05；⑥P<0.01。2.3 培多普利对血浆AngⅡ浓度的影响 表3示，糖尿病组大鼠血浆AngⅡ 浓度升高，与正常组比差异有显著性(P<0.05)；培多普利组血浆AngⅡ浓度降低，与糖 尿病组比差异有显著性(P<0.05)。以上结果表明糖尿病大鼠血浆AngⅡ升高，ACE抑制剂 可抑制AngⅡ升高。
表3 各组STZ大鼠血浆AngⅡ含量的变化( n=6,±s,pg.ml-1)
4周
, 百拇医药
8周
16周
NC
DC
NC
DC
DP
NC
DC
DP
血浆AngⅡ
367.8 ±107. 4
678.1±181.9①
, 百拇医药
586.1±107.8
999.4±190.7①
780.9±1 66.9
529.5±96.8
1320.3±384.1①
918.9±156.1①②
与正常组(NC)比：①P<0.01，与糖尿病组(DC)比：②P<0.01
3 讨 论
心血管正常功能的维持有赖于机体缩血管与舒血管物质间的平衡及血管对其具有良好的反应 性。血浆及组织中AngⅡ引起血管收缩并可导致血管平滑肌的增殖，在心衰及高血压、动脉 粥样硬化中起到重要作用；内皮细胞产生释放的PGI2及NO则可引起血管舒张，预防心血管 疾病的发生。正常时两者呈动态平衡。大量人体及动物实验证实，糖尿病时血浆及组织中An gⅡ浓度升高[5]。虽然早期内皮释放的NO并无明显下降[6]，但随着病 情的发展，内皮释放NO减少，引起血管内皮功能受损，内皮下平滑肌增生，致高血压及动脉 粥样硬化。本实验结果也证实糖尿病时血浆AngⅡ浓度升高，早期内皮依赖性舒张反应无变 化，随病程的发展内皮功能受损，内皮依赖性舒张反应降低。
, 百拇医药
糖尿病内皮功能受损的机制不完全清楚。有实验证实高血糖状态主要通过体内发生广泛的糖 基化作用生成糖基化终末产物(advanced glycosylate-end product AGE)，AGE介导了糖尿 病慢性并发症的发生发展[2]。ACE可以使低密度脂蛋白(LDL)发生糖基化修饰，使 血浆中LDL糖基化修饰产物浓度升高，进而损伤血管[2]。另外AGE对NO具有抑制作 用，也可使氧自由基的产生增多，而氧自由基对内皮源性一氧化氮有灭活作用；NO的减少使 血管保护机制受损，促进心血管并发症的发生。因此降血糖和保护内皮细胞不受损伤对防治 糖尿病心血管并发症的发生发展均具重要意义[7]。
大量临床研究及动物实验证实，ACE抑制剂对糖尿病慢性心血管病变所致并发症有显著疗效 [8]。ACE抑制剂既可抑制AngⅡ的产生，又可减少缓激肽(BK)的降解，增加BK浓度 ，然后通过BK B2受体激活使NO或/和PGI2产生增加。我室以往研究证实，ACE抑制剂对自 由基损伤血管内皮细胞具有急性期及延缓期保护作用[4]。此外也有人报道，ACE 抑制剂可通过BK的增加改善血管内皮对胰岛素的敏感性，降低血糖从而改善糖尿病慢性并发 症的发生发展[9]。但也有研究认为无此作用[10]。
, 百拇医药
ACE抑制剂培多普利对糖尿病胸主动脉内皮功能的保护作用及其部分降血糖作用的机制尚不 明了。本研究发现培普多利除使AngⅡ减弱外，可能更重要的是抑制BK降解，使血管NO或/和 PGI2产生增多。但其进一步的机制有待探讨。
参考文献：
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, 百拇医药
[3] Haak E, Haak T, Rusterer K, et al. Merocirculation in hyperglycemic p atients with IDDM without diabetic complications-effects of low-dose angiotens in converting enzyme inhibition[J]. Exp Clin Ednocrinol Diabetes, 1998,106:145 -150.
[4] Chen X, Liu SK, Ramipril induces delayed endothelial preconditioning agai nst free radical injury via heat shock protein synthesis[J]. J Mol Cell Cardio l, 1998,27:A156.
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[7] Hogan M, Cerami A, Bucala R. Advanced glycosylation end products block th e antiproliferative effect of nitric oxide: role in the vascular and renal compl ications of diabetes mellitus[J]. J Clin Invest, 1992,90:1110-1115.
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单位：刘世坤(药理教研室 长沙 410078)；陈修(病理生理教研室 长沙 410078)；尢家騄(病理生理教研室 长沙 410078)；周敏(附属湘雅医院内分泌科 长沙 410008)
关键词：糖尿病；血管紧张素转换酶抑制剂；主动脉；内皮；血管；疾病模型；动物；大鼠
湖南医科大学学报000209 [摘要] 探讨血管紧张素转换酶抑制剂培多普利(perindopr il)对糖尿病大鼠血糖浓度、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及胸主动脉内皮功能的影响。腹腔注 射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)复制大鼠糖尿病模型，分别于4周、8周、16周处死动 物，取胸主动脉环测定乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)引起的内皮依赖性舒张反应，并测定 血 糖浓度及血浆AngⅡ浓度。结果发现糖尿病大鼠胸主动脉环Ach-引起的内皮依赖性舒张反应 随病程进展呈渐进性下降，血浆中AngⅡ浓度升高，血糖浓度升高。培多普利可明显改善内 皮依赖性舒张反应，并降低血浆AngⅡ浓度，但对血糖浓度无明显作用。
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[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1000-5625(2000)02-0022-03
Protective effect of perindopril on dysfunction of
endothelium -dependent relaxation in diabetic rats
LIU Shi-kun, CHEN Xiu
(Department of Pharmacology, Hunan Medical University Changsha 410078)
YOU Jia-lu
(Department of Pathophysiology,Hunan Medical University(Changsha 410078)
, 百拇医药
ZHOU Min
(Department of Endocrinology, The Affiliated Xiangya Hospital, Hunan Medical University Changsha 410008)
[Abstract] To investigate the effect of Perindopril, an angiot ens in converting enzyme(ACE) inhibitor, on dysfunction of ECs-dependent relaxat ion in diabetic rats induced by streptozotocin(STZ) at different times, acetylch oline(Ach)-induced ECs-dependent relaxation of rat aortic rings was tested, an d the concentrations of plasma glucose and AngⅡ were measured. The results show ed that: ①Four weeks later after injecting STZ, the function of ECs-dependent relaxation was not injured in diabetic control group(DC), but the concentrations of plasma glucose and AngⅡ were increased significantly compared with normal c ontrol group(NC). The Ach-induced relaxation was declined obviously compared wi th NC at 8 or 16 weeks after injecting STZ. ② treatment with Perindopril signif icantly protected the function of ECs-dependent relaxation, the Ach-induced re laxation was obviously increased compared with DC. The concentration of plasma g lucose was not changed, but the plasma AngⅡ was reduced compared with DC. Concl usion: Perindopril could protect the function of ECs-dependent relaxation in di abetic rats.
, 百拇医药
[Key words] diabetes mellitus; engiotensin-converting enzym e inhibitors; aorta; endothelium,vascular; disease models,animal; rats
正常血管内皮细胞通过分泌血管舒张物质如内皮依赖性舒 张因子(NO)、前列环素(PGI2)及血管收缩物质(如内皮素)等以维持心血管正常功能。但一 旦内皮细胞受损这一平衡被打破，可导致心血管病变[1，2]。心血管并发症是糖 尿病致命性的慢性并发症之一，因其发病机制不清，防治也较困难。我室以往用不同动物来 源的内皮细胞损伤模型进行研究，发现血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂雷米普利对自由基损 伤的内皮功能有急性及延缓期保护作用[3，4]。本研究试图以糖尿病大鼠模型进 一步探讨另一种 ACE抑制剂培多普利对糖尿病状态下内皮功能的影响。
, 百拇医药 1 材料与方法
1.1 材料 纯种雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180～200g，由湖南医 科大学动物学部提供。二道生理记录仪，成都仪器厂产品。链脲佐菌素(Streptozotocin, S TZ)系Sigma公司产品。培多普利系美国默沙东公司产品。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)放射免疫(放 免)测定试剂盒由北京北方生物技术研究所生产。快速血糖仪购自美国强生公司One Touch Ⅱ型。其它试剂为国产分析纯。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病模型的复制 大鼠按65mg.kg-1体重一次性腹腔注射链脲 佐菌素，3d后取尾静脉血测血糖。血糖>16mmol.L-1，尿糖强阳性定为糖尿病模 型复制成功。饮水不限，固定饲料，注射胰岛素，每日监测尿糖，动态观测尿糖变化。
1.2.2 离体血管环的制备 静脉注射3%戊巴比妥钠(30mg.kg-1) 麻醉大鼠，同时注射肝素(1000u)，迅速打开胸腔取出胸主动脉，置于通以95% O2+5% CO2混合气体的Krebs-Henseleit(K-H)液(NaCl 118mmol.L-1,KCl 4.7mmol.L-1,MgSO4 7H2O 1.2mmol.L-1,NaHCO3 25.0mmol.L-1,KH2PO4 1.2mmol.L-1,CaCl2 2.5mmol.L-1,Glucose 11.0mm ol.L-1)中,仔细分离血管周围组织，清除血管内血液，剪成长3～4mm 的血管环，钢钩固定于含K-H液的浴皿中，并通过张力换能器连于二道生理记录仪，给予血管环2g的静息张力，平衡90min后先以苯肾上腺素(10-7mol.L-1)收缩血管环，然后分别用浓度为10-8,5×10-8,10-7,5×10-7,10-6mol.L-1的乙酰胆碱(Ach)舒张血管，记录血管舒张反应。浴皿中全程通以95% O2+5% CO2混合小气泡，并使K-H液保持在(37±0.5)℃。
, 百拇医药
1.2.3 实验分组 ①正常对照组(NC，n=18)：大 鼠腹腔注射等量生理盐水，然后分别于第4，8，16周各处死6只大鼠；②糖尿病模型组(DC，n=24)：在糖尿病模型复制成功后分别于第4，8，16周各处死8只大鼠；③培多普利治疗组 (DP，n=8)：于糖尿病模型复制成功后第5周开始给予培多普利灌胃(2mg.kg-1.d-1)，第16周处死动物；④硝普钠(SNP，n=8)组：于糖尿病模型复制成功后第 16周处死动物，浴皿法测定血管环对SNP(2mg.kg-1)的舒张反应性变化，以观察糖尿病对内皮非依赖性舒张反应的影响。
1.3 观察指标的检测 ①取尾静脉血用快速血糖仪测血糖。②按AngⅡ放免 药盒说明书测定AngⅡ。③用托盘天平称体重。④浴皿法测定胸主动脉离体血管环Ach引起的 内皮依赖性舒张反应。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 培多普利对糖尿病大鼠血糖及体重的影响 示注射链尿菌素后第4 ，8，16周大鼠体重比相应正常对照组明显减轻(P<0.05)，血糖持续处于高水平，与对 照组比差异有高度显著性(P<0.01)；而培多普利治疗后第4，12周(即糖尿病模型复制成 功后第8，16周)，大鼠体重与糖尿病组比无明显变化(P>0.05)，血糖有所下降，与糖尿 病组比差异有显著性(P<0.05)。说明培多普利有降低糖尿病大鼠血糖的作用，但对大鼠 体重无明显影响。
表1 各组STZ大鼠血糖、体重的比较(n= 6,
±s)4周
8周
16周
, 百拇医药
NC
DC
NC
DC
DP
NC
DC
DP
血糖(mmol.L-1)
5.7±0.9
25.2±4.9②
6.5±1.3
, 百拇医药
25.5±4.9②
22 .4±4.8
7.6±1.4
25.1±2.1②
20.9±2.5③
体重(g)
365.2±41.8
206.0±45.8①
374.0±39.6
19 5.0±15.5①
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212.5±23.2②
442.2±39.0
209.4±41.0②225.0±24.6②
与正常对照组(NC)比：①P<0.05； ②P<0.01； 与糖尿病组比：③P<0.0 5
2.2 培多普利对糖尿病大鼠胸主动脉内皮依赖性舒张反应的影响 表2示，①糖尿病大鼠第4周时胸主动脉内皮依赖性舒张反应无明显变化，Ach 所致最大舒张百分率与正常组比差异无显著性(P>0.05)；第8，16周内皮依赖性舒张反 应则明显减弱，Ach所致最大舒张百分率与正常组比差异有显著性(P均<0.01)；但内皮 非依赖性舒张反应(SNP所 致)无明显变化，与正常组比差异无显著性 (P> 0.05)。②培多普利保护大鼠内皮依赖性舒张功能，使Ach 引起的舒张百分率的降低有所恢复，与糖尿病组比差异有显著性(P<0.01)。以上结果表 明糖尿病大鼠早期内皮功能受损不明显，且随病情的发展，内皮功能逐渐受损，内皮非依赖 性舒张反应则无明显变化；ACE抑制剂培多普利可保护糖尿病大鼠内皮功能。
, 百拇医药
表2 培多普利对糖尿病大鼠主动脉内皮依赖 性舒张百分率的影响(
±s) 分组n
Ach浓度(-logM)
8
7.5
7
6.5
6
NC
6
4.9±0.7
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15.8±1.1
21 .5±2.3
47.9±2.4
69.8±3.5
DC 4周
6
4.7±0.9
11.8±1.4
18.5±2.4
44.5 ±1.9
64.4±4.6
DC 8周
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6
4.1±0.3
8.4±1.2①
10.5±2.1①
32.2±2.3②
44.8±3.9②
DC 8周+DP
6
4.3±0.2
10.5±1.3
17.8±1.4③
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40.2±1.1③
63.2±2.1④
DC 16周
8
4.1±1.0
7.4±1.8②
10.1±2.1①
30.1±2.9②
43.1±2.2②
DC 16周+DP
, 百拇医药 8
4.5±0.5
10.5±1.8
17.1±1.1⑤
40.2±2.4⑤
60.8±3.2⑥
DC 16周+SNP
8
5.1±0.8
16.8±1.6
23.4±2.4
, 百拇医药 50.1±2.6
70.2±3.2
与正常组(NC)组：①P<0.05； ②P<0.01。与糖尿病8周(DC 8周)：③P<0 .05； ④P<0.01。与糖尿病16周+SNP比：；P<0.05；⑥P<0.01。2.3 培多普利对血浆AngⅡ浓度的影响 表3示，糖尿病组大鼠血浆AngⅡ 浓度升高，与正常组比差异有显著性(P<0.05)；培多普利组血浆AngⅡ浓度降低，与糖 尿病组比差异有显著性(P<0.05)。以上结果表明糖尿病大鼠血浆AngⅡ升高，ACE抑制剂 可抑制AngⅡ升高。
表3 各组STZ大鼠血浆AngⅡ含量的变化( n=6,
±s,pg.ml-1)4周
, 百拇医药
8周
16周
NC
DC
NC
DC
DP
NC
DC
DP
血浆AngⅡ
367.8 ±107. 4
678.1±181.9①
, 百拇医药
586.1±107.8
999.4±190.7①
780.9±1 66.9
529.5±96.8
1320.3±384.1①
918.9±156.1①②
与正常组(NC)比：①P<0.01，与糖尿病组(DC)比：②P<0.01
3 讨 论
心血管正常功能的维持有赖于机体缩血管与舒血管物质间的平衡及血管对其具有良好的反应 性。血浆及组织中AngⅡ引起血管收缩并可导致血管平滑肌的增殖，在心衰及高血压、动脉 粥样硬化中起到重要作用；内皮细胞产生释放的PGI2及NO则可引起血管舒张，预防心血管 疾病的发生。正常时两者呈动态平衡。大量人体及动物实验证实，糖尿病时血浆及组织中An gⅡ浓度升高[5]。虽然早期内皮释放的NO并无明显下降[6]，但随着病 情的发展，内皮释放NO减少，引起血管内皮功能受损，内皮下平滑肌增生，致高血压及动脉 粥样硬化。本实验结果也证实糖尿病时血浆AngⅡ浓度升高，早期内皮依赖性舒张反应无变 化，随病程的发展内皮功能受损，内皮依赖性舒张反应降低。
, 百拇医药
糖尿病内皮功能受损的机制不完全清楚。有实验证实高血糖状态主要通过体内发生广泛的糖 基化作用生成糖基化终末产物(advanced glycosylate-end product AGE)，AGE介导了糖尿 病慢性并发症的发生发展[2]。ACE可以使低密度脂蛋白(LDL)发生糖基化修饰，使 血浆中LDL糖基化修饰产物浓度升高，进而损伤血管[2]。另外AGE对NO具有抑制作 用，也可使氧自由基的产生增多，而氧自由基对内皮源性一氧化氮有灭活作用；NO的减少使 血管保护机制受损，促进心血管并发症的发生。因此降血糖和保护内皮细胞不受损伤对防治 糖尿病心血管并发症的发生发展均具重要意义[7]。
大量临床研究及动物实验证实，ACE抑制剂对糖尿病慢性心血管病变所致并发症有显著疗效 [8]。ACE抑制剂既可抑制AngⅡ的产生，又可减少缓激肽(BK)的降解，增加BK浓度 ，然后通过BK B2受体激活使NO或/和PGI2产生增加。我室以往研究证实，ACE抑制剂对自 由基损伤血管内皮细胞具有急性期及延缓期保护作用[4]。此外也有人报道，ACE 抑制剂可通过BK的增加改善血管内皮对胰岛素的敏感性，降低血糖从而改善糖尿病慢性并发 症的发生发展[9]。但也有研究认为无此作用[10]。
, 百拇医药
ACE抑制剂培多普利对糖尿病胸主动脉内皮功能的保护作用及其部分降血糖作用的机制尚不 明了。本研究发现培普多利除使AngⅡ减弱外，可能更重要的是抑制BK降解，使血管NO或/和 PGI2产生增多。但其进一步的机制有待探讨。
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