自体移植静脉平滑肌细胞凋亡与增殖关系的实验研究
作者：冯勇 胡海地 段志泉 吕庆杰
单位：冯勇(中国医科大学第二临床学院外科，沈阳 100003)；胡海地(第一临床学院外科)；段志泉(第一临床学院外科)；吕庆杰(第二临床学院病理科)
关键词：静脉移植；平滑肌细胞；细胞凋亡；血管疾病
中国医科大学学报000209 摘要 目的：探讨移植静脉狭窄的机制。方法：建立100只Wistar大鼠自体颈静脉移植于肾下腹主动脉模型。应用DNA原位缺口末端标记及免疫组织化学SP法，检测术后1～8周移植静脉平滑肌细胞的凋亡和增殖细胞核抗原的表达。结果：术后1～8周移植静脉平滑肌细胞凋亡及增殖均高于对照静脉(P<0.01)；术后1～2周，凋亡低于增殖，术后4～8周凋亡高于增殖，凋亡与增殖具有相关性(r=0.813，P<0.05)。结论：移植静脉平滑肌细胞凋亡和增殖失衡与移植静脉的狭窄有关，防治移植静脉狭窄应调节增殖与凋亡的平衡。
, 百拇医药
The Relationship Between Apoptosis and Proliferation of Smooth Muscle
Cell in Autogenous Vein Grafts
Feng Yong, Hu Haidi, Duan Zhiquan, Lü Qingje
(Department of Surgery,The Second Clinical College,China Medical University,Shenyang，110003)
ABSTRACT Objective:To study the relationship between apoptosis and proliferation hence to explore the mechanism of vein stenosis after autogenous vein grafts. Methods:A rat experimental model of autogenous vein graft was established by transplanting the right external jugular vein into infrarenal abdominal aorta in 100 Wister rats. Immunohistochemical S-P technique and terminal transferase dUTP-biotin nick-end labelling(TUNEL) were used to detect the expression and distribution of proliferation cell nuclear antigen(PCNA) and apoptosis of smooth muscle cells(SMCs) in vein graft at different time from 1 to 8 weeks. Results:From 1 to 8 weeks after replacement, the expression of apoptosis and PCNA of SMCs in experimental group was continuously higher than those of the control groip(P<0,01). In 1 to 2 weeks, the positive rate of TUNEL was lower than that of PCNA. But from 4 to 8 weeks, the positive rate of TUNEL was higher than that of PCNA. The expression on apoptosis correlated with PCNA(r=0.813,P<0.05). Conclusion:The imbalance of proliferation and apoptosis may relate to the vein graft stenosis, and regulating the balance between proliferation and apoptosis may be useful to prevent vein graft stenosis.
, 百拇医药
KEY WORDS smooth muscle cell; vein grafts; apoptosis; vascular disease
移植静脉术后狭窄是影响远期通畅率的关键问题，血管壁损伤后平滑肌细胞迁移、增殖引起内膜增生是狭窄的主要原因之一。但移植静脉术后狭窄的确切机制尚不明确。近来发现，血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)在体外培养及体内动脉系统中均存在凋亡，并在血管重塑过程中发挥着重要的作用[1～6]。本实验利用大鼠自体静脉移植模型，探讨移植静脉VSMC凋亡与增殖的动态变化，旨在为移植静脉狭窄的机制和防治提供线索。
1 材料与方法
1.1 动物模型的建立和标本收集
取Wistar大鼠100只(由中国医科大学动物实验中心提供)，雌雄不拘，体重(200±30)g。采用0.2%硫喷妥钠按50 mg/kg行腹腔麻醉，XTS-6A手术显微镜下，将右颈静脉端端吻合于肾下腹主动脉。手术前后均不用抗凝剂。术后分笼标记，于动物实验中心统一饲养。
, http://www.100md.com
实验动物随机分为7组，模型6组，对照1组(10只/组)。分别于移植后3 d及1、2、4、6、8周，麻醉后开腹切取移植静脉，并取对侧颈静脉作为自身对照。取标本于10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，5 μm连续切片，HE染色。光镜下观察移植静脉形态变化。
1.2 原位DNA断裂位点的3′-羟基末端标记(TUNEL)
程序性细胞死亡检测试剂盒(MK1020)，由武汉博士德生物工程公司提供。DAB显色试剂(Fluka公司产品)。按Gravrieli法[7]进行，DAB显色，苏木素衬染。结果判定：细胞核或浆中有棕黄色颗粒者为凋亡细胞。不加TdT或Anti-DIG-BIOTIN做阴性对照。×400光镜下，计数单位视野TUNEL阳性细胞所占百分比，3次计数求平均值。
1.3 增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组织化学检测
, 百拇医药
PCNA单克隆抗体(PC10工作浓度1∶50)，SP试剂盒，美国Zymed公司产品，购自北京中山生物制品有限公司。以PCNA单克隆抗体，常规SP染色。正常颈静脉作为自身对照；PBS代替一抗做阴性对照。结果判定：PCNA定位于细胞核内，呈细颗粒状棕黄色沉淀。×400光镜下，计数单位视野阳性细胞数占总细胞数百分比，以Luzex-F图像分析仪分析结果。
1.4 统计学处理 所测数据以(
±s)表示，采用χ2 显著性检验，并行TUNEL及PCNA阳性细胞百分比的相关性分析。
2 结果
2.1 移植静脉组织病理学变化
术后3 d见内皮细胞脱落，管腔内有薄层血栓形成，管壁有炎性细胞浸润，VSMC处于增殖和死亡的混乱状态，移植1～4周后见管壁逐渐增厚，VSMC明显增多并出现透明状细胞外基质；4周时内皮化基本完成，移植后6～8周内膜明显增厚，VSMC相对减少，纤维性基质增多。术后1～8周的切片中，内膜、中膜光镜下均见到具有典型凋亡特征的VSMC及具有膜包裹的凋亡小体。
, 百拇医药
2.2 自体静脉移植术后不同时期TUNEL检测
正常对照静脉的VSMC中仅有少量TUNEL阳性细胞，约占0.5%；静脉移植术后1～8周，移植静脉VSMC中见大量TUNEL阳性细胞，其分布多位于内膜及近管腔侧中膜，1～2周为阳性表达高峰，此后逐渐回落，但仍高于对照静脉水平，至术后8周与对照组相比有显著性差异(P<0.01)。
2.3 移植静脉术后不同时期PCNA免疫组化检测
正常对照静脉PCNA阳性细胞少见。至术后8周移植静脉VSMC阳性率与对照组相比显著增多(P<0.01)；术后1～4周VSMC阳性率显著高于6～8周(P<0.01)，1～2周为VSMC增殖高峰；术后6周与8周相比，VSMC阳性率无显著性差异(P>0.05)。
2.4 静脉移植术后TUNEL及PCNA免疫组化检测结果相关性分析
, 百拇医药
正常对照静脉少见TUNEL及PCNA阳性细胞，静脉移植术后1～2周，TUNEL及PCNA阳性细胞均达高峰，至术后8周仍高于正常对照组(P<0.01)；在术后1～2周，移植静脉TUNEL阳性细胞少于PCNA阳性细胞，而术后4～8周，TUNEL阳性细胞多于PCNA阳性细胞；术后1～8周之间，TUNEL阳性细胞与PCNA阳性细胞具有显著相关性(r=0.813,P<0.05)，见表1。
表1 静脉移植TUNEL及PCNA免疫组化检测(±s)
Table 1 The detection of TUNEL and PCNA in graftins vein(±s) 时间
n
, http://www.100md.com
TUNEL(%)
n
PCNA(%)
对照
2
0.5± 0.2
10
0.6±0.2
1周
5
25.4±14.7*＃
10
39.6±5.4*＃
, 百拇医药
2周
5
28.5±16.6*＃
10
34.7±6.6*＃
4周
5
22.3± 7.2*＃
10
18.7±5.1*＃
6周
5
, 百拇医药
14.5± 5.2*
10
8.7±2.4*Δ
8周
5
8.1± 2.8*
10
7.2±1.7*
(±s)：单位视野TUNEL及PCNA阳性VSMC数与细胞总数比值
*与对照组相比P<0.01，＃ 与术后6～8周相比P<0.01
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Δ 术后6周与8周相比P>0.05
3 讨论
近期研究资料表明，细胞凋亡在血管重塑、动脉粥样硬化及经皮腔内冠状动脉成型术(PTCA)的术后再狭窄中起着重要作用。Clowes等[4]发现大鼠颈动脉球囊损伤后直至12周，其血管VSMC的增殖一直处于高水平，如果没有VSMC的死亡存在，到12周时，其VSMC的理论总数应增加36%，但实际上VSMC的数量从损伤后2周起就基本保持了恒定。Murie-Luce等[5]观察了大鼠主动脉球囊损伤后的血管再塑过程发现，大鼠主动脉内皮剥脱后VSMC数目的减少基本上由凋亡所致，认为在评价内膜增厚的发生和发展中应考虑到凋亡机制的存在。
本实验结果显示，正常静脉中少见TUNEL及PCNA阳性细胞，在静脉移植后1～8周于移植静脉内膜及近管腔侧中膜有大量TUNEL及PCNA阳性VSMC，至术后8周仍高于正常水平，且TUNEL与PCNA阳性VSMC大致平行，具有明显相关性。说明VSMC的增殖与凋亡同样参与了移植静脉的重塑过程。
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本实验表明，在术后1～2周，为TUNEL及PCNA阳性VSMC表达高峰，但TUNEL阳性VSMC低于PCNA阳性VSMC，术后4～8周，TUNEL阳性VSMC高于PCNA阳性细胞，说明在静脉移植术后VSMC的增殖与凋亡之间存在动态失衡，术后1～2周是VSMC增殖的高峰，此时其凋亡不足为由于VSMC增殖导致的内膜增厚提供了条件。Isner等[3]对56例原发动脉粥样硬化(AS)和发生再狭窄(RS)患者旋切出的动脉粥样硬化斑块观察发现，RS患者较原发AS患者更易发现凋亡现象，故推测细胞凋亡可能具有调节血管受损部位细胞构成的作用，在RS的发生过程中，VSMC的凋亡不足可能是其发生的一个重要机制，本实验支持上述结论。而4周后VSMC的凋亡逐渐高于增殖，可能与机体对抗血管壁增厚的代偿作用有关[2]。但此时VSMC凋亡的增加是否有利尚无定论。目前认为，移植静脉由于内膜对脂质聚集亲和力的增加，在移植后远期可导致静脉粥样硬化[7]。而在粥样硬化斑块中，VSMC的凋亡起着两方面的作用。一是当凋亡程度与巨噬细胞及正常VSMC吞噬作用相平衡时，凋亡可能有助于血管损伤的修复；二是当该平衡失调，即凋亡细胞或凋亡小体清除不充分时，导致动脉粥样硬化斑块的进展而加重病理改变，同时，过多凋亡如果不伴有适量的吞噬还会导致巨噬细胞的补充和细胞因子的分泌，进一步增加VSMC的迁移、增殖而加重粥样硬化[1，3]。
, http://www.100md.com
目前，对静脉移植术后内膜增生的防治，都着重于使用生物化学制剂、基因疗法或其它手段来抑制VSMC的迁移和增殖。本实验通过对移植静脉VSMC凋亡与增殖的动态观察，认为防治内膜增生应采用保持VSMC增殖和凋亡的平衡。静脉移植术后1～2周，存在着VSMC的凋亡不足，促进VSMC凋亡可能有利于减少VSMC的数量，对控制移植静脉狭窄有一定意义；4～8周时，减低VSMC的凋亡以维持凋亡和增殖的平衡，可能有利于移植静脉粥样硬化的防治。近来已有人试图通过增加VSMC凋亡的转基因治疗来防治RS。随着人们对细胞凋亡研究的不断深入，定能为内膜增生机制及防治提供新的线索。
参考文献
1，Bennett MR,Evan GI,Schwatz SM.Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vesscls and coronary atherosclerotic plaques. J Clin Invest,1995,95:2266-2274
, 百拇医药
2，Han DKM,Haudenschild CC,Hong MK,et al.Evidance for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model. Am J Pathol,1995,147:267-277
3，Isner JM,Kearney M,Bortman S,et al.Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation,1995,91:2703-2711
4，Clowes AW,Reidy MA,Clowes MM.Kinctics of cellular proliferation after arterial injury. I:smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest,1983,49:327-334
, 百拇医药
5，Murie-Luce BP,Gabbiani F,Redard M,et al.Apoptosis participates in cellularity regulation during rat aortic intimal thicke-ning. Am J Pathol,1995,146:1059-1064
6，Bennett MR,Evan GI,Schwatz SM.Apoptosis of rat vascular smooth muscle cells is regulated by p53-dependent and independent pathways. Circ Res,1995,77:266-273
7，Rodney J. A review of the histologic change in vein-to-artery grafts with particular reference to intima hyperplasia. Arch Surg,1988,123:691-696
(1999-03-14收稿), 百拇医药
单位：冯勇(中国医科大学第二临床学院外科，沈阳 100003)；胡海地(第一临床学院外科)；段志泉(第一临床学院外科)；吕庆杰(第二临床学院病理科)
关键词：静脉移植；平滑肌细胞；细胞凋亡；血管疾病
中国医科大学学报000209 摘要 目的：探讨移植静脉狭窄的机制。方法：建立100只Wistar大鼠自体颈静脉移植于肾下腹主动脉模型。应用DNA原位缺口末端标记及免疫组织化学SP法，检测术后1～8周移植静脉平滑肌细胞的凋亡和增殖细胞核抗原的表达。结果：术后1～8周移植静脉平滑肌细胞凋亡及增殖均高于对照静脉(P<0.01)；术后1～2周，凋亡低于增殖，术后4～8周凋亡高于增殖，凋亡与增殖具有相关性(r=0.813，P<0.05)。结论：移植静脉平滑肌细胞凋亡和增殖失衡与移植静脉的狭窄有关，防治移植静脉狭窄应调节增殖与凋亡的平衡。
, 百拇医药
The Relationship Between Apoptosis and Proliferation of Smooth Muscle
Cell in Autogenous Vein Grafts
Feng Yong, Hu Haidi, Duan Zhiquan, Lü Qingje
(Department of Surgery,The Second Clinical College,China Medical University,Shenyang，110003)
ABSTRACT Objective:To study the relationship between apoptosis and proliferation hence to explore the mechanism of vein stenosis after autogenous vein grafts. Methods:A rat experimental model of autogenous vein graft was established by transplanting the right external jugular vein into infrarenal abdominal aorta in 100 Wister rats. Immunohistochemical S-P technique and terminal transferase dUTP-biotin nick-end labelling(TUNEL) were used to detect the expression and distribution of proliferation cell nuclear antigen(PCNA) and apoptosis of smooth muscle cells(SMCs) in vein graft at different time from 1 to 8 weeks. Results:From 1 to 8 weeks after replacement, the expression of apoptosis and PCNA of SMCs in experimental group was continuously higher than those of the control groip(P<0,01). In 1 to 2 weeks, the positive rate of TUNEL was lower than that of PCNA. But from 4 to 8 weeks, the positive rate of TUNEL was higher than that of PCNA. The expression on apoptosis correlated with PCNA(r=0.813,P<0.05). Conclusion:The imbalance of proliferation and apoptosis may relate to the vein graft stenosis, and regulating the balance between proliferation and apoptosis may be useful to prevent vein graft stenosis.
, 百拇医药
KEY WORDS smooth muscle cell; vein grafts; apoptosis; vascular disease
移植静脉术后狭窄是影响远期通畅率的关键问题，血管壁损伤后平滑肌细胞迁移、增殖引起内膜增生是狭窄的主要原因之一。但移植静脉术后狭窄的确切机制尚不明确。近来发现，血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)在体外培养及体内动脉系统中均存在凋亡，并在血管重塑过程中发挥着重要的作用[1～6]。本实验利用大鼠自体静脉移植模型，探讨移植静脉VSMC凋亡与增殖的动态变化，旨在为移植静脉狭窄的机制和防治提供线索。
1 材料与方法
1.1 动物模型的建立和标本收集
取Wistar大鼠100只(由中国医科大学动物实验中心提供)，雌雄不拘，体重(200±30)g。采用0.2%硫喷妥钠按50 mg/kg行腹腔麻醉，XTS-6A手术显微镜下，将右颈静脉端端吻合于肾下腹主动脉。手术前后均不用抗凝剂。术后分笼标记，于动物实验中心统一饲养。
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实验动物随机分为7组，模型6组，对照1组(10只/组)。分别于移植后3 d及1、2、4、6、8周，麻醉后开腹切取移植静脉，并取对侧颈静脉作为自身对照。取标本于10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，5 μm连续切片，HE染色。光镜下观察移植静脉形态变化。
1.2 原位DNA断裂位点的3′-羟基末端标记(TUNEL)
程序性细胞死亡检测试剂盒(MK1020)，由武汉博士德生物工程公司提供。DAB显色试剂(Fluka公司产品)。按Gravrieli法[7]进行，DAB显色，苏木素衬染。结果判定：细胞核或浆中有棕黄色颗粒者为凋亡细胞。不加TdT或Anti-DIG-BIOTIN做阴性对照。×400光镜下，计数单位视野TUNEL阳性细胞所占百分比，3次计数求平均值。
1.3 增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组织化学检测
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PCNA单克隆抗体(PC10工作浓度1∶50)，SP试剂盒，美国Zymed公司产品，购自北京中山生物制品有限公司。以PCNA单克隆抗体，常规SP染色。正常颈静脉作为自身对照；PBS代替一抗做阴性对照。结果判定：PCNA定位于细胞核内，呈细颗粒状棕黄色沉淀。×400光镜下，计数单位视野阳性细胞数占总细胞数百分比，以Luzex-F图像分析仪分析结果。
1.4 统计学处理 所测数据以(
±s)表示，采用χ2 显著性检验，并行TUNEL及PCNA阳性细胞百分比的相关性分析。2 结果
2.1 移植静脉组织病理学变化
术后3 d见内皮细胞脱落，管腔内有薄层血栓形成，管壁有炎性细胞浸润，VSMC处于增殖和死亡的混乱状态，移植1～4周后见管壁逐渐增厚，VSMC明显增多并出现透明状细胞外基质；4周时内皮化基本完成，移植后6～8周内膜明显增厚，VSMC相对减少，纤维性基质增多。术后1～8周的切片中，内膜、中膜光镜下均见到具有典型凋亡特征的VSMC及具有膜包裹的凋亡小体。
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2.2 自体静脉移植术后不同时期TUNEL检测
正常对照静脉的VSMC中仅有少量TUNEL阳性细胞，约占0.5%；静脉移植术后1～8周，移植静脉VSMC中见大量TUNEL阳性细胞，其分布多位于内膜及近管腔侧中膜，1～2周为阳性表达高峰，此后逐渐回落，但仍高于对照静脉水平，至术后8周与对照组相比有显著性差异(P<0.01)。
2.3 移植静脉术后不同时期PCNA免疫组化检测
正常对照静脉PCNA阳性细胞少见。至术后8周移植静脉VSMC阳性率与对照组相比显著增多(P<0.01)；术后1～4周VSMC阳性率显著高于6～8周(P<0.01)，1～2周为VSMC增殖高峰；术后6周与8周相比，VSMC阳性率无显著性差异(P>0.05)。
2.4 静脉移植术后TUNEL及PCNA免疫组化检测结果相关性分析
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正常对照静脉少见TUNEL及PCNA阳性细胞，静脉移植术后1～2周，TUNEL及PCNA阳性细胞均达高峰，至术后8周仍高于正常对照组(P<0.01)；在术后1～2周，移植静脉TUNEL阳性细胞少于PCNA阳性细胞，而术后4～8周，TUNEL阳性细胞多于PCNA阳性细胞；术后1～8周之间，TUNEL阳性细胞与PCNA阳性细胞具有显著相关性(r=0.813,P<0.05)，见表1。
表1 静脉移植TUNEL及PCNA免疫组化检测(
±s)Table 1 The detection of TUNEL and PCNA in graftins vein(
±s) 时间n
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TUNEL(%)
n
PCNA(%)
对照
2
0.5± 0.2
10
0.6±0.2
1周
5
25.4±14.7*＃
10
39.6±5.4*＃
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2周
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28.5±16.6*＃
10
34.7±6.6*＃
4周
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22.3± 7.2*＃
10
18.7±5.1*＃
6周
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14.5± 5.2*
10
8.7±2.4*Δ
8周
5
8.1± 2.8*
10
7.2±1.7*
(
±s)：单位视野TUNEL及PCNA阳性VSMC数与细胞总数比值*与对照组相比P<0.01，＃ 与术后6～8周相比P<0.01
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Δ 术后6周与8周相比P>0.05
3 讨论
近期研究资料表明，细胞凋亡在血管重塑、动脉粥样硬化及经皮腔内冠状动脉成型术(PTCA)的术后再狭窄中起着重要作用。Clowes等[4]发现大鼠颈动脉球囊损伤后直至12周，其血管VSMC的增殖一直处于高水平，如果没有VSMC的死亡存在，到12周时，其VSMC的理论总数应增加36%，但实际上VSMC的数量从损伤后2周起就基本保持了恒定。Murie-Luce等[5]观察了大鼠主动脉球囊损伤后的血管再塑过程发现，大鼠主动脉内皮剥脱后VSMC数目的减少基本上由凋亡所致，认为在评价内膜增厚的发生和发展中应考虑到凋亡机制的存在。
本实验结果显示，正常静脉中少见TUNEL及PCNA阳性细胞，在静脉移植后1～8周于移植静脉内膜及近管腔侧中膜有大量TUNEL及PCNA阳性VSMC，至术后8周仍高于正常水平，且TUNEL与PCNA阳性VSMC大致平行，具有明显相关性。说明VSMC的增殖与凋亡同样参与了移植静脉的重塑过程。
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本实验表明，在术后1～2周，为TUNEL及PCNA阳性VSMC表达高峰，但TUNEL阳性VSMC低于PCNA阳性VSMC，术后4～8周，TUNEL阳性VSMC高于PCNA阳性细胞，说明在静脉移植术后VSMC的增殖与凋亡之间存在动态失衡，术后1～2周是VSMC增殖的高峰，此时其凋亡不足为由于VSMC增殖导致的内膜增厚提供了条件。Isner等[3]对56例原发动脉粥样硬化(AS)和发生再狭窄(RS)患者旋切出的动脉粥样硬化斑块观察发现，RS患者较原发AS患者更易发现凋亡现象，故推测细胞凋亡可能具有调节血管受损部位细胞构成的作用，在RS的发生过程中，VSMC的凋亡不足可能是其发生的一个重要机制，本实验支持上述结论。而4周后VSMC的凋亡逐渐高于增殖，可能与机体对抗血管壁增厚的代偿作用有关[2]。但此时VSMC凋亡的增加是否有利尚无定论。目前认为，移植静脉由于内膜对脂质聚集亲和力的增加，在移植后远期可导致静脉粥样硬化[7]。而在粥样硬化斑块中，VSMC的凋亡起着两方面的作用。一是当凋亡程度与巨噬细胞及正常VSMC吞噬作用相平衡时，凋亡可能有助于血管损伤的修复；二是当该平衡失调，即凋亡细胞或凋亡小体清除不充分时，导致动脉粥样硬化斑块的进展而加重病理改变，同时，过多凋亡如果不伴有适量的吞噬还会导致巨噬细胞的补充和细胞因子的分泌，进一步增加VSMC的迁移、增殖而加重粥样硬化[1，3]。
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目前，对静脉移植术后内膜增生的防治，都着重于使用生物化学制剂、基因疗法或其它手段来抑制VSMC的迁移和增殖。本实验通过对移植静脉VSMC凋亡与增殖的动态观察，认为防治内膜增生应采用保持VSMC增殖和凋亡的平衡。静脉移植术后1～2周，存在着VSMC的凋亡不足，促进VSMC凋亡可能有利于减少VSMC的数量，对控制移植静脉狭窄有一定意义；4～8周时，减低VSMC的凋亡以维持凋亡和增殖的平衡，可能有利于移植静脉粥样硬化的防治。近来已有人试图通过增加VSMC凋亡的转基因治疗来防治RS。随着人们对细胞凋亡研究的不断深入，定能为内膜增生机制及防治提供新的线索。
参考文献
1，Bennett MR,Evan GI,Schwatz SM.Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vesscls and coronary atherosclerotic plaques. J Clin Invest,1995,95:2266-2274
, 百拇医药
2，Han DKM,Haudenschild CC,Hong MK,et al.Evidance for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model. Am J Pathol,1995,147:267-277
3，Isner JM,Kearney M,Bortman S,et al.Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation,1995,91:2703-2711
4，Clowes AW,Reidy MA,Clowes MM.Kinctics of cellular proliferation after arterial injury. I:smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest,1983,49:327-334
, 百拇医药
5，Murie-Luce BP,Gabbiani F,Redard M,et al.Apoptosis participates in cellularity regulation during rat aortic intimal thicke-ning. Am J Pathol,1995,146:1059-1064
6，Bennett MR,Evan GI,Schwatz SM.Apoptosis of rat vascular smooth muscle cells is regulated by p53-dependent and independent pathways. Circ Res,1995,77:266-273
7，Rodney J. A review of the histologic change in vein-to-artery grafts with particular reference to intima hyperplasia. Arch Surg,1988,123:691-696
(1999-03-14收稿), 百拇医药