乙型及丙型病毒性肝炎发病机制的新设想
作者：刘定燮 骆抗先
单位：刘定燮(第一军医大学南方医院感染内科， 广东 广州 510515)；骆抗先(第一军医大学南方医院感染内科， 广东 广州 510515)
关键词：乙型肝炎；丙型肝炎；发病机制；凋亡
第一军医大学学报000241 摘要：近几年来的实验研究提示，肝细胞凋亡在肝炎的发病机制中起重要作用。表现在：(1)乙型及丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人；(2)乙型及丙型肝炎病人肝细胞Fas的表达水平与炎症活动程度是相关。(3)小鼠实验模型中大量肝细胞的凋亡可引起重型肝炎，而抑制凋亡能减轻肝组织的损伤。(4) 在细胞毒性T淋巴细胞引起的转基因小鼠的肝炎模型中，肝炎的发生先后经历了细胞凋亡、细胞坏死几个不同的阶段。本文将试图阐述我们对肝细胞凋亡与乙型及丙型肝炎发病机制间可能关系的认识。
中图分类号：R373.21；R512.6 文献编识码：A
, http://www.100md.com
文章编号：1000-2588 (2000) -02 -0131-03
A new hypothesis of pathogenetic mechanism
of viral hepatitis B and C
LIU Ding-xie，LUO Kang-xian
(Department of Infectious Diseases, Nanfang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: The experimental data in recent years suggests that apoptosis of liver cells plays a significant role in the pathogenesis of viral hepatitis. Firstly, the number of apoptotic hepatocytes in patients with hepatitis B or C is significantly higher than that in healthy subjects. Secondly, the expression levels of Fas antigen in hepatocytes of patients with hepatitis B or C are positively correlated with inflammation activity. Thirdly, massive apoptosis of hepatocyte could result in fulminant hepatitis and inhibition of apoptosis could abate inflammation in experimental model of liver injury. Finally, the occurrence of hepatitis induced by CTL in transgenic mice is a profile from hepatocyte apoptosis to liver necroinflammation. This paper examines our current understanding of the possible relationship between hepatocellular apoptosis and the pathogenetic mechanism of hepatitis B and C.
, 百拇医药
Key words: hepatitis B; hepatitis C; pathogenesis; apoptosis
乙型肝炎病毒(HBV)与丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一个世界性卫生问题。普遍认为机体对病毒 抗原的免疫应答参与了HBV或HCV感染性肝组织损伤，而且应答强度与病毒感染的发病过程及结局相关[1、2]。然而这一机制的分子细胞生物学依据尚不明确。越来越多的证据表明，肝细胞凋亡在病毒性肝炎的发病机制中起重要作用。本文将探讨肝细胞凋亡与肝组织炎症间的关系以及乙型和丙型肝炎可能的发病机制。
病毒性肝炎中肝细胞出现凋亡的形态学改变早在七十年代末就已有报道，随后人们又逐渐认识到急慢性肝炎中的特征性病理改变，如肝小叶内的点状坏死及汇管区边缘的嗜酸性坏死的实质均为凋亡[3]， 而且原位末端转移标记实验显示，乙型及丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人[4、5]，表明肝细胞凋亡是病毒性肝炎的一重要病理现象。1993年Ogasawara等[6]的实验显示Fas单克隆抗体(一种重要的细胞凋亡诱导因子)可引起小鼠出现以大片肝细胞凋亡、坏死为主要病理改变的重症肝炎，首次提示肝细胞凋亡与肝炎的发生发展有着密切的联系。这在慢性病毒性肝炎患者活检肝组织的免疫组化实验中得到进一步的证实。这些研究结果均提示肝组织Fas的表达水平与炎症活动程度呈正相关[7～9]。
, 百拇医药
来自小鼠肝炎模型的研究结果提示，这一相关的实质可能是肝细胞凋亡与肝组织炎性坏死之间存在因果关系。在Fas单克隆抗体诱导的小鼠重症肝炎模型中，Fas单抗引起的肝组织破坏及致死效应可被caspase家族(凋亡信号传导中最重要的一类蛋白酶)的抑制剂z-VAD-fmk[10]或DEVDcho [11]所抑制。脂多糖(LPS)对半乳糖胺致敏小鼠的致死作用也能被另一种caspase抑制剂YVAD-CMK所阻断[12]。刀豆素A(Con A)诱导的小鼠急性肝炎表现为TNF-α(另一种重要的凋亡诱导因子)依赖性，TNF-α结合蛋白的注入可保护小鼠免受Con A的损伤[13]；在此模型中虽然可溶性Fas的免疫粘连素并不能减轻肝组织的损伤[13]，但Con A不能在缺失Fas基因的小鼠诱发肝炎[14]。小鼠经 LPS的两次打击后将出现肝组织的广泛坏死，但Fas基因的缺失能使小鼠肝组织的炎性损伤减轻50%，而TNF受体I基因的缺失可使小鼠肝组织几乎不出现病理改变[15]。以上实验表明，早期抑制细胞凋亡将减轻甚至不引起炎症反应，提示肝细胞凋亡可能是肝组织随后出现炎症的先决条件。
, 百拇医药
凋亡与坏死的先后关系在Ando等[16]的实验中得到更清晰的显示。在表达HBV S抗原的转基因小鼠模型中，静脉注入S抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导的肝炎可明确地划分为3个时期。第1期为CTL诱导S抗原阳性的肝细胞凋亡，导致大范围点状分布的凋亡小体形成。第2期类似临床上急性肝炎的病理改变，主要为抗原非特异性的炎症细胞聚集于CTL附近，引起散在炎性坏死灶的形成，提示肝细胞凋亡后可能引起局部炎症介质的释放，导致非特异性炎症细胞从外周血向肝内CTL趋化、聚集，从而引发炎症。少数情况下小鼠可进一步发展为重症肝炎(第3期)。此期为第二期非特异性炎症的进一步放大，由巨噬细胞及诸如IFN等细胞因子作用引起肝细胞的广泛坏死。总之，这一研究表明，肝炎的发生是从无炎症的细胞损伤(凋亡)到非特异性炎症损伤的过程，而后者又是建立在前者的的基础上。
细胞凋亡是如何引起炎症的呢？多年来已形成一个被普遍接受的观点：凋亡是细胞主动的死亡过程，不引起炎症反应。但现在已认识到，只有当凋亡细胞迅速而有效地被吞噬细胞识别、吞噬，且无毒性物质从死亡细胞中漏出时，细胞凋亡才可能不引发炎症反应。如果凋亡细胞数太多或吞噬细胞识别、吞噬能力存在障碍，细胞内容物释放，将导致炎症反应及组织损伤，这可能是某些疾病的重要发病机制[17]。系统性红斑狼疮中自身免疫反应持续存在的原因即可能是由于对凋亡细胞的清除不力，凋亡小体碎裂，导致大量的自身抗原持续漏出[18]。在Fas单克隆抗体引起的小鼠重症肝炎[4]中，可能亦由于肝细胞大量凋亡而超出了局部的清除能力，以致引起严重的肝组织损伤。抑制凋亡之所以对经Fas单抗、LPS或Con A处理的小鼠有部分保护作用[10～15]，其机制可能也正是降低了凋亡的肝细胞数量，保证其在吞噬细胞的负载范围内。当然，在肝炎的发展过程中，除肝细胞外，可能还与某些炎症细胞如中性粒细胞凋亡及其被清除相关，后者被认为是炎症消退的重要机制之一[19]。前面所提到Ando等[16]的实验中，小鼠肝炎进入第三期的原因即可能在于中性粒细胞的凋亡或清除机制存在障碍，大量的炎症介质前体释放，导致非特异性炎症的进一步扩大。
, 百拇医药
基于以上认识，可推测在病毒性肝炎中，由于病毒感染引起了肝细胞的凋亡，但同时凋亡的细胞又因某种功能缺陷未能得到及时的清除，导致炎症的发生。至于病毒感染的慢性化则可能与感染细胞的凋亡机制存在障碍有关。因此，病毒性肝炎的发生可能与两个环节点的状态相关，一是肝细胞的凋亡，二是肝细胞对凋亡小体的清除。如果两环节点均正常，则机体在感染病毒后仅表现为隐性感染：无临床症状，病毒随后被清除；而若两环节均存在障碍，则机体可表现为慢性迁延性或活动性肝炎；若感染肝细胞凋亡受阻，由于病毒持续存在，则机体表现为无症状携带状态；如仅机体对凋亡小体的清除不力，则将表现为急性或重症肝炎(图1)。
图1 肝炎病毒感染的疾病谱与肝细胞凋亡及凋亡细胞清除之间的可能关系
理解上述观点或许很重要，因为近年来提出病毒性肝炎治疗的新方向是，研制某些能诱导肝细胞凋亡的药物以清除感染细胞内的病毒。但如果肝组织内凋亡小体的吞噬能力同时未得到加强，这一措施可能会导致炎症的加剧甚至发生重症肝炎。因此对于病毒性肝炎的治疗，正确的处理应该是同时疏通肝细胞凋亡与凋亡小体吞噬两个环节，并根据患者不同的情况作相应的调整。比如在慢性或重症肝炎，应分别在促进或抑制细胞凋亡的同时，也加强吞噬细胞对凋亡小体的清除作用。
, 百拇医药
致谢：章廉教授悉心阅读了此文并提出了中肯意见，在此深表谢意。
作者简介：刘定燮(1972-)，男，江西瑞金人 ，1997年毕业于第一军医大学，硕士，在读博士究生，电话：85141944
参考文献
1，Chisari FV. Hepatitis B virus immunopathogenesis [J]. Annu Rev Immunol, 1995,13: 29～60.
2，Cerny A, Chisari FV. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence[J]. Hepatology, 1999, 30(3): 595～601.
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3，Alison MR, Saraf CE. Liver cell death: patterns and mechanisms [J]. Gut, 1994, 35: 577～81.
4，Fang JW, Gonzale-Peralta RP, Gottschall JA et al. Hepatic expression of c-fas and apoptosis in chronic hepatitis C virus (HCV) infection [J]. Hepatology, 1994, 20: 251A.
5，Hayashi P, Marrone A, Kleiner D et al. Hepatic apoptosis in chronic hepatitis C: analysis by in situ terminal transferase labeling(TdTL)[J]. Hepatology, 1994, 20:160A.
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6，Ogasawara J, Watanabe-Fukunaga R, Adachi M et al. Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice[J]. Nature, 1993, 364:806～9.
7，Hiramatsu N, Hayashi N, Katayama K et al. immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tisse of patients with chronic hepatitis C [J]. Hepatology, 1994, 19:1354～9.
8，Mochizuki K, Hayashi N, Hiramatsu N et al. Fas antigen expression in liver tissues of patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 1996, 24:1～7.
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9，Luo KX, Zhu YF, Zhang LX et al. In situ investigation of Fas/FasL expression in chronic hepatitis B virus infection and its related liver diseases[J]. J Viral Hepatitis, 1997, 4:303～7.
10，Rodriguez I, Matsuura K, Ody C et al. Systemic injection of a tripeptide inhibits the intracellar activation of CPP322-like protease in vivo and fully protects mice against Fas-mediated fulminant liver destruction and death[J]. J Exp Med, 1996, 184: 2067～72.
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11，Suzuki A. The dominant role of CPP32 subfamily in Fas-mediated hepatitis [J]. Proc Soc Exp Biol Med, 1998, 217: 450～4
[12，Mignon A, Rouquet N, Fabre M et al. LPS challenge in D-galactosamine-sensitized mice accounts for caspase-dependent fulminant hepatitis, not for septic shock[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159(4 Pt 1):1308～15.
13，Ksontini R, Colagiovanni DB, Josephs MD et al. Disparate roles for TNF-alpha and Fas ligand in concanavalin A-induced hepatitis[J]. J Immunol, 1998, 160: 4082～9.
, 百拇医药
14，Tagawa Y, Kakuta S, Iwakura Y. Involvement of Fas/Fas ligand system-mediated apoptosis in the development of Concanavalin A-induced hepatitis[J]. Eur J Immunol, 1998, 28(12): 4105～13.
15，Tsuji H, Harada A, Mukaida N et al. Tumor necrosis factor receptor p55 is essential for intrahepatic granuloma formation and hepatocellular apoptosis in a murine model of bacterium-induced fulminant hepatitis[J]. Infect Immun, 1997, 65:1892～8.
, 百拇医药 16，Ando K, Moriyama T, Guidotti LG et al. Mechanisms of class I restricted immunopathology. A transgenic mouse model of fulminant hepatitis[J]. J Exp Med, 1993, 178:1541～52.
17，Savill J. Phagocyte recognition of apoptotic cells[J]. Biochem Soc Trans, 1996, 24:1065～9.
18，Casciola-Rosen LA, Auhalt G, Rosen A. Autoantigen targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structure on apoptosis keratinocytes[J]. J Exp Med, 1994, 179:1317～30.
19，Savill J. Apoptosis in resolution of inflammation[J]. J Leuk Bio, 1997, 61:375～80.
收稿日期：1999-01-05, 百拇医药
单位：刘定燮(第一军医大学南方医院感染内科， 广东 广州 510515)；骆抗先(第一军医大学南方医院感染内科， 广东 广州 510515)
关键词：乙型肝炎；丙型肝炎；发病机制；凋亡
第一军医大学学报000241 摘要：近几年来的实验研究提示，肝细胞凋亡在肝炎的发病机制中起重要作用。表现在：(1)乙型及丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人；(2)乙型及丙型肝炎病人肝细胞Fas的表达水平与炎症活动程度是相关。(3)小鼠实验模型中大量肝细胞的凋亡可引起重型肝炎，而抑制凋亡能减轻肝组织的损伤。(4) 在细胞毒性T淋巴细胞引起的转基因小鼠的肝炎模型中，肝炎的发生先后经历了细胞凋亡、细胞坏死几个不同的阶段。本文将试图阐述我们对肝细胞凋亡与乙型及丙型肝炎发病机制间可能关系的认识。
中图分类号：R373.21；R512.6 文献编识码：A
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文章编号：1000-2588 (2000) -02 -0131-03
A new hypothesis of pathogenetic mechanism
of viral hepatitis B and C
LIU Ding-xie，LUO Kang-xian
(Department of Infectious Diseases, Nanfang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: The experimental data in recent years suggests that apoptosis of liver cells plays a significant role in the pathogenesis of viral hepatitis. Firstly, the number of apoptotic hepatocytes in patients with hepatitis B or C is significantly higher than that in healthy subjects. Secondly, the expression levels of Fas antigen in hepatocytes of patients with hepatitis B or C are positively correlated with inflammation activity. Thirdly, massive apoptosis of hepatocyte could result in fulminant hepatitis and inhibition of apoptosis could abate inflammation in experimental model of liver injury. Finally, the occurrence of hepatitis induced by CTL in transgenic mice is a profile from hepatocyte apoptosis to liver necroinflammation. This paper examines our current understanding of the possible relationship between hepatocellular apoptosis and the pathogenetic mechanism of hepatitis B and C.
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Key words: hepatitis B; hepatitis C; pathogenesis; apoptosis
乙型肝炎病毒(HBV)与丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一个世界性卫生问题。普遍认为机体对病毒 抗原的免疫应答参与了HBV或HCV感染性肝组织损伤，而且应答强度与病毒感染的发病过程及结局相关[1、2]。然而这一机制的分子细胞生物学依据尚不明确。越来越多的证据表明，肝细胞凋亡在病毒性肝炎的发病机制中起重要作用。本文将探讨肝细胞凋亡与肝组织炎症间的关系以及乙型和丙型肝炎可能的发病机制。
病毒性肝炎中肝细胞出现凋亡的形态学改变早在七十年代末就已有报道，随后人们又逐渐认识到急慢性肝炎中的特征性病理改变，如肝小叶内的点状坏死及汇管区边缘的嗜酸性坏死的实质均为凋亡[3]， 而且原位末端转移标记实验显示，乙型及丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人[4、5]，表明肝细胞凋亡是病毒性肝炎的一重要病理现象。1993年Ogasawara等[6]的实验显示Fas单克隆抗体(一种重要的细胞凋亡诱导因子)可引起小鼠出现以大片肝细胞凋亡、坏死为主要病理改变的重症肝炎，首次提示肝细胞凋亡与肝炎的发生发展有着密切的联系。这在慢性病毒性肝炎患者活检肝组织的免疫组化实验中得到进一步的证实。这些研究结果均提示肝组织Fas的表达水平与炎症活动程度呈正相关[7～9]。
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来自小鼠肝炎模型的研究结果提示，这一相关的实质可能是肝细胞凋亡与肝组织炎性坏死之间存在因果关系。在Fas单克隆抗体诱导的小鼠重症肝炎模型中，Fas单抗引起的肝组织破坏及致死效应可被caspase家族(凋亡信号传导中最重要的一类蛋白酶)的抑制剂z-VAD-fmk[10]或DEVDcho [11]所抑制。脂多糖(LPS)对半乳糖胺致敏小鼠的致死作用也能被另一种caspase抑制剂YVAD-CMK所阻断[12]。刀豆素A(Con A)诱导的小鼠急性肝炎表现为TNF-α(另一种重要的凋亡诱导因子)依赖性，TNF-α结合蛋白的注入可保护小鼠免受Con A的损伤[13]；在此模型中虽然可溶性Fas的免疫粘连素并不能减轻肝组织的损伤[13]，但Con A不能在缺失Fas基因的小鼠诱发肝炎[14]。小鼠经 LPS的两次打击后将出现肝组织的广泛坏死，但Fas基因的缺失能使小鼠肝组织的炎性损伤减轻50%，而TNF受体I基因的缺失可使小鼠肝组织几乎不出现病理改变[15]。以上实验表明，早期抑制细胞凋亡将减轻甚至不引起炎症反应，提示肝细胞凋亡可能是肝组织随后出现炎症的先决条件。
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凋亡与坏死的先后关系在Ando等[16]的实验中得到更清晰的显示。在表达HBV S抗原的转基因小鼠模型中，静脉注入S抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导的肝炎可明确地划分为3个时期。第1期为CTL诱导S抗原阳性的肝细胞凋亡，导致大范围点状分布的凋亡小体形成。第2期类似临床上急性肝炎的病理改变，主要为抗原非特异性的炎症细胞聚集于CTL附近，引起散在炎性坏死灶的形成，提示肝细胞凋亡后可能引起局部炎症介质的释放，导致非特异性炎症细胞从外周血向肝内CTL趋化、聚集，从而引发炎症。少数情况下小鼠可进一步发展为重症肝炎(第3期)。此期为第二期非特异性炎症的进一步放大，由巨噬细胞及诸如IFN等细胞因子作用引起肝细胞的广泛坏死。总之，这一研究表明，肝炎的发生是从无炎症的细胞损伤(凋亡)到非特异性炎症损伤的过程，而后者又是建立在前者的的基础上。
细胞凋亡是如何引起炎症的呢？多年来已形成一个被普遍接受的观点：凋亡是细胞主动的死亡过程，不引起炎症反应。但现在已认识到，只有当凋亡细胞迅速而有效地被吞噬细胞识别、吞噬，且无毒性物质从死亡细胞中漏出时，细胞凋亡才可能不引发炎症反应。如果凋亡细胞数太多或吞噬细胞识别、吞噬能力存在障碍，细胞内容物释放，将导致炎症反应及组织损伤，这可能是某些疾病的重要发病机制[17]。系统性红斑狼疮中自身免疫反应持续存在的原因即可能是由于对凋亡细胞的清除不力，凋亡小体碎裂，导致大量的自身抗原持续漏出[18]。在Fas单克隆抗体引起的小鼠重症肝炎[4]中，可能亦由于肝细胞大量凋亡而超出了局部的清除能力，以致引起严重的肝组织损伤。抑制凋亡之所以对经Fas单抗、LPS或Con A处理的小鼠有部分保护作用[10～15]，其机制可能也正是降低了凋亡的肝细胞数量，保证其在吞噬细胞的负载范围内。当然，在肝炎的发展过程中，除肝细胞外，可能还与某些炎症细胞如中性粒细胞凋亡及其被清除相关，后者被认为是炎症消退的重要机制之一[19]。前面所提到Ando等[16]的实验中，小鼠肝炎进入第三期的原因即可能在于中性粒细胞的凋亡或清除机制存在障碍，大量的炎症介质前体释放，导致非特异性炎症的进一步扩大。
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基于以上认识，可推测在病毒性肝炎中，由于病毒感染引起了肝细胞的凋亡，但同时凋亡的细胞又因某种功能缺陷未能得到及时的清除，导致炎症的发生。至于病毒感染的慢性化则可能与感染细胞的凋亡机制存在障碍有关。因此，病毒性肝炎的发生可能与两个环节点的状态相关，一是肝细胞的凋亡，二是肝细胞对凋亡小体的清除。如果两环节点均正常，则机体在感染病毒后仅表现为隐性感染：无临床症状，病毒随后被清除；而若两环节均存在障碍，则机体可表现为慢性迁延性或活动性肝炎；若感染肝细胞凋亡受阻，由于病毒持续存在，则机体表现为无症状携带状态；如仅机体对凋亡小体的清除不力，则将表现为急性或重症肝炎(图1)。
图1 肝炎病毒感染的疾病谱与肝细胞凋亡及凋亡细胞清除之间的可能关系
理解上述观点或许很重要，因为近年来提出病毒性肝炎治疗的新方向是，研制某些能诱导肝细胞凋亡的药物以清除感染细胞内的病毒。但如果肝组织内凋亡小体的吞噬能力同时未得到加强，这一措施可能会导致炎症的加剧甚至发生重症肝炎。因此对于病毒性肝炎的治疗，正确的处理应该是同时疏通肝细胞凋亡与凋亡小体吞噬两个环节，并根据患者不同的情况作相应的调整。比如在慢性或重症肝炎，应分别在促进或抑制细胞凋亡的同时，也加强吞噬细胞对凋亡小体的清除作用。
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致谢：章廉教授悉心阅读了此文并提出了中肯意见，在此深表谢意。
作者简介：刘定燮(1972-)，男，江西瑞金人 ，1997年毕业于第一军医大学，硕士，在读博士究生，电话：85141944
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14，Tagawa Y, Kakuta S, Iwakura Y. Involvement of Fas/Fas ligand system-mediated apoptosis in the development of Concanavalin A-induced hepatitis[J]. Eur J Immunol, 1998, 28(12): 4105～13.
15，Tsuji H, Harada A, Mukaida N et al. Tumor necrosis factor receptor p55 is essential for intrahepatic granuloma formation and hepatocellular apoptosis in a murine model of bacterium-induced fulminant hepatitis[J]. Infect Immun, 1997, 65:1892～8.
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收稿日期：1999-01-05, 百拇医药