心力衰竭时内皮功能障碍的研究概况
作者：马建林 陈萍 苏哲坦
单位：马建林(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)； 陈萍(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)； 苏哲坦(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)
关键词：心力衰竭；内皮功能障碍
心脏杂志000219中图分类号:R541.6 文献标识码:A
文章编号:1005-3271(2000)02-0131-02
心力衰竭是多数心脏病患者不可避免的最终结局,其致病机制非常复杂,有些方面至今尚不十分清楚。近年来研究表明,血管内皮功能障碍在心衰的发病过程中起着十分重要的作用,可能是心衰患者病情恶化的重要因素之一[1]。心衰患者体内氧自由基(OFR)产生增加,脂质过氧化反应增强,导致血管内皮功能障碍,表现为机体对于内外界刺激引起的内皮源性舒张因子(EDRF)释放上调反应降低,外周血管和冠状血管对内皮依赖的血管扩张剂反应减弱。其结果将导致心功能进一步恶化,形成恶性循环[1]。作者就内皮功能障碍与心衰之间的关系、产生机制以及药物治疗等方面的研究进展作一概述。
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1 血管内皮细胞的生理功能
血管内皮细胞(EC)不仅是血管内膜的屏障结构,而且也是一个重要的内分泌器官,具有多方面的生理功能。其主要表现为调节血管张力、维持凝血和纤溶系统之间的动态平衡、抑制血小板的聚集和活性等。EC分泌的内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2),前列腺素H2(PGH2)以及超氧阴离子(O2-等都是强烈的内皮源性收缩因子(EDCF);而ET是迄今所知体内最强的缩血管活性多肽[2],具有强烈的收缩血管和刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增殖作用。基础量的ET分泌,对于维持生理状态下的血管张力起到重要作用,目前研究已证实,凝血酶、去甲肾上腺素以及缺血缺氧等因素均能促进其合成和分泌。EC分泌的前列环素(PGI2)、EDRF均可以舒张血管并抑制VSMC分裂与增殖,而EDRF(现已研究证实是一氧化氮,NO)是强烈的血管扩张剂,主要通过激活鸟甘酸环化酶来松弛血管。Ulnich等(1986)研究发现,缓激肽、乙酰胆碱(Ach)、血清素、P物质等与EC表面的受体结合,使EC产生与分泌NO,而且还与血流动力学本身的刺激有关,一旦受到刺激,EC中的L-精氨酸便在NO合成酶(NOS)作用下合成NO,此过程对于维持生理状态下组织灌注极为重要。此外,EC通过分泌NO和ET二种物质影响心室舒缩功能[3]:前者通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内cGMP含量来促进心肌细胞舒张并缩短心室收缩间期;后者通过调节细胞内Ca2+的含量以及激活磷酸肌酸激酶—蛋白激酶C系统抑制心室肌细胞松弛并延长收缩间期。生理状况下,EC这种作用对于调节心肌细胞松弛,改善其舒张早期灌注极为重要,但具体的临床价值尚需进一步研究。
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2 心力衰竭时内皮功能障碍的实验观察
目前已有许多动物实验和临床研究发现心衰时存在内皮功能障碍,其受体介导的EDRF释放异常。Drexler等[4]研究发现,运动或用Ach—一种内皮依赖性血管扩张剂刺激时,心衰患者体内的NO释放量较对照组明显减少。Treasure等(1990)通过冠脉内多普勒和血管造影方法,观察了扩张型心肌病患者和正常对照组给予冠脉内注射Ach或微血管扩张剂腺苷后血管的反应和血流量的变化,发现该患者对Ach反应较对照组明显减弱,而对腺苷的反应两者无明显差异,提示扩张型心肌病患者体内可能存在冠状血管内皮功能不良。Kaiser等(1989)通过动物实验研究发现,实验性心衰动物模型股动脉对Ach的反应明显降低,而对去甲肾上腺素和硝酸甘油的反应未见明显减弱。而Katz等[5]通过临床研究发现,心衰患者下肢血管对Ach无反应,对硝酸甘油的反应亦轻度减弱,提示心衰患者体内除存在内皮功能异常外,还可能存在VSMC功能异常。然而,有些研究也不尽如此,Main等[6]发现,α2受体介导的内皮依赖性舒张反应在实验性心衰动物模型中,对冠状动脉的反应是增强的,并且这些血管对Ach的反应并没有减弱,其原因可能与选择动物的种类以及观察的血管床不同有关。
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虽然内外界环境因素刺激心衰机体所诱发的NO分泌下调,但其基础量的NO产生与分泌并未减少甚至增加:Drexler等[4]通过注射NO合成酶(NOS)抑制剂N-硝基精氨酸发现,注射后心衰患者下肢的血流量进一步减少,表明NO的基础释放量可能正常甚至增加,其机制可能是由于心衰患者体内某些激肽类物质激活了EC中可诱导型NO异构体,继而促进内源性NO合成和分泌增加所致。这种基础量的NO释放在一定范围内对于缓冲由神经内分泌激素分泌过盛所致的血管强烈收缩起到一定的作用[7]。
3 心力衰竭时内皮功能障碍的机制
心力衰竭时内皮功能障碍的机制十分复杂,有些方面至今尚不十分清楚,根据近年来有关资料,一般认为其主要与脂质过氧化损伤有关。心力衰竭时,组织器官缺血缺氧、低氧血症、细胞内酸中毒、儿茶酚胺分泌增加以及激活磷脂酶通过花生四烯酸代谢等产生OFR,后者通过引发脂质过氧化反应,不断地生成脂质过氧化物,并由此分解成具有细胞毒性的稳定的代谢产物丙二醛。目前研究已证实,脂质过氧化物可使血管内皮细胞缩小,膜系统破坏和通透性增加,继而改变其功能。
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3.1 内皮细胞表面受体发生改变及受体后信息传递系统异常 Ontkean等[8]通过结扎冠状动脉并制造急性心肌梗死并发心衰的动物模型发现,模型组大鼠主动脉对非受体介导的血管扩张剂—A23187的反应与假手术组大鼠近似;而对Ach刺激诱导的舒张反应较假手术组减弱,表明内皮表面的毒蕈碱受体或受体后信息传递系统可能存在功能障碍。
3.2 EDRF产生和分泌异常 生理状态下,NOS mRNA的基因表达以及蛋白质的生物合成受血流量的调控。病理状态下,由于心衰所致的低输出量、低灌注以及脂质过氧化物产生增加等,NOS mRNA相应地表达下调,导致EC合成EDRF减少[9]。Miller等通过制造房室分流的心衰动物模型发现,内皮依赖的下肢血管舒张反应随下肢血流量的缓慢减少而降低,其机制可能是由于EDRF合成与分泌减少所致。
3.3 EDRF快速灭活 目前研究发现,OFR可以直接灭活EDRF并抑制其介导的舒血管反应。Mugge等[10]研究发现,OFR清除剂超氧化物歧化酶对于维持内皮介导的舒张反应具有重要意义,故认为心衰时内皮功能障碍可能与OFR清除剂减少或产生增加有关。
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3.4 EDCF产生增加 Cody等[11]研究发现,心衰患者血浆ET-1水平较对照组高3倍,并且其含量与心衰的严重程度密切相关,多元回归统计表明,ET-1水平与肺毛细血管嵌压、右房压、肺动脉压的水平呈正相关。Kaiser等(1989)将环氧化酶抑制剂应用于实验性心衰的动物模型中发现,血管对于Ach介导的反应增强,提示环氧化酶衍生物(包括PGH2,TXA2,O2-)在心衰患者体内起到EDCF作用,而其作用可被EDRF所拮抗,但目前对于环氧化酶衍生物在心衰中的这种作用尚不十分肯定。
4 心力衰竭时内皮功能障碍的药物治疗
由于脂质过氧化损伤是引起内皮功能障碍、继而导致心衰的主要原因,因此,积极采取措施清除OFR、抗脂质过氧化损伤,对于纠正内皮功能障碍极为重要。目前临床上常用的药物有卡托普利(CPT)和辅酶Q10等。
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4.1 卡托普利(CPT) 它是第1代血管紧张素转化酶抑制剂,具有明显的抗脂质过氧化损伤以及改善内皮细胞功能作用,Clozel(1991)研究表明,其可以增加EDRF合成,增强其作用,并认为其对EC的保护作用与心衰患者预后密切相关;Cuperus等(1985)研究发现其分子结构中的巯基与清除OFR密切相关;Westin等(1988)进一步研究发现,CPT通过清除OFR、抗脂质过氧化损伤来改善缺血-再灌注心肌功能,该作用与血管紧张素转化酶抑制活性无关,而与其分子结构中的巯基有关。因CPT具有明显的抗脂质过氧化损伤及保护EC作用,临床上应用已显示出良好的降低血浆ET疗效[12],该作用为CPT治疗心衰奠定了新的理论基础。
4.2 辅酶Q10 辅酶Q10是细胞呼吸链重要组成成分之一,参与氧化磷酸化及能量产生过程,具有抗OFR和膜稳定作用。心衰时体内脂质过氧化损伤增强,辅酶Q10含量下降,而补充辅酶Q10则可以抑制脂质过氧化损伤,保护EC,从而纠正其功能障碍,使血浆ET等降低,PGI2等增加,血流动力学改善。国内辅酶Q10临床治疗协作组研究发现[13],在常规心衰治疗基础上,长期加服辅酶Q10与加服安慰剂治疗的心衰患者相比,其心肌收缩力增强,心排血量增加,心衰症状明显改善。至于其它非酶类抗氧化剂如VitE,VItC等在心衰中抗脂质过氧化损伤、纠正内皮功能障碍等作用,尚有待今后进一步研究证实。
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参考文献:
[1] Winlaw DS,Smythe GA,Keogh AM,et al. Nitric oxide production and heart failure[J]. Lancet, 1993,341:390.
[2] Krum H,Katz SD. Effect of endothelin-1 on exercise-induced vasodilation in normal subjects and in patients with heart failure[J]. Am J Cardiol,1998,81(3):335.
[3] Shah AM,Lewis MK. Endothelial modulation of myocardial contraction:mechanisms and potential relevance in cardial disease[J]. Basic Res Cardiol,1992,87(Suppl 2):59.
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[4] Drexler H,Hayoz D,Munzel T,et al. Endothelial function in chronic congestive heart failure[J]. Am J Cardiol,1992,69(19):1596.
[5] Katz SD,Biasucci L,Sabba C,et al. Impaired endothelium-mediated vasodilation in the peripheral vasculature of patients with congestive heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,1992,19(4):18.
[6] Main JS,Forster C,Armstrong PW. Inhibitory role of the coronary arterial endothelium to α-adreneric stimulation in experimental heart failure[J]. Circ Res,1991,68(4):940.
, 百拇医药
[7] Calver A. Enhanced basal nitric oxide production in heart failure[J]. Lancet,1994,344:877.
[8] Ontkean M,Gay R,Greenberg B. Diminished endothelium derived relaxing factor activity in an exerimental of chronic heart failure[J]. Circ Res,1991,69(4):1088.
[9] Koelling TM,Kirmse M,Salvo TGD,et al. Inhaled nitric oxide improves exprcise capacity in patients with severe heart failure and right ventricular dysfunction[J]. Am J Cardiol,1998,81(12):1494.
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[10] Mugge A,Elwell JH,Peterson TE,et al. Release of inact endothelium-derived relaxing factor depends on endothelial superoxide dismutase activity[J]. Am J Physiol,1991,260(2):219.
[11] Cody RJ,Haas GJ,Binkley PF,et al. Plasma endothlin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure[J]. Circulation,1992,85(2):504.
[12] budaj A,Cedro KH,Kokot F,et al. Effect of captopril treatment on blood adrenaline levels in acute myocardial infarction (the substudy of isis-4)[J]. Am J Cardiol,1998,81(3):335.
[13] 辅酶Q10临床试验协作组. 辅酶Q10治疗充血性心力衰竭临床疗效观察[J]. 中华心血管病杂志,1995,23(2):110.
收稿 1999-03-04, 百拇医药
单位：马建林(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)； 陈萍(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)； 苏哲坦(海南省人民医院心内科,海南省 海口 570311)
关键词：心力衰竭；内皮功能障碍
心脏杂志000219中图分类号:R541.6 文献标识码:A
文章编号:1005-3271(2000)02-0131-02
心力衰竭是多数心脏病患者不可避免的最终结局,其致病机制非常复杂,有些方面至今尚不十分清楚。近年来研究表明,血管内皮功能障碍在心衰的发病过程中起着十分重要的作用,可能是心衰患者病情恶化的重要因素之一[1]。心衰患者体内氧自由基(OFR)产生增加,脂质过氧化反应增强,导致血管内皮功能障碍,表现为机体对于内外界刺激引起的内皮源性舒张因子(EDRF)释放上调反应降低,外周血管和冠状血管对内皮依赖的血管扩张剂反应减弱。其结果将导致心功能进一步恶化,形成恶性循环[1]。作者就内皮功能障碍与心衰之间的关系、产生机制以及药物治疗等方面的研究进展作一概述。
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1 血管内皮细胞的生理功能
血管内皮细胞(EC)不仅是血管内膜的屏障结构,而且也是一个重要的内分泌器官,具有多方面的生理功能。其主要表现为调节血管张力、维持凝血和纤溶系统之间的动态平衡、抑制血小板的聚集和活性等。EC分泌的内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2),前列腺素H2(PGH2)以及超氧阴离子(O2-等都是强烈的内皮源性收缩因子(EDCF);而ET是迄今所知体内最强的缩血管活性多肽[2],具有强烈的收缩血管和刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增殖作用。基础量的ET分泌,对于维持生理状态下的血管张力起到重要作用,目前研究已证实,凝血酶、去甲肾上腺素以及缺血缺氧等因素均能促进其合成和分泌。EC分泌的前列环素(PGI2)、EDRF均可以舒张血管并抑制VSMC分裂与增殖,而EDRF(现已研究证实是一氧化氮,NO)是强烈的血管扩张剂,主要通过激活鸟甘酸环化酶来松弛血管。Ulnich等(1986)研究发现,缓激肽、乙酰胆碱(Ach)、血清素、P物质等与EC表面的受体结合,使EC产生与分泌NO,而且还与血流动力学本身的刺激有关,一旦受到刺激,EC中的L-精氨酸便在NO合成酶(NOS)作用下合成NO,此过程对于维持生理状态下组织灌注极为重要。此外,EC通过分泌NO和ET二种物质影响心室舒缩功能[3]:前者通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内cGMP含量来促进心肌细胞舒张并缩短心室收缩间期;后者通过调节细胞内Ca2+的含量以及激活磷酸肌酸激酶—蛋白激酶C系统抑制心室肌细胞松弛并延长收缩间期。生理状况下,EC这种作用对于调节心肌细胞松弛,改善其舒张早期灌注极为重要,但具体的临床价值尚需进一步研究。
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2 心力衰竭时内皮功能障碍的实验观察
目前已有许多动物实验和临床研究发现心衰时存在内皮功能障碍,其受体介导的EDRF释放异常。Drexler等[4]研究发现,运动或用Ach—一种内皮依赖性血管扩张剂刺激时,心衰患者体内的NO释放量较对照组明显减少。Treasure等(1990)通过冠脉内多普勒和血管造影方法,观察了扩张型心肌病患者和正常对照组给予冠脉内注射Ach或微血管扩张剂腺苷后血管的反应和血流量的变化,发现该患者对Ach反应较对照组明显减弱,而对腺苷的反应两者无明显差异,提示扩张型心肌病患者体内可能存在冠状血管内皮功能不良。Kaiser等(1989)通过动物实验研究发现,实验性心衰动物模型股动脉对Ach的反应明显降低,而对去甲肾上腺素和硝酸甘油的反应未见明显减弱。而Katz等[5]通过临床研究发现,心衰患者下肢血管对Ach无反应,对硝酸甘油的反应亦轻度减弱,提示心衰患者体内除存在内皮功能异常外,还可能存在VSMC功能异常。然而,有些研究也不尽如此,Main等[6]发现,α2受体介导的内皮依赖性舒张反应在实验性心衰动物模型中,对冠状动脉的反应是增强的,并且这些血管对Ach的反应并没有减弱,其原因可能与选择动物的种类以及观察的血管床不同有关。
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虽然内外界环境因素刺激心衰机体所诱发的NO分泌下调,但其基础量的NO产生与分泌并未减少甚至增加:Drexler等[4]通过注射NO合成酶(NOS)抑制剂N-硝基精氨酸发现,注射后心衰患者下肢的血流量进一步减少,表明NO的基础释放量可能正常甚至增加,其机制可能是由于心衰患者体内某些激肽类物质激活了EC中可诱导型NO异构体,继而促进内源性NO合成和分泌增加所致。这种基础量的NO释放在一定范围内对于缓冲由神经内分泌激素分泌过盛所致的血管强烈收缩起到一定的作用[7]。
3 心力衰竭时内皮功能障碍的机制
心力衰竭时内皮功能障碍的机制十分复杂,有些方面至今尚不十分清楚,根据近年来有关资料,一般认为其主要与脂质过氧化损伤有关。心力衰竭时,组织器官缺血缺氧、低氧血症、细胞内酸中毒、儿茶酚胺分泌增加以及激活磷脂酶通过花生四烯酸代谢等产生OFR,后者通过引发脂质过氧化反应,不断地生成脂质过氧化物,并由此分解成具有细胞毒性的稳定的代谢产物丙二醛。目前研究已证实,脂质过氧化物可使血管内皮细胞缩小,膜系统破坏和通透性增加,继而改变其功能。
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3.1 内皮细胞表面受体发生改变及受体后信息传递系统异常 Ontkean等[8]通过结扎冠状动脉并制造急性心肌梗死并发心衰的动物模型发现,模型组大鼠主动脉对非受体介导的血管扩张剂—A23187的反应与假手术组大鼠近似;而对Ach刺激诱导的舒张反应较假手术组减弱,表明内皮表面的毒蕈碱受体或受体后信息传递系统可能存在功能障碍。
3.2 EDRF产生和分泌异常 生理状态下,NOS mRNA的基因表达以及蛋白质的生物合成受血流量的调控。病理状态下,由于心衰所致的低输出量、低灌注以及脂质过氧化物产生增加等,NOS mRNA相应地表达下调,导致EC合成EDRF减少[9]。Miller等通过制造房室分流的心衰动物模型发现,内皮依赖的下肢血管舒张反应随下肢血流量的缓慢减少而降低,其机制可能是由于EDRF合成与分泌减少所致。
3.3 EDRF快速灭活 目前研究发现,OFR可以直接灭活EDRF并抑制其介导的舒血管反应。Mugge等[10]研究发现,OFR清除剂超氧化物歧化酶对于维持内皮介导的舒张反应具有重要意义,故认为心衰时内皮功能障碍可能与OFR清除剂减少或产生增加有关。
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3.4 EDCF产生增加 Cody等[11]研究发现,心衰患者血浆ET-1水平较对照组高3倍,并且其含量与心衰的严重程度密切相关,多元回归统计表明,ET-1水平与肺毛细血管嵌压、右房压、肺动脉压的水平呈正相关。Kaiser等(1989)将环氧化酶抑制剂应用于实验性心衰的动物模型中发现,血管对于Ach介导的反应增强,提示环氧化酶衍生物(包括PGH2,TXA2,O2-)在心衰患者体内起到EDCF作用,而其作用可被EDRF所拮抗,但目前对于环氧化酶衍生物在心衰中的这种作用尚不十分肯定。
4 心力衰竭时内皮功能障碍的药物治疗
由于脂质过氧化损伤是引起内皮功能障碍、继而导致心衰的主要原因,因此,积极采取措施清除OFR、抗脂质过氧化损伤,对于纠正内皮功能障碍极为重要。目前临床上常用的药物有卡托普利(CPT)和辅酶Q10等。
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4.1 卡托普利(CPT) 它是第1代血管紧张素转化酶抑制剂,具有明显的抗脂质过氧化损伤以及改善内皮细胞功能作用,Clozel(1991)研究表明,其可以增加EDRF合成,增强其作用,并认为其对EC的保护作用与心衰患者预后密切相关;Cuperus等(1985)研究发现其分子结构中的巯基与清除OFR密切相关;Westin等(1988)进一步研究发现,CPT通过清除OFR、抗脂质过氧化损伤来改善缺血-再灌注心肌功能,该作用与血管紧张素转化酶抑制活性无关,而与其分子结构中的巯基有关。因CPT具有明显的抗脂质过氧化损伤及保护EC作用,临床上应用已显示出良好的降低血浆ET疗效[12],该作用为CPT治疗心衰奠定了新的理论基础。
4.2 辅酶Q10 辅酶Q10是细胞呼吸链重要组成成分之一,参与氧化磷酸化及能量产生过程,具有抗OFR和膜稳定作用。心衰时体内脂质过氧化损伤增强,辅酶Q10含量下降,而补充辅酶Q10则可以抑制脂质过氧化损伤,保护EC,从而纠正其功能障碍,使血浆ET等降低,PGI2等增加,血流动力学改善。国内辅酶Q10临床治疗协作组研究发现[13],在常规心衰治疗基础上,长期加服辅酶Q10与加服安慰剂治疗的心衰患者相比,其心肌收缩力增强,心排血量增加,心衰症状明显改善。至于其它非酶类抗氧化剂如VitE,VItC等在心衰中抗脂质过氧化损伤、纠正内皮功能障碍等作用,尚有待今后进一步研究证实。
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参考文献:
[1] Winlaw DS,Smythe GA,Keogh AM,et al. Nitric oxide production and heart failure[J]. Lancet, 1993,341:390.
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[3] Shah AM,Lewis MK. Endothelial modulation of myocardial contraction:mechanisms and potential relevance in cardial disease[J]. Basic Res Cardiol,1992,87(Suppl 2):59.
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[4] Drexler H,Hayoz D,Munzel T,et al. Endothelial function in chronic congestive heart failure[J]. Am J Cardiol,1992,69(19):1596.
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[6] Main JS,Forster C,Armstrong PW. Inhibitory role of the coronary arterial endothelium to α-adreneric stimulation in experimental heart failure[J]. Circ Res,1991,68(4):940.
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[7] Calver A. Enhanced basal nitric oxide production in heart failure[J]. Lancet,1994,344:877.
[8] Ontkean M,Gay R,Greenberg B. Diminished endothelium derived relaxing factor activity in an exerimental of chronic heart failure[J]. Circ Res,1991,69(4):1088.
[9] Koelling TM,Kirmse M,Salvo TGD,et al. Inhaled nitric oxide improves exprcise capacity in patients with severe heart failure and right ventricular dysfunction[J]. Am J Cardiol,1998,81(12):1494.
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[11] Cody RJ,Haas GJ,Binkley PF,et al. Plasma endothlin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure[J]. Circulation,1992,85(2):504.
[12] budaj A,Cedro KH,Kokot F,et al. Effect of captopril treatment on blood adrenaline levels in acute myocardial infarction (the substudy of isis-4)[J]. Am J Cardiol,1998,81(3):335.
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收稿 1999-03-04, 百拇医药