SHR和WKY大鼠血管壁平滑肌细胞生长特性及其机制研究
作者：李慧丽 黄定九
单位：上海第二医科大学附属仁济医院心内科, 上海 200001
关键词：高血压,原发性;平滑肌细胞,血管壁;大鼠
心脏杂志000215中图分类号:Q253 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)02-0119-03
血管壁平滑肌细胞(VSMC)异常增生和肥大是高血压血管病理改变的标志,由此引起的细小动脉管壁增厚、管腔变狭窄,既可能是机体对动脉血压升高的一种代偿反应,也可能和高血压发生、发展有重要意义的因果关系。高血压血管病理改变的原因和机制一直是人们关注的焦点,作为对血流动力学效应、物理损伤、血液循环中各种因素刺激的反应,包括VSMC在内的血管壁细胞被激活、释放生长调节因子、细胞因子等,参与血管的病理改变。但迄今为止,高血压VSMC增生和肥大的机制尚未完全阐明。自发性高血压大鼠(SHR)动物模型的建立,为原发性高血压病发病机制的研究提供了有效的手段。通过与同一株系的正常对照大鼠—WKY大鼠的对比研究,有益于从分子、基因水平揭示高血压发病机制。作者主要综述SHR和WKY大鼠VSMC生长特性及其机制研究的近期进展。
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1 自发性高血压大鼠血管壁平滑肌细胞(SHR-VSMC)生长加速
整体动物和体外分离培养VSMC实验均表明,SHR-VSMC生长速度快于WKY大鼠血管壁平滑肌细胞(WKY-VSMC)。Amann等[1]实验,9月龄易卒中的SHR,心肌内动脉体积增加180%,动脉壁总VSMC数目和体积均增加(P<0.01和P<0.05)。实验结果一致提示,SHR心肌中小动脉增生和肥厚加强。体外培养VSMC研究细胞生长特性的优势是细胞生长的外环境可以控制,避免了神经体液的影响。而对原发性高血压的研究,通过设立对照又可使细胞内在特性及遗传背景等对细胞生长的调整和高血流动力学的影响区别开来。实验发现,SHR-VSMC比WKY-VSMC生长率加快,随着细胞密度增加,差异亦愈明显。在细胞以高密度接种时(100×103/cm2),WKY-VSMC增生完全停止,而SHR-VSMC继续增生,其时细胞密度高于WKY-VSMC,提示SHR-VSMC表现出一种异常的接触抑制[2]。以流式细胞计检测细胞增殖动力学发现,SHR-VSMC与WKY-VSMC相比,细胞进入S期加速[3]。采用细胞同步技术进一步确定,细胞从G0/G1期进入S期时间,SHR-VSMC和WKY-VSMC间差值为2.5 h[4]。这些培养细胞所呈现的生长特性不同,显然不是由于高血压血流动力学效应引起,更有可能是控制细胞复制的基因缺陷。支持此观点的证据还有:新生SHR即存在肾/心脏的肥大,幼小SHR当其血压还和正常对照WKY大鼠一样时,小动脉的中膜就已经明显增厚了。
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2 SHR-VSMC对生长刺激因素反应性增高
与正常血压的WKY大鼠相比,SHR-VSMC对各种生长刺激因素,包括血清、生长因子如血小板源生长因子(PDGF)、表皮细胞源生长因子(EGF)、细胞因子如转化因子(TGFβ1)、激素如胰岛素和血管收缩因子如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素-1(ET-1)等反应增强。
2.1 生长因子-PDGF/EGF
3HTdR结合于DNA研究发现,SHR-VSMC和WKY-VSMC对PDGF-AB,PDGF-BB和EGF的刺激反应的敏感性无差别,而对PDGF-AA刺激反应的敏感性,SHR-VSMC有意义地高于WKY-VSMC;暴露于PDGF-BB和EGF刺激,SHR-VSMC生长至静止时细胞密度较WKY-VSMC分别提高50%和200%。实验结果提示,SHR-VSMC生长加快很大程度上依赖于生长因子的特性[5]。培养的VSMC也可以自分泌生长因子PDGF-A链。核酸和蛋白质印迹分析表明,只有在SHR-VSMC才存在能和PDGF-A链特异结合的PDGF-α受体的高水平、特异性表达。在SHR-VSMC,PDGF-α受体基因启动子转录活性是WKY-VSMC的7倍,可能是由于两株大鼠间反式作用核因子不同的调节所致[6]。在SHW-VSMC,PDGF-A链的核酸和蛋白表达水平均高于WKY-VSMC。运用反义于PDGF-A链翻译起始密码区寡核苷酸研究发现,反义寡核苷酸抑制基础和血清刺激条件下细胞DNA合成,对WKY-VSMC无影响[7]。对PDGF-A链进一步深入的研究表明,正是含有PDGF-A链基因外显子6的长型PDGF-A链在SHW-VSMC表达增加,说明SHR-VSMC过度生长的一部分原因[8]。
, 百拇医药
2.2 激素-胰岛素
胰岛素也加强SHR-VSMC增生,而对WKY-VSMC无影响。胰岛素在12 mU/ml～100 mU/ml浓度范围内,有意义地加强3HTdR掺入SHR-VSMC。胰岛素还和生长因子EGF有协同生长刺激作用,二种因子的受体亦有同源性存在。胰岛素对WKY-VSMC既无单独增生刺激作用,亦不加强其他生长因子的促增生作用。胰岛素加强高血压VSMC增生的病理生理意义在于,原发性高血压和Ⅱ型糖尿病常伴有胰岛素抵抗和继发性高胰岛素血症。因此,高血浆胰岛素水平单独或协同EGF等一起,进一步加强了高血压VSMC增生,恶化高血压的血管病变[9]。
2.3 细胞因子-TGFβ1
转化生长因子TGFβ1是能调节许多细胞生长和分化及细胞周围基质环境的一个多功能细胞因子。TGFβ1依赖于培养细胞密度,对VSMC生长呈现刺激或抑制双重作用。在细胞低密度时,对SHR-VSMC和WKY-VSMC二株系细胞生长均无影响;高密度时,TGFβ1以浓度依赖方式促进SHR-VSMC生长,对WKY-VSMC无影响。二株系细胞对TGFβ1反应的不同机制可能发生在①TGFβ1表达水平;②TGFβ1受体水平。
, 百拇医药
2.3.1 TGFβ1表达水平 二株系细胞在3种不同初始接种密度(低:18×103/cm2,中:40×103/cm2,高:100×103/cm2)接种24 h后,均可检测到TGFβ1信使核苷酸(mRNA)表达。全程TGFβ1蛋白质合成检测结果也证明TGFβ1蛋白存在。各种密度条件下,基础TGFβ1 mRNA的表达水平在SHR-VSMC均高于WKY-VSMC。随密度增加,其差值也增大[2]。Centre de Recherche利用反义寡核苷酸技术,进一步证明TGFβ1在SHR-VSMC生长机理中的作用。细胞在高密度接种体外培养条件下,反义于TGFβ1翻译起始区域的寡核苷酸孵育细胞,可使SHR-VSMC DNA合成下降,细胞增殖降低,而对WKY-VSMC无影响。实验提示:在高细胞密度时,TGFβ1的表达是SHR-VSMC生长加快的刺激因素;而在低细胞密度时,反义寡核苷酸对二株VSMC的DNA合成、细胞增生均呈刺激作用,说明此种情况下,TGFβ1表达起生长抑制作用[9,10]。
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2.3.2 TGFβ1受体 几种TGFβ1受体或结合蛋白已被报道,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型TGFβ受体分子也被克隆。最可能是Ⅰ型和Ⅱ型受体介导TGFβ1的生物活性。无刺激条件下,WKY-VSMC表达Ⅰ型TGFβ1受体为主;SHR-VSMC表达Ⅱ型TGFβ1受体为主,而且表达量高于WKY-VSMC。TGFβ1对SMC生长的双重调节作用,可能取决于TGFβ与不同受体亚型结合所致,而且,细胞密度不同,可影响细胞表面受体亚型的优势表达。SHR-VSMC生长加速,接触抑制消失或减弱机制的一方面,可能因为和WKY-VSMC相比较,SHR-VSMC主要表达生长刺激的Ⅱ型TGFβ1受体,尤其是在高细胞密度时,Ⅱ型受体优势表达,使SHR-VSMC生长接触抑制减弱或消失[11]。
2.4 AngⅡ 循环血液、心脏和大血管壁中均存在AngⅡ,它是一个八肽因子,由血管紧张素转换酶水解十肽的血管紧张素Ⅰ而生成。大量实验研究表明,AngⅡ对VSMC生长有调节作用。AngⅡ对体外培养VSMC生长调节与不同的培养条件有关,在有血清培养基中,AngⅡ刺激VSMC增生,而无血清培养条件下,AngⅡ促使VSMC肥大。AngⅡ诱导的肥大是与原癌基因c-fos,c-myc,c-jun的表达增加、PDGF-A链分泌加强相一致。反义于PDGF-A链翻译起始点的寡核苷酸减轻了AngⅡ的致VSMC肥大作用,说明AngⅡ对VSMC生长调节的一个方面是通过诱导PDGF-A链自分泌得以实现。研究还发现,AngⅡ和TGFβ1抗体一起孵育VSMC,AngⅡ促进VSMC增生;提示TGFβ1的自分泌在AngⅡ调节生长中的促进作用。如前所述,TGFβ1对VSMC生长起促进和抑制的双重作用,这取决于细胞TGFβ1的自分泌以及TGFβ1和哪一型受体结合。Gibbons等实验,AngⅡ孵育VSMC 4 h后,细胞TGFβ1 mRNA即增加,可持续20 h,此作用是通过AngⅡ和Ⅰ型AngⅡ受体结合,依赖酪氨酸激酶C的激活,需要新的蛋白质合成。AngⅡ不仅诱导TGFβ1 mRNA表达,而且也调整细胞TGFβ1受体表达。借此,完成对VSMC生长调节[12]。在WKY-VSMC中,0.1 μmol/L AngⅡ孵育细胞12 h,Ⅰ型TGFβ1受体mRNA表达有意义增加(P<0.05),Ⅱ型受体也呈现增加趋势,但未达到统计学意义。AngⅡ对Ⅰ型TGFβ1受体表达的上调,可能加强了自分泌TGFβ1的抗增生作用。相反,在SHR-VSMC基础情况下,主要表达Ⅱ型TGFβ1受体。AngⅡ对Ⅰ型、Ⅱ型TGFβ1受体mRNA表达均无加强作用,结果,AngⅡ诱导自分泌的TGFβ1主要和促增生的Ⅱ型受体结合,内源性TGFβ1不仅失去了对增生的拮抗作用,反而加强了增生效应。AngⅡ对SHR-VSMC上TGFβ1受体异常的调节,可能说明SHR-VSMC生长加速的部分原因[11]。
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3 结语
原发性高血压血管重塑形成是一个包含多种因素参与的病理过程,环境和基因改变导致VSMC生长紊乱是这种病理过程的重要成因之一.通过SHR-VSMC和WKY-VSMC对照研究,揭示出:SHR-VSMC生长率增高,接触抑制异常,进入S期加速,对生长因子、细胞因子、激素和缩血管物质反应性增强,而这些生长调整因子间又存在着复杂的网络式调整,最终决定了血管重塑的方式和程度。对SHR和WKY二株系大鼠VSMC遗传和生物学特性的揭示,对进一步探讨血管重塑的分子机制有重要意义。
参考文献：
[1] Amann K,Gharehbaghi H,Stephen S,et al. Hypertrophy and hyperplasia of smooth muscle cells of small intramyocardial arteries in spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension,1995,25(1):124.
, 百拇医药
[2] Hamet P,Hadrava V,Kruppa U,et al. Transforming growth factor β1 expression and effect in aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension,1991,17(6pt2):896.
[3] Hadrava V,Kruppa U,Russo RC,et al. Vascular smooth muscle cell proliferation and therapeutic modification in hypertension[J]. Am Heart J,1991,122(4pt2):1198.
[4] Uehara Y,Numabe A,Kawabata Y,et al. Rapid smooth muscle cell growth and endogenous prostaglandin system in spontaneously hypertensive rats[J]. Am J Hypertens,1991,4:806.
, http://www.100md.com
[5] Saltis J,Agrotis A,Bobik A,Differences in growth characteristics of vascular smooth nuscle cell from spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats are growth factor dependent[J]. J Hypertens,1993,11(6):629.
[6] Kitame Y,Inui H,Uno S,et al. Molecular Structure and transcriptional regulation of the gene for the platelet-derived growth factor receptor in cultured vascular smooth muscle cells[J]. J Clin Invest,1995,96(1):558.
, 百拇医药 [7] Fukuda N,Kubo A,Watanabe Y,et al. Antisense oligodeoxynucleotide complementary to platelet-derived growth factor A-chain messenger RNA inhibits the arterial proliferation in spontaneously hypertensive rats without altering their blood pressures[J]. J Hypertens,1997,15(10):1123.
[8] Fukuda N,Kishioka H,Satoh C,et al. Role of long-form PDGF A-chain in the growth of vascular smooth muslce cells from spontaneously hypertensive rats[J]. Am J Hypertens,1997,10(10pt1):1117.
, http://www.100md.com
[9] Mikhail N,Fukuda N,Tremblay J,et al. Platelets,growth factors,and vascular muscle cells in hypertension and diabetes[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1993,22(suppl.6):s64.
[10] Agrotis A,Saltis J,Bobik A. Transforming growth factor-β1 gene activation and growth of smooth muscle from hypertensive rats[J]. Hypertension,1994,23(5):593.
[11] Fukuda N,Hu WY,Kubo A,et al. Abnormal regulation of transforming growth factor-β receptors on vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats by angiotensin Ⅱ[J]. Hypertension,1998;31(2):672.
[12] Gibbons GH,Pran RE,Dzau VJ. Vascular Smooth muscle cell hypertrophy vs hyperplasia[J]. J Clin Invest,1992,90(2):456.
收稿 1999-01-19
修回 1999-07-10, 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属仁济医院心内科, 上海 200001
关键词：高血压,原发性;平滑肌细胞,血管壁;大鼠
心脏杂志000215中图分类号:Q253 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)02-0119-03
血管壁平滑肌细胞(VSMC)异常增生和肥大是高血压血管病理改变的标志,由此引起的细小动脉管壁增厚、管腔变狭窄,既可能是机体对动脉血压升高的一种代偿反应,也可能和高血压发生、发展有重要意义的因果关系。高血压血管病理改变的原因和机制一直是人们关注的焦点,作为对血流动力学效应、物理损伤、血液循环中各种因素刺激的反应,包括VSMC在内的血管壁细胞被激活、释放生长调节因子、细胞因子等,参与血管的病理改变。但迄今为止,高血压VSMC增生和肥大的机制尚未完全阐明。自发性高血压大鼠(SHR)动物模型的建立,为原发性高血压病发病机制的研究提供了有效的手段。通过与同一株系的正常对照大鼠—WKY大鼠的对比研究,有益于从分子、基因水平揭示高血压发病机制。作者主要综述SHR和WKY大鼠VSMC生长特性及其机制研究的近期进展。
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1 自发性高血压大鼠血管壁平滑肌细胞(SHR-VSMC)生长加速
整体动物和体外分离培养VSMC实验均表明,SHR-VSMC生长速度快于WKY大鼠血管壁平滑肌细胞(WKY-VSMC)。Amann等[1]实验,9月龄易卒中的SHR,心肌内动脉体积增加180%,动脉壁总VSMC数目和体积均增加(P<0.01和P<0.05)。实验结果一致提示,SHR心肌中小动脉增生和肥厚加强。体外培养VSMC研究细胞生长特性的优势是细胞生长的外环境可以控制,避免了神经体液的影响。而对原发性高血压的研究,通过设立对照又可使细胞内在特性及遗传背景等对细胞生长的调整和高血流动力学的影响区别开来。实验发现,SHR-VSMC比WKY-VSMC生长率加快,随着细胞密度增加,差异亦愈明显。在细胞以高密度接种时(100×103/cm2),WKY-VSMC增生完全停止,而SHR-VSMC继续增生,其时细胞密度高于WKY-VSMC,提示SHR-VSMC表现出一种异常的接触抑制[2]。以流式细胞计检测细胞增殖动力学发现,SHR-VSMC与WKY-VSMC相比,细胞进入S期加速[3]。采用细胞同步技术进一步确定,细胞从G0/G1期进入S期时间,SHR-VSMC和WKY-VSMC间差值为2.5 h[4]。这些培养细胞所呈现的生长特性不同,显然不是由于高血压血流动力学效应引起,更有可能是控制细胞复制的基因缺陷。支持此观点的证据还有:新生SHR即存在肾/心脏的肥大,幼小SHR当其血压还和正常对照WKY大鼠一样时,小动脉的中膜就已经明显增厚了。
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2 SHR-VSMC对生长刺激因素反应性增高
与正常血压的WKY大鼠相比,SHR-VSMC对各种生长刺激因素,包括血清、生长因子如血小板源生长因子(PDGF)、表皮细胞源生长因子(EGF)、细胞因子如转化因子(TGFβ1)、激素如胰岛素和血管收缩因子如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素-1(ET-1)等反应增强。
2.1 生长因子-PDGF/EGF
3HTdR结合于DNA研究发现,SHR-VSMC和WKY-VSMC对PDGF-AB,PDGF-BB和EGF的刺激反应的敏感性无差别,而对PDGF-AA刺激反应的敏感性,SHR-VSMC有意义地高于WKY-VSMC;暴露于PDGF-BB和EGF刺激,SHR-VSMC生长至静止时细胞密度较WKY-VSMC分别提高50%和200%。实验结果提示,SHR-VSMC生长加快很大程度上依赖于生长因子的特性[5]。培养的VSMC也可以自分泌生长因子PDGF-A链。核酸和蛋白质印迹分析表明,只有在SHR-VSMC才存在能和PDGF-A链特异结合的PDGF-α受体的高水平、特异性表达。在SHR-VSMC,PDGF-α受体基因启动子转录活性是WKY-VSMC的7倍,可能是由于两株大鼠间反式作用核因子不同的调节所致[6]。在SHW-VSMC,PDGF-A链的核酸和蛋白表达水平均高于WKY-VSMC。运用反义于PDGF-A链翻译起始密码区寡核苷酸研究发现,反义寡核苷酸抑制基础和血清刺激条件下细胞DNA合成,对WKY-VSMC无影响[7]。对PDGF-A链进一步深入的研究表明,正是含有PDGF-A链基因外显子6的长型PDGF-A链在SHW-VSMC表达增加,说明SHR-VSMC过度生长的一部分原因[8]。
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2.2 激素-胰岛素
胰岛素也加强SHR-VSMC增生,而对WKY-VSMC无影响。胰岛素在12 mU/ml～100 mU/ml浓度范围内,有意义地加强3HTdR掺入SHR-VSMC。胰岛素还和生长因子EGF有协同生长刺激作用,二种因子的受体亦有同源性存在。胰岛素对WKY-VSMC既无单独增生刺激作用,亦不加强其他生长因子的促增生作用。胰岛素加强高血压VSMC增生的病理生理意义在于,原发性高血压和Ⅱ型糖尿病常伴有胰岛素抵抗和继发性高胰岛素血症。因此,高血浆胰岛素水平单独或协同EGF等一起,进一步加强了高血压VSMC增生,恶化高血压的血管病变[9]。
2.3 细胞因子-TGFβ1
转化生长因子TGFβ1是能调节许多细胞生长和分化及细胞周围基质环境的一个多功能细胞因子。TGFβ1依赖于培养细胞密度,对VSMC生长呈现刺激或抑制双重作用。在细胞低密度时,对SHR-VSMC和WKY-VSMC二株系细胞生长均无影响;高密度时,TGFβ1以浓度依赖方式促进SHR-VSMC生长,对WKY-VSMC无影响。二株系细胞对TGFβ1反应的不同机制可能发生在①TGFβ1表达水平;②TGFβ1受体水平。
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2.3.1 TGFβ1表达水平 二株系细胞在3种不同初始接种密度(低:18×103/cm2,中:40×103/cm2,高:100×103/cm2)接种24 h后,均可检测到TGFβ1信使核苷酸(mRNA)表达。全程TGFβ1蛋白质合成检测结果也证明TGFβ1蛋白存在。各种密度条件下,基础TGFβ1 mRNA的表达水平在SHR-VSMC均高于WKY-VSMC。随密度增加,其差值也增大[2]。Centre de Recherche利用反义寡核苷酸技术,进一步证明TGFβ1在SHR-VSMC生长机理中的作用。细胞在高密度接种体外培养条件下,反义于TGFβ1翻译起始区域的寡核苷酸孵育细胞,可使SHR-VSMC DNA合成下降,细胞增殖降低,而对WKY-VSMC无影响。实验提示:在高细胞密度时,TGFβ1的表达是SHR-VSMC生长加快的刺激因素;而在低细胞密度时,反义寡核苷酸对二株VSMC的DNA合成、细胞增生均呈刺激作用,说明此种情况下,TGFβ1表达起生长抑制作用[9,10]。
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2.3.2 TGFβ1受体 几种TGFβ1受体或结合蛋白已被报道,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型TGFβ受体分子也被克隆。最可能是Ⅰ型和Ⅱ型受体介导TGFβ1的生物活性。无刺激条件下,WKY-VSMC表达Ⅰ型TGFβ1受体为主;SHR-VSMC表达Ⅱ型TGFβ1受体为主,而且表达量高于WKY-VSMC。TGFβ1对SMC生长的双重调节作用,可能取决于TGFβ与不同受体亚型结合所致,而且,细胞密度不同,可影响细胞表面受体亚型的优势表达。SHR-VSMC生长加速,接触抑制消失或减弱机制的一方面,可能因为和WKY-VSMC相比较,SHR-VSMC主要表达生长刺激的Ⅱ型TGFβ1受体,尤其是在高细胞密度时,Ⅱ型受体优势表达,使SHR-VSMC生长接触抑制减弱或消失[11]。
2.4 AngⅡ 循环血液、心脏和大血管壁中均存在AngⅡ,它是一个八肽因子,由血管紧张素转换酶水解十肽的血管紧张素Ⅰ而生成。大量实验研究表明,AngⅡ对VSMC生长有调节作用。AngⅡ对体外培养VSMC生长调节与不同的培养条件有关,在有血清培养基中,AngⅡ刺激VSMC增生,而无血清培养条件下,AngⅡ促使VSMC肥大。AngⅡ诱导的肥大是与原癌基因c-fos,c-myc,c-jun的表达增加、PDGF-A链分泌加强相一致。反义于PDGF-A链翻译起始点的寡核苷酸减轻了AngⅡ的致VSMC肥大作用,说明AngⅡ对VSMC生长调节的一个方面是通过诱导PDGF-A链自分泌得以实现。研究还发现,AngⅡ和TGFβ1抗体一起孵育VSMC,AngⅡ促进VSMC增生;提示TGFβ1的自分泌在AngⅡ调节生长中的促进作用。如前所述,TGFβ1对VSMC生长起促进和抑制的双重作用,这取决于细胞TGFβ1的自分泌以及TGFβ1和哪一型受体结合。Gibbons等实验,AngⅡ孵育VSMC 4 h后,细胞TGFβ1 mRNA即增加,可持续20 h,此作用是通过AngⅡ和Ⅰ型AngⅡ受体结合,依赖酪氨酸激酶C的激活,需要新的蛋白质合成。AngⅡ不仅诱导TGFβ1 mRNA表达,而且也调整细胞TGFβ1受体表达。借此,完成对VSMC生长调节[12]。在WKY-VSMC中,0.1 μmol/L AngⅡ孵育细胞12 h,Ⅰ型TGFβ1受体mRNA表达有意义增加(P<0.05),Ⅱ型受体也呈现增加趋势,但未达到统计学意义。AngⅡ对Ⅰ型TGFβ1受体表达的上调,可能加强了自分泌TGFβ1的抗增生作用。相反,在SHR-VSMC基础情况下,主要表达Ⅱ型TGFβ1受体。AngⅡ对Ⅰ型、Ⅱ型TGFβ1受体mRNA表达均无加强作用,结果,AngⅡ诱导自分泌的TGFβ1主要和促增生的Ⅱ型受体结合,内源性TGFβ1不仅失去了对增生的拮抗作用,反而加强了增生效应。AngⅡ对SHR-VSMC上TGFβ1受体异常的调节,可能说明SHR-VSMC生长加速的部分原因[11]。
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3 结语
原发性高血压血管重塑形成是一个包含多种因素参与的病理过程,环境和基因改变导致VSMC生长紊乱是这种病理过程的重要成因之一.通过SHR-VSMC和WKY-VSMC对照研究,揭示出:SHR-VSMC生长率增高,接触抑制异常,进入S期加速,对生长因子、细胞因子、激素和缩血管物质反应性增强,而这些生长调整因子间又存在着复杂的网络式调整,最终决定了血管重塑的方式和程度。对SHR和WKY二株系大鼠VSMC遗传和生物学特性的揭示,对进一步探讨血管重塑的分子机制有重要意义。
参考文献：
[1] Amann K,Gharehbaghi H,Stephen S,et al. Hypertrophy and hyperplasia of smooth muscle cells of small intramyocardial arteries in spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension,1995,25(1):124.
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[2] Hamet P,Hadrava V,Kruppa U,et al. Transforming growth factor β1 expression and effect in aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension,1991,17(6pt2):896.
[3] Hadrava V,Kruppa U,Russo RC,et al. Vascular smooth muscle cell proliferation and therapeutic modification in hypertension[J]. Am Heart J,1991,122(4pt2):1198.
[4] Uehara Y,Numabe A,Kawabata Y,et al. Rapid smooth muscle cell growth and endogenous prostaglandin system in spontaneously hypertensive rats[J]. Am J Hypertens,1991,4:806.
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[5] Saltis J,Agrotis A,Bobik A,Differences in growth characteristics of vascular smooth nuscle cell from spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats are growth factor dependent[J]. J Hypertens,1993,11(6):629.
[6] Kitame Y,Inui H,Uno S,et al. Molecular Structure and transcriptional regulation of the gene for the platelet-derived growth factor receptor in cultured vascular smooth muscle cells[J]. J Clin Invest,1995,96(1):558.
, 百拇医药 [7] Fukuda N,Kubo A,Watanabe Y,et al. Antisense oligodeoxynucleotide complementary to platelet-derived growth factor A-chain messenger RNA inhibits the arterial proliferation in spontaneously hypertensive rats without altering their blood pressures[J]. J Hypertens,1997,15(10):1123.
[8] Fukuda N,Kishioka H,Satoh C,et al. Role of long-form PDGF A-chain in the growth of vascular smooth muslce cells from spontaneously hypertensive rats[J]. Am J Hypertens,1997,10(10pt1):1117.
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[9] Mikhail N,Fukuda N,Tremblay J,et al. Platelets,growth factors,and vascular muscle cells in hypertension and diabetes[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1993,22(suppl.6):s64.
[10] Agrotis A,Saltis J,Bobik A. Transforming growth factor-β1 gene activation and growth of smooth muscle from hypertensive rats[J]. Hypertension,1994,23(5):593.
[11] Fukuda N,Hu WY,Kubo A,et al. Abnormal regulation of transforming growth factor-β receptors on vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats by angiotensin Ⅱ[J]. Hypertension,1998;31(2):672.
[12] Gibbons GH,Pran RE,Dzau VJ. Vascular Smooth muscle cell hypertrophy vs hyperplasia[J]. J Clin Invest,1992,90(2):456.
收稿 1999-01-19
修回 1999-07-10, 百拇医药