2-芳基-α-烷氧基咪唑〔1,2-α〕并吡啶-3-乙酰胺类化合物的合成及其催眠活性
作者：吴淑庆 姚霞君 高企秀
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺；合成；催眠作用
中国药物化学杂志000205 摘要 选择超短时作用型镇静催眠药zolpidem作为先导化合物，设计合成了8个2-芳基-α-烷氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺类目标物，所有化合物均未见文献报道.药理初筛结果表明：目标化合物对小鼠有镇静作用，但作用强度较弱.
Studies on the Synthesis and Hypnotic Activity of Derivatives of 2-Aralkyl-α-alkyloxide-imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine
, 百拇医药 Wu Shuqing Yao Xiajun Gao Qixiu
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract On the basis of structural analysis,zolpidem,a hypnotic and sedative,was selected as a lead compound.Eight derivatives of 2-aralkyl-α-alkyloxide-imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine were designed and synthesized.All of them had never been reported in literature.Preliminary pharmacological tests showed that the target compounds possessed certain hypnotic activity on mice.
, http://www.100md.com
Key words imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine;synthesis;hypnotic activity 失眠是一种常见现象，严重影响人们的生活质量，于是镇静催眠药物的研制被广为重视，成为目前研究的热点之一.法国Synthelabo公司开发的唑吡坦(zolpidem)属non-benzodiazepines(BDZ)类超短时作用型镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，对GABAA-氯离子通道受体复合物有高度亲和力，是ω1(BDZ1)受体亚型的选择性激动剂，具有较高的内在活性.临床上作为强效催眠剂，该药起效快，作用时间短，白天无残留效应，口服生物利用度高，耐受性良好〔1〕.
1 合成路线设计
在制备唑吡坦的实验中,合成了其α-OCH3衍生物(Ⅰ1)，药理实验发现该化合物有镇静及轻度镇痛作用，认为这是一类值得探讨的新结构类型,于是以化合物(Ⅰ1)为研究对象，使两个芳环上的取代基X与Y在不同电性性质的甲基与氯之间变换，然后进行α-烷氧基的改变，以考察不同空间位阻的醚基对活性的影响，再进行酰胺N上取代基的改变，以考察不同碳链长度的取代基对活性的影响.设计合成了8个2-芳基-α-烷氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺类化合物，并进行了活性初筛.
, http://www.100md.com
对于6-取代-2-(4′-取代)苯基咪唑〔1，2-α〕并吡啶及α-羟基化合物的合成，是参照文献〔2～4〕的方法进行.目标化合物的合成有两种方法：一种是将α-羟基化合物与醇在酸催化下脱水缩合成醚；另一种是将α-羟基化物转化成α-氯化物，再与醇钠作用成醚.前者步骤少，但可能会引起酰胺的醇解，条件不易控制，经预试验，所得产物与对照品(Ⅰ1)不完全一致；而采用方法2制得的产品与对照品(Ⅰ1)图谱一致，故采用第2种方法合成目标化合物.合成路线见图1.
Fig.1 Routes of synthesis of the title compounds
2 合成实验
红外光谱仪为Nicolet maga-IRTM spectrometr 550型，KBr压片.质谱仪为Zabspec型.核磁共振仪为JNM-GX400型，TMS为内标.元素分析仪为Carld Erba-1106型.熔点用毛细管法测定，采用天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪测定，温度未经校正.
, http://www.100md.com
2.1 N,N-二甲基-α，α-二氯乙酰胺(Ⅱ1)的制备
于500 mL四口瓶中加入二甲胺水溶液(33%)125 mL(0.8 mol)和二氯甲烷50 mL，内温-10～0℃，慢慢滴入二氯乙酰氯38.4 mL(0.4 mol)，此时升温猛烈,且有大量白烟生成，须内温控制在-5～-2℃.然后于0℃左右搅拌3.5 h.反应结束后加水50mL，用二氯甲烷提取、水洗、无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，收集108～110℃/1.7～1.8 kPa馏分(文献〔4〕 bp 109℃/2.0 kPa).得到产物46.4 g，收率：74.6%.
2.2 N,N-二甲基-α，α-二甲氧基乙酰胺(Ⅲ1)的制备
将化合物(Ⅱ1)23.4 g(0.15 mol)溶于无水乙腈50 mL，中速加入甲醇钠溶液〔溶有钠7.25 g(0.315 mol)的无水甲醇溶液〕80 mL.回流搅拌4 h后除尽溶剂，加入乙醚200 mL，用无水硫酸镁干燥过夜后分馏，收集98～103℃/1.8～2.1 kPa馏分(文献〔4〕 bp 101℃/2.0 kPa).得到黄色液态产物13.3 g，收率：60.3%.
, http://www.100md.com
2.3 对-甲基溴代苯乙酮(Ⅳ1)的制备
在250 mL三口烧瓶中，加入无水乙醚100 mL和1，4-二氧六环50 mL，再加入对-甲基苯乙酮16.8 g(0.125 mol)，外用冰浴冷却.在剧烈搅拌下，滴加溴6.5 mL(0.125 mol).室温搅拌2 h，然后加入75 mL水稀释，分出乙醚层，用水洗至中性,以无水氯化钙干燥过夜.过滤除去乙醚得到粗品.将粗品减压蒸馏，收集97.5～99℃/30 Pa馏分(文献〔3〕 bp 124～126℃/53 Pa).馏分放置固化，得到产物19.2 g，mp 49～50℃，收率：72.2%.
2.4 6-甲基-2-(4′-甲基)苯基咪唑〔1，2-α〕并吡啶(Ⅴ1)的制备
将5-甲基-2-氨基吡啶12.9 g(0.12 mol)、化合物(Ⅳ1)25.6 g(0.12 mol)和碳酸氢钠12.1 g(0.144 mol)加入300 mL无水乙醇中搅拌过夜，然后回流8.5 h，趁热过滤，滤液放置过夜，析出针状结晶，滤集结晶，并用无水乙醇洗至无色.得到产物14.4 g，mp 206～208℃.回收母液所得固体经三氯甲烷重结晶，得到白色固态产物4 g，合计收率为69.5%.
, http://www.100md.com
2.5 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-羟基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺(Ⅵ1)的制备
将化合物(Ⅲ1)13.4 g(0.091 mol)、水2.5 mL、冰醋酸9.3 mL和37%的浓盐酸2.3 mL的混合物在搅拌下反应50 min,保持内温在43～60℃，用乙酸钠2.5 g调pH 4～5.加入1，2-二氯乙烷125 mL和化合物(Ⅴ1)13.6 g(0.061 mol)，加热回流2.5 h，其间约3 mL水被除去(共沸温度78℃).然后滴入饱和碳酸氢钠溶液36 mL,有气泡产生.用氢氧化钠溶液调至pH 7.蒸馏除去溶剂,残余物呈浅黄色稠油状.加入水8 mL和异丙醇36 mL,加热使溶，呈油水两层.用氢氧化钠溶液调至pH 10，放置过夜后上层析出大量淡黄色晶体.过滤，用较大量水洗至无色.真空下于五氧化二磷干燥器中干燥.得白色固体14.5 g，mp 170～172℃(文献〔4〕 mp 174～176℃)，收率:73.6%.
, 百拇医药
2.6 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-氯咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅶ1)的制备
将化合物(Ⅵ1)2 g(0.0062 mol)和1,2-二氯乙烷10 mL置于25 mL反应器中，加热至50℃，滴加溶有氯化亚砜0.6 mL(0.0079 mol)的1，2-二氯乙烷溶液2 mL，温度控制在55～65℃.混合物加热回流1.5 h，蒸去部分溶剂，加入无水乙醚10 mL,混合物冷却至10℃，搅拌1.5 h后滤集固体，并用无水乙醚洗，干燥.得到浅绿色固体粉末2.2 g，mp 216～217℃(文献〔4〕 mp 186℃)，收率：94%(文献〔4〕产率：97%).
2.7 N-(1，1，2-三甲基)丙基-6-甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-氯咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅶ2)的制备
, 百拇医药
将N-(1，1，2-三甲基)丙基-6-甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-羟基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺0.6 g(0.0016 mol)与二氯乙烷3 mL共置于50 mL三口瓶中，搅拌下滴加溶有氯化亚砜0.2 mL(0.0027 mol)的二氯乙烷溶液1 mL，室温搅拌16 h，加热2 h(温度控制在70℃)，当再无气体放出时，减压蒸去10 mL左右的溶剂及未反应的氯化亚砜，冷却至10℃，加入无水乙醚8 mL，并于该温度下搅拌1 h，反应瓶底部有深棕红色粘稠状物产生.因投料量小，故不加处理，用此粘稠状物直接进行下步反应.
2.8 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-甲氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅰ1)的制备
将化合物(Ⅶ1)2.2 g(0.0058 mol)与无水甲醇2 mL置于25 mL圆底烧瓶中，搅拌下中速加入甲醇钠溶液〔溶有钠0.2 g(0.0087 mol)的无水甲醇溶液〕2 mL.回流搅拌4 h后过滤，蒸去溶剂，用少量丙酮溶解瓶中剩余物，再加入约2倍量的乙醚，有沉淀析出.用少量冷丙酮洗沉淀至无色，得到鳞片状晶体0.6 g，mp 194～195℃，收率：31%.
, 百拇医药
将该产物溶于适量甲醇中，滴加用干燥氯化氢饱和的乙醚溶液，调pH 1～2，即可制得其盐酸盐，最后用异丙醇重结品.得产物0.2 g，mp 204～205℃.
化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ8)均按此法合成.
目标化合物的结构经IR，MS，1H-NMR测定和元素分析确证无误.其理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical properties and spectral data of the target compounds Compd.
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
, 百拇医药
IR(KBr)
/cm-1
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ
MS m/z
Calcd.(Found)
C
H
N
Ⅰ1
204～205
31
, 百拇医药
64.25
(63.87
6.47
6.48
11.24
11.24)
1656，1089
2.33(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),2.60(s,3H,NCH3),2.86(s,3H,NCH3),3.44(s,3H,OCH3),5.53(s,1H,α-H)，7.09(q,1H,J=9.4 Hz,Ar 7-H)，7.28(q,2H,J=8 Hz,Ph′-H)，7.53(d,1H,J=9.4 Hz,J=1.3 Hz,Ar 8-H)，7.58(d,2H,J=8 Hz,Ph′-H)，8.5(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
338，306，265，251，235，72
Ⅰ2
203～204
70.1
64.30
(64.21
7.11
6.68
10.23
10.67)
1668，1135
1.16(t,3H,α-OC—CH3)，2.37(d,3H,CH3),2.43(d,3H,CH3),3.91,3.0〔t,6H,N(CH3)2〕,3.30(t,1H,OCH—C)，3.45(t,1H,O—CH—C)，5.6(d,1H,α-H)，7.32(2H,Ph-H)，7.57(3H,Ph-H,Ar 7-H)，8.27(1H,Ar 8-H)，8.6(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
352，322，251
Ⅰ3
218～219
27
65.74
(65.71
7.02
6.96
10.46
10.44)
1653，1204
1.6〔b,6H,C(CH3)2〕,2.16(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2.84～2.90〔s,s,6H,N(CH3)2〕,2.97(1H,OCHC2),6.07(s,1H,α-H),7.01(m,6H,Ar 7,8-H,Ph-H),8.4(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
366，251
Ⅰ4
116～118
20.1
70.39
(70.53
7.63
7.82
10.26
10.31)
1635，1222
1.08〔m,6H,OC(CH3)2〕,2.30(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),2.68,2.86〔s,s,6H,N(CH3)2〕,3.56(m,4H,OC2H4O),3.68(m,1H,OCHC2),5.81(s,1H,α-H),7.05(d,1H,Ar 7-H)，7.24(t,2H,Ph-H),7.49(d,1H,Ar 8-H),7.56(t,2H,Ph-H),8.49(s,1H,α-H)
, http://www.100md.com
410，337，306，251
Ⅰ5
208～210
93
57.87
(57.85
5.37
5.24
10.66
10.31)
1666，1098
2.44(s,3H,Ar-CH3),2.92,2.98(s,3H,NCH3),3.3(s,3H,OCH3),5.44(s,1H,α-H)，7.5(t,2H,Ph 3,5-H)，7.61(d,1H,J=8 Hz,Ar 7-H)，7.65(t,2H,Ph 2,6-H)，8.22(d,1H,J=8 Hz,Ar 8-H),8.57(1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
360，358，271
Ⅰ6
123～125
62
73.25
(73.25
7.94
8.21
10.68
10.73)
1654，1106
0.4,0.7(t,3H,CH3),1.3,1.4(m,2H,CH2),2.3,2.4(s,3H,Ar-CH3)，3.4(s,3H,OCH3),3.55,3.66(t,2H,NCH2),5.5(s,1H,α-H)，7.27,7.48(d,1H,Ar-H)，7.36,7.55(d,2H,Ph-H)，8.5(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
394，265，251
Ⅰ7
98～99
70
73.25
(73.02
7.94
7.86
10.68
10.83)
3288，1680,1216
0.9〔d,6H,CH(CH3)2〕,1.31〔m,1H,CH(CH3)2〕,1.33〔s,6H,C(CH3)2〕,2.2(s,1H,NH),2.3,2.4(s,3H,Ar-CH3),3.17(s,3H,OCH3),5.3(s,1H,α-H),7.26,7.5(d,1H,Ar-H),7.3,7.64(d,2H,Ph-H)，8.1(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
394，265，251
Ⅰ8
286～288
94
63.77
(63.88
5.63
5.69
11.74
11.91)
1663，1125
1.88(s,3H,Ar-CH3),2.4〔s,6H,N(CH3)2〕,3.17(s,3H,OCH3),5.21(s,1H,α-H)，7.30,7.77(d,2H,Ph-H)，7.33,7.54(d,1H,Ar-H)，8.8(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
377，375，285，271
3 药理实验
以zolpidem为阳性对照药物，对所合成的化合物采用协同戊巴比妥阈下麻醉剂量催眠作用实验初步筛选，测定其催眠ED50值.ED50及其95%可信限采用累计Bliss法计算，结果如表2所示.该生物活性研究结果表明，所有目标化合物单药本身均有不同程度的镇静活性,作用强度较弱,但都可协同戊巴比妥阈下麻醉剂量使动物翻正消失.Tab.2 Hypnotic activities of the title compounds Compd.
ED50①/mg*kg-1(ip)
Compd.
ED50①/mg*kg-1(ip)
, http://www.100md.com
Zolpidem
15.0(12.7～17.7)
Ⅰ5
28.9(23.6～35.5)
Ⅰ1
42.5(37.4～48.3)
Ⅰ6
39.5(26.2～59.5)
Ⅰ2
52.2(37.5～72.7)
Ⅰ7
, http://www.100md.com
100.5(89.5～112.9)
Ⅰ3
49.9(34.6～72.0)
Ⅰ8
138.6(119.4～160.9)
Ⅰ4
28.1(19.9～39.6)
①mean:cooperating with subthreshold dose of pentobarbital anesthesia 95% confindence limit
致谢:药理实验由军事医学科学院毒物药物研究所药理室黄世杰完成，元素分析、质谱及核磁共振氢谱由军事医学科学院仪器测试中心测定. 参考文献
, 百拇医药
1，Durand A,Thenot JP,Bianchetti G,et al.Comparative pharmacokinetic profile of two imidazopyridine drugs:Zolpidem and Alpidem.Drug Metab Rev,1992,24(2):239～266
2，Elliott AJ,Guzik H,Soler JR.On the reaction of 2-aminopyridines with alpha-halocarbonyl compounds.Heterocyclic Chem,1982,19(11-12)：1437～1440
3，于佩凤.α-氨基苯乙酮盐酸盐和其对位取代衍生物的合成.化学试剂，1986，8(5)：302～325
4，Rossey G,Long D.Process for the preparation of imidazopyridines.United States Patent,4794185.1988-12-27
收稿日期:2000-01-18, http://www.100md.com
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺；合成；催眠作用
中国药物化学杂志000205 摘要 选择超短时作用型镇静催眠药zolpidem作为先导化合物，设计合成了8个2-芳基-α-烷氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺类目标物，所有化合物均未见文献报道.药理初筛结果表明：目标化合物对小鼠有镇静作用，但作用强度较弱.
Studies on the Synthesis and Hypnotic Activity of Derivatives of 2-Aralkyl-α-alkyloxide-imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine
, 百拇医药 Wu Shuqing Yao Xiajun Gao Qixiu
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract On the basis of structural analysis,zolpidem,a hypnotic and sedative,was selected as a lead compound.Eight derivatives of 2-aralkyl-α-alkyloxide-imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine were designed and synthesized.All of them had never been reported in literature.Preliminary pharmacological tests showed that the target compounds possessed certain hypnotic activity on mice.
, http://www.100md.com
Key words imidazo〔1,2-α〕pyridine-3-acetylamine;synthesis;hypnotic activity 失眠是一种常见现象，严重影响人们的生活质量，于是镇静催眠药物的研制被广为重视，成为目前研究的热点之一.法国Synthelabo公司开发的唑吡坦(zolpidem)属non-benzodiazepines(BDZ)类超短时作用型镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，对GABAA-氯离子通道受体复合物有高度亲和力，是ω1(BDZ1)受体亚型的选择性激动剂，具有较高的内在活性.临床上作为强效催眠剂，该药起效快，作用时间短，白天无残留效应，口服生物利用度高，耐受性良好〔1〕.
1 合成路线设计
在制备唑吡坦的实验中,合成了其α-OCH3衍生物(Ⅰ1)，药理实验发现该化合物有镇静及轻度镇痛作用，认为这是一类值得探讨的新结构类型,于是以化合物(Ⅰ1)为研究对象，使两个芳环上的取代基X与Y在不同电性性质的甲基与氯之间变换，然后进行α-烷氧基的改变，以考察不同空间位阻的醚基对活性的影响，再进行酰胺N上取代基的改变，以考察不同碳链长度的取代基对活性的影响.设计合成了8个2-芳基-α-烷氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺类化合物，并进行了活性初筛.
, http://www.100md.com
对于6-取代-2-(4′-取代)苯基咪唑〔1，2-α〕并吡啶及α-羟基化合物的合成，是参照文献〔2～4〕的方法进行.目标化合物的合成有两种方法：一种是将α-羟基化合物与醇在酸催化下脱水缩合成醚；另一种是将α-羟基化物转化成α-氯化物，再与醇钠作用成醚.前者步骤少，但可能会引起酰胺的醇解，条件不易控制，经预试验，所得产物与对照品(Ⅰ1)不完全一致；而采用方法2制得的产品与对照品(Ⅰ1)图谱一致，故采用第2种方法合成目标化合物.合成路线见图1.
Fig.1 Routes of synthesis of the title compounds
2 合成实验
红外光谱仪为Nicolet maga-IRTM spectrometr 550型，KBr压片.质谱仪为Zabspec型.核磁共振仪为JNM-GX400型，TMS为内标.元素分析仪为Carld Erba-1106型.熔点用毛细管法测定，采用天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪测定，温度未经校正.
, http://www.100md.com
2.1 N,N-二甲基-α，α-二氯乙酰胺(Ⅱ1)的制备
于500 mL四口瓶中加入二甲胺水溶液(33%)125 mL(0.8 mol)和二氯甲烷50 mL，内温-10～0℃，慢慢滴入二氯乙酰氯38.4 mL(0.4 mol)，此时升温猛烈,且有大量白烟生成，须内温控制在-5～-2℃.然后于0℃左右搅拌3.5 h.反应结束后加水50mL，用二氯甲烷提取、水洗、无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，收集108～110℃/1.7～1.8 kPa馏分(文献〔4〕 bp 109℃/2.0 kPa).得到产物46.4 g，收率：74.6%.
2.2 N,N-二甲基-α，α-二甲氧基乙酰胺(Ⅲ1)的制备
将化合物(Ⅱ1)23.4 g(0.15 mol)溶于无水乙腈50 mL，中速加入甲醇钠溶液〔溶有钠7.25 g(0.315 mol)的无水甲醇溶液〕80 mL.回流搅拌4 h后除尽溶剂，加入乙醚200 mL，用无水硫酸镁干燥过夜后分馏，收集98～103℃/1.8～2.1 kPa馏分(文献〔4〕 bp 101℃/2.0 kPa).得到黄色液态产物13.3 g，收率：60.3%.
, http://www.100md.com
2.3 对-甲基溴代苯乙酮(Ⅳ1)的制备
在250 mL三口烧瓶中，加入无水乙醚100 mL和1，4-二氧六环50 mL，再加入对-甲基苯乙酮16.8 g(0.125 mol)，外用冰浴冷却.在剧烈搅拌下，滴加溴6.5 mL(0.125 mol).室温搅拌2 h，然后加入75 mL水稀释，分出乙醚层，用水洗至中性,以无水氯化钙干燥过夜.过滤除去乙醚得到粗品.将粗品减压蒸馏，收集97.5～99℃/30 Pa馏分(文献〔3〕 bp 124～126℃/53 Pa).馏分放置固化，得到产物19.2 g，mp 49～50℃，收率：72.2%.
2.4 6-甲基-2-(4′-甲基)苯基咪唑〔1，2-α〕并吡啶(Ⅴ1)的制备
将5-甲基-2-氨基吡啶12.9 g(0.12 mol)、化合物(Ⅳ1)25.6 g(0.12 mol)和碳酸氢钠12.1 g(0.144 mol)加入300 mL无水乙醇中搅拌过夜，然后回流8.5 h，趁热过滤，滤液放置过夜，析出针状结晶，滤集结晶，并用无水乙醇洗至无色.得到产物14.4 g，mp 206～208℃.回收母液所得固体经三氯甲烷重结晶，得到白色固态产物4 g，合计收率为69.5%.
, http://www.100md.com
2.5 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-羟基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺(Ⅵ1)的制备
将化合物(Ⅲ1)13.4 g(0.091 mol)、水2.5 mL、冰醋酸9.3 mL和37%的浓盐酸2.3 mL的混合物在搅拌下反应50 min,保持内温在43～60℃，用乙酸钠2.5 g调pH 4～5.加入1，2-二氯乙烷125 mL和化合物(Ⅴ1)13.6 g(0.061 mol)，加热回流2.5 h，其间约3 mL水被除去(共沸温度78℃).然后滴入饱和碳酸氢钠溶液36 mL,有气泡产生.用氢氧化钠溶液调至pH 7.蒸馏除去溶剂,残余物呈浅黄色稠油状.加入水8 mL和异丙醇36 mL,加热使溶，呈油水两层.用氢氧化钠溶液调至pH 10，放置过夜后上层析出大量淡黄色晶体.过滤，用较大量水洗至无色.真空下于五氧化二磷干燥器中干燥.得白色固体14.5 g，mp 170～172℃(文献〔4〕 mp 174～176℃)，收率:73.6%.
, 百拇医药
2.6 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-氯咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅶ1)的制备
将化合物(Ⅵ1)2 g(0.0062 mol)和1,2-二氯乙烷10 mL置于25 mL反应器中，加热至50℃，滴加溶有氯化亚砜0.6 mL(0.0079 mol)的1，2-二氯乙烷溶液2 mL，温度控制在55～65℃.混合物加热回流1.5 h，蒸去部分溶剂，加入无水乙醚10 mL,混合物冷却至10℃，搅拌1.5 h后滤集固体，并用无水乙醚洗，干燥.得到浅绿色固体粉末2.2 g，mp 216～217℃(文献〔4〕 mp 186℃)，收率：94%(文献〔4〕产率：97%).
2.7 N-(1，1，2-三甲基)丙基-6-甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-氯咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅶ2)的制备
, 百拇医药
将N-(1，1，2-三甲基)丙基-6-甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-羟基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺0.6 g(0.0016 mol)与二氯乙烷3 mL共置于50 mL三口瓶中，搅拌下滴加溶有氯化亚砜0.2 mL(0.0027 mol)的二氯乙烷溶液1 mL，室温搅拌16 h，加热2 h(温度控制在70℃)，当再无气体放出时，减压蒸去10 mL左右的溶剂及未反应的氯化亚砜，冷却至10℃，加入无水乙醚8 mL，并于该温度下搅拌1 h，反应瓶底部有深棕红色粘稠状物产生.因投料量小，故不加处理，用此粘稠状物直接进行下步反应.
2.8 N,N,6-三甲基-2-(4′-甲基)苯基-α-甲氧基咪唑〔1，2-α〕并吡啶-3-乙酰胺盐酸盐(Ⅰ1)的制备
将化合物(Ⅶ1)2.2 g(0.0058 mol)与无水甲醇2 mL置于25 mL圆底烧瓶中，搅拌下中速加入甲醇钠溶液〔溶有钠0.2 g(0.0087 mol)的无水甲醇溶液〕2 mL.回流搅拌4 h后过滤，蒸去溶剂，用少量丙酮溶解瓶中剩余物，再加入约2倍量的乙醚，有沉淀析出.用少量冷丙酮洗沉淀至无色，得到鳞片状晶体0.6 g，mp 194～195℃，收率：31%.
, 百拇医药
将该产物溶于适量甲醇中，滴加用干燥氯化氢饱和的乙醚溶液，调pH 1～2，即可制得其盐酸盐，最后用异丙醇重结品.得产物0.2 g，mp 204～205℃.
化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ8)均按此法合成.
目标化合物的结构经IR，MS，1H-NMR测定和元素分析确证无误.其理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical properties and spectral data of the target compounds Compd.
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
, 百拇医药
IR(KBr)
/cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ
MS m/z
Calcd.(Found)
C
H
N
Ⅰ1
204～205
31
, 百拇医药
64.25
(63.87
6.47
6.48
11.24
11.24)
1656，1089
2.33(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),2.60(s,3H,NCH3),2.86(s,3H,NCH3),3.44(s,3H,OCH3),5.53(s,1H,α-H)，7.09(q,1H,J=9.4 Hz,Ar 7-H)，7.28(q,2H,J=8 Hz,Ph′-H)，7.53(d,1H,J=9.4 Hz,J=1.3 Hz,Ar 8-H)，7.58(d,2H,J=8 Hz,Ph′-H)，8.5(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
338，306，265，251，235，72
Ⅰ2
203～204
70.1
64.30
(64.21
7.11
6.68
10.23
10.67)
1668，1135
1.16(t,3H,α-OC—CH3)，2.37(d,3H,CH3),2.43(d,3H,CH3),3.91,3.0〔t,6H,N(CH3)2〕,3.30(t,1H,OCH—C)，3.45(t,1H,O—CH—C)，5.6(d,1H,α-H)，7.32(2H,Ph-H)，7.57(3H,Ph-H,Ar 7-H)，8.27(1H,Ar 8-H)，8.6(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
352，322，251
Ⅰ3
218～219
27
65.74
(65.71
7.02
6.96
10.46
10.44)
1653，1204
1.6〔b,6H,C(CH3)2〕,2.16(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2.84～2.90〔s,s,6H,N(CH3)2〕,2.97(1H,OCHC2),6.07(s,1H,α-H),7.01(m,6H,Ar 7,8-H,Ph-H),8.4(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
366，251
Ⅰ4
116～118
20.1
70.39
(70.53
7.63
7.82
10.26
10.31)
1635，1222
1.08〔m,6H,OC(CH3)2〕,2.30(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),2.68,2.86〔s,s,6H,N(CH3)2〕,3.56(m,4H,OC2H4O),3.68(m,1H,OCHC2),5.81(s,1H,α-H),7.05(d,1H,Ar 7-H)，7.24(t,2H,Ph-H),7.49(d,1H,Ar 8-H),7.56(t,2H,Ph-H),8.49(s,1H,α-H)
, http://www.100md.com
410，337，306，251
Ⅰ5
208～210
93
57.87
(57.85
5.37
5.24
10.66
10.31)
1666，1098
2.44(s,3H,Ar-CH3),2.92,2.98(s,3H,NCH3),3.3(s,3H,OCH3),5.44(s,1H,α-H)，7.5(t,2H,Ph 3,5-H)，7.61(d,1H,J=8 Hz,Ar 7-H)，7.65(t,2H,Ph 2,6-H)，8.22(d,1H,J=8 Hz,Ar 8-H),8.57(1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
360，358，271
Ⅰ6
123～125
62
73.25
(73.25
7.94
8.21
10.68
10.73)
1654，1106
0.4,0.7(t,3H,CH3),1.3,1.4(m,2H,CH2),2.3,2.4(s,3H,Ar-CH3)，3.4(s,3H,OCH3),3.55,3.66(t,2H,NCH2),5.5(s,1H,α-H)，7.27,7.48(d,1H,Ar-H)，7.36,7.55(d,2H,Ph-H)，8.5(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
394，265，251
Ⅰ7
98～99
70
73.25
(73.02
7.94
7.86
10.68
10.83)
3288，1680,1216
0.9〔d,6H,CH(CH3)2〕,1.31〔m,1H,CH(CH3)2〕,1.33〔s,6H,C(CH3)2〕,2.2(s,1H,NH),2.3,2.4(s,3H,Ar-CH3),3.17(s,3H,OCH3),5.3(s,1H,α-H),7.26,7.5(d,1H,Ar-H),7.3,7.64(d,2H,Ph-H)，8.1(s,1H,Ar 5-H)
, 百拇医药
394，265，251
Ⅰ8
286～288
94
63.77
(63.88
5.63
5.69
11.74
11.91)
1663，1125
1.88(s,3H,Ar-CH3),2.4〔s,6H,N(CH3)2〕,3.17(s,3H,OCH3),5.21(s,1H,α-H)，7.30,7.77(d,2H,Ph-H)，7.33,7.54(d,1H,Ar-H)，8.8(s,1H,Ar 5-H)
, http://www.100md.com
377，375，285，271
3 药理实验
以zolpidem为阳性对照药物，对所合成的化合物采用协同戊巴比妥阈下麻醉剂量催眠作用实验初步筛选，测定其催眠ED50值.ED50及其95%可信限采用累计Bliss法计算，结果如表2所示.该生物活性研究结果表明，所有目标化合物单药本身均有不同程度的镇静活性,作用强度较弱,但都可协同戊巴比妥阈下麻醉剂量使动物翻正消失.Tab.2 Hypnotic activities of the title compounds Compd.
ED50①/mg*kg-1(ip)
Compd.
ED50①/mg*kg-1(ip)
, http://www.100md.com
Zolpidem
15.0(12.7～17.7)
Ⅰ5
28.9(23.6～35.5)
Ⅰ1
42.5(37.4～48.3)
Ⅰ6
39.5(26.2～59.5)
Ⅰ2
52.2(37.5～72.7)
Ⅰ7
, http://www.100md.com
100.5(89.5～112.9)
Ⅰ3
49.9(34.6～72.0)
Ⅰ8
138.6(119.4～160.9)
Ⅰ4
28.1(19.9～39.6)
①mean:cooperating with subthreshold dose of pentobarbital anesthesia 95% confindence limit
致谢:药理实验由军事医学科学院毒物药物研究所药理室黄世杰完成，元素分析、质谱及核磁共振氢谱由军事医学科学院仪器测试中心测定. 参考文献
, 百拇医药
1，Durand A,Thenot JP,Bianchetti G,et al.Comparative pharmacokinetic profile of two imidazopyridine drugs:Zolpidem and Alpidem.Drug Metab Rev,1992,24(2):239～266
2，Elliott AJ,Guzik H,Soler JR.On the reaction of 2-aminopyridines with alpha-halocarbonyl compounds.Heterocyclic Chem,1982,19(11-12)：1437～1440
3，于佩凤.α-氨基苯乙酮盐酸盐和其对位取代衍生物的合成.化学试剂，1986，8(5)：302～325
4，Rossey G,Long D.Process for the preparation of imidazopyridines.United States Patent,4794185.1988-12-27
收稿日期:2000-01-18, http://www.100md.com