西布曲明的合成改进
作者：申静 单慧军 吴松
单位：申静(现址：海南医学院，海口 570102)；单慧军 吴松(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所开发室，北京 100050)
关键词：肥胖症；西布曲明；合成改进
中国药物化学杂志000214 摘要 报道5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明(sibutramine)合成方法的改进.
An Improvement on Synthesis of Sibutramine
Shen Jing Shan Huijun Wu Song
(Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
, 百拇医药
Abstract The 5-hydroxytryptamine and noradrenaline reuptake inhibitor—sibutramine was synthesized by an improved route.This route optimized the synthetic process,the total yield was 48%.
Key words obesity;sibutramine;improvement on synthesis
西布曲明(sibutramine)是Knoll公司于1997年上市的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床上用于肥胖症的治疗.其化学名为N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺一水合物盐酸盐.该化合物的合成文献〔1〕已有报道.作者在参考文献的基础上，简化了合成工艺，省去了若干不必要的操作步骤，从而既降低了成本又提高了收率(总收率：48% ，比文献法总收率提高了9%).合成路线见图1.文献〔1〕中，化合物(2)，(3)均需在接近真空的条件下减压蒸馏得到纯品.试验表明，用其粗品直接投入下步反应并未影响终产物的纯度与质量，反因简化了操作而使收率提高.该文献还要求在合成化合物(2)的Grignard反应中通氮气保护.经试验，通不通氮气对此反应并无显著影响，故本文中Grignard反应略去了氮气保护步骤.此外，在终产物的成盐反应中，不需加文献所载的乙二醇二甲醚.使游离碱与盐酸溶液共热即析出结晶.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
元素分析用意大利Carlo Erba 1106型元素分析仪测定，105℃干燥.1H-NMR用AM-300型超导核磁共振仪(Bruker公司)测定，DMSO-d6为溶剂.IR用Perkin-Elmer 398 B型红外光谱仪测定，KBr压片.熔点用YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)测定,温度未经校正.
1.1 1-(4-氯苯基)环丁腈(1)的制备
将4-氯苯乙腈60.7 g(0.40 mol)和1,3-二溴丙烷84.8 g(0.42 mol)溶于120 mL乙醚中，于20～25℃充分搅拌下将此溶液慢慢滴入96.5 g氢氧化钾(细粉)的300 mL二甲亚砜悬浮液中.滴毕，继续搅拌1 h，将反应物冷却到15℃，滴加冰水200 mL，同时保持温度不超过20℃.
, http://www.100md.com
于反应混合物中加250 mL乙醚,经硅藻土过滤.滤渣用乙醚洗涤.合并滤液和洗涤液,分出水层，用乙醚提取(250 mL×2).合并醚层，水洗(250 mL×3)，无水硫酸镁干燥.蒸干乙醚，残余物为橙色油状物，减压蒸馏(168～169℃/2666 Pa)得无色油状物(1)53.9 g，收率：70%(文献〔1〕收率：74%).
1.2 1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺(2)的制备
将1-(4-氯苯基)环丁腈(1)50 g(0.26 mol)溶于180 mL干燥甲苯中，将此溶液滴入异丁基溴化镁溶液中〔异丁基溴63.3 g(0.462 mol)、镁粉9.6 g(0.395 mol)、无水乙醚180 mL〕.滴加时乙醚通过蒸馏除去，蒸馏速度与滴加速度大致相等.滴毕，乙醚亦蒸除，内温升至于90℃时停止蒸馏.混合物在90℃搅拌18 h.稍冷却，将反应物加到30 g(0.79 mol)热硼氢化钠/1000 mL异丙醇的悬浮液中，得到的混合物加热回流6 h ，室温放置18 h后蒸干溶剂.残余物加1000 mL水混匀，放置30 min,乙酸乙酯提取(300 mL×3).酯层水洗(200 mL×2)，无水硫酸镁干燥.蒸干溶剂，得淡黄色油状物(2)65.0 g,粗品收率：99%(文献〔1〕收率：76%).
, 百拇医药
1.3 N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺(3)的制备
慢慢将190 mL甲酸加到搅拌下、冰浴冷却的63 g(0.25 mol)化合物(2)中,然后加38 mL甲醛溶液(37%～40%)，于90～95℃加热1 h后再加38 mL甲醛溶液，于90～95℃继续加热19 h .反应物冷至室温后滴入400 g冰与270 mL氢氧化钠(16 mol/L)溶液的混合物中,乙醚提取(200 mL×4),醚层用饱和氯化钠溶液洗涤(80 mL×2)并水洗(80 mL×2),无水硫酸镁干燥.蒸干乙醚，得棕红色油(3)69.1 g，粗品收率：98.7%(文献〔1〕收率：84%).
1.4 N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺一水合盐酸盐(4)的合成
将65 g化合物(3)与65 mL浓盐酸(5 mol/L)的混合物加热，析出沉淀.于4℃静置3 h，过滤,乙酸乙酯洗涤，室温真空干燥，得白色结晶(4)54.4 g,mp 193～194℃,收率：70.0%.(总收率：48%).(文献〔1〕mp 191～192℃,总收率：39%).其结构经元素分析、1H-NMR及IR确证.
, 百拇医药
元素分析C17H26ClN*HCl，计算值(%):C 64.55,H 8.59,N 4.43,Cl 22.42;实测值(%):C 64.29,H 8.40,N 4.40,Cl 22.27.1H-NMR δ:0.95〔dd,6H,CH(CH3)2〕,1.35〔dd,2H,CH2CH(CH)3〕,1.6～1.8(m,2H, CH2),1.85〔m,1H,CH(CH3)2〕,2.02(s,3H,NCH3),2.30(m,2H, CH2),2.59(m,2H, CH2),2.78(s,3H,NCH3),3.75(t,1H,CHBuN),7.42～7.60(m,4H,ArH),9.45(br,1H,NH+)文献〔1〕1H-NMR 〔360 MHz〕δ:0.99〔overlapping dd,6H,CH(CH3)2〕,1.36〔overlapping dd,2H,CH2CH(CH)3〕,1.65(m,1H, CH),1.80(m,1H, CH),1.90〔m,1H,CH(CH3)2〕,2.07(d,3H,NCH3),2.25～2.35(m,2H, CH2),2.6～2.75(m,2H, CH2),2.79(d,3H,NCH3),3.79(t,1H,CHBuN),7.46(m,2H,ArH),7.49(m,2H,ArH),9.8～9.95(br,1H,NH+);IRν cm-1：2962 and 2862(CH3,CH2 and CH stretch),2702(NH stretch),1493(aromatic CC stretch),1471(isobutyl CH2 stretch),1406(NCH3 bend),1369(isobutyl CH3 bend),1093(p-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).文献〔1〕 IRν cm-1：2963 and 2866(CH3,CH2 and CH stretch),2700(NH stretch),1492(aromatic CC stretch),1483 and 1474(isobutyl CH3 bend and CH2 scissor),1428 and 1407(NCH3 bend),1395 and 1370(isobutyl CH3 bend),1092(P-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).
参考文献
1，Jeffery JE,Kerrigan F,Miller TK,et al.Synthesis of sibutramine,a novel cyclobutylalkylamine useful in the treatment of obesity,and its major human metabolites.J Chem Soc Perkin Trans 1,1996,(21):2583～2589
收稿日期:2000-01-28, http://www.100md.com
单位：申静(现址：海南医学院，海口 570102)；单慧军 吴松(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所开发室，北京 100050)
关键词：肥胖症；西布曲明；合成改进
中国药物化学杂志000214 摘要 报道5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明(sibutramine)合成方法的改进.
An Improvement on Synthesis of Sibutramine
Shen Jing Shan Huijun Wu Song
(Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
, 百拇医药
Abstract The 5-hydroxytryptamine and noradrenaline reuptake inhibitor—sibutramine was synthesized by an improved route.This route optimized the synthetic process,the total yield was 48%.
Key words obesity;sibutramine;improvement on synthesis
西布曲明(sibutramine)是Knoll公司于1997年上市的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床上用于肥胖症的治疗.其化学名为N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺一水合物盐酸盐.该化合物的合成文献〔1〕已有报道.作者在参考文献的基础上，简化了合成工艺，省去了若干不必要的操作步骤，从而既降低了成本又提高了收率(总收率：48% ，比文献法总收率提高了9%).合成路线见图1.文献〔1〕中，化合物(2)，(3)均需在接近真空的条件下减压蒸馏得到纯品.试验表明，用其粗品直接投入下步反应并未影响终产物的纯度与质量，反因简化了操作而使收率提高.该文献还要求在合成化合物(2)的Grignard反应中通氮气保护.经试验，通不通氮气对此反应并无显著影响，故本文中Grignard反应略去了氮气保护步骤.此外，在终产物的成盐反应中，不需加文献所载的乙二醇二甲醚.使游离碱与盐酸溶液共热即析出结晶.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
元素分析用意大利Carlo Erba 1106型元素分析仪测定，105℃干燥.1H-NMR用AM-300型超导核磁共振仪(Bruker公司)测定，DMSO-d6为溶剂.IR用Perkin-Elmer 398 B型红外光谱仪测定，KBr压片.熔点用YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)测定,温度未经校正.
1.1 1-(4-氯苯基)环丁腈(1)的制备
将4-氯苯乙腈60.7 g(0.40 mol)和1,3-二溴丙烷84.8 g(0.42 mol)溶于120 mL乙醚中，于20～25℃充分搅拌下将此溶液慢慢滴入96.5 g氢氧化钾(细粉)的300 mL二甲亚砜悬浮液中.滴毕，继续搅拌1 h，将反应物冷却到15℃，滴加冰水200 mL，同时保持温度不超过20℃.
, http://www.100md.com
于反应混合物中加250 mL乙醚,经硅藻土过滤.滤渣用乙醚洗涤.合并滤液和洗涤液,分出水层，用乙醚提取(250 mL×2).合并醚层，水洗(250 mL×3)，无水硫酸镁干燥.蒸干乙醚，残余物为橙色油状物，减压蒸馏(168～169℃/2666 Pa)得无色油状物(1)53.9 g，收率：70%(文献〔1〕收率：74%).
1.2 1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺(2)的制备
将1-(4-氯苯基)环丁腈(1)50 g(0.26 mol)溶于180 mL干燥甲苯中，将此溶液滴入异丁基溴化镁溶液中〔异丁基溴63.3 g(0.462 mol)、镁粉9.6 g(0.395 mol)、无水乙醚180 mL〕.滴加时乙醚通过蒸馏除去，蒸馏速度与滴加速度大致相等.滴毕，乙醚亦蒸除，内温升至于90℃时停止蒸馏.混合物在90℃搅拌18 h.稍冷却，将反应物加到30 g(0.79 mol)热硼氢化钠/1000 mL异丙醇的悬浮液中，得到的混合物加热回流6 h ，室温放置18 h后蒸干溶剂.残余物加1000 mL水混匀，放置30 min,乙酸乙酯提取(300 mL×3).酯层水洗(200 mL×2)，无水硫酸镁干燥.蒸干溶剂，得淡黄色油状物(2)65.0 g,粗品收率：99%(文献〔1〕收率：76%).
, 百拇医药
1.3 N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺(3)的制备
慢慢将190 mL甲酸加到搅拌下、冰浴冷却的63 g(0.25 mol)化合物(2)中,然后加38 mL甲醛溶液(37%～40%)，于90～95℃加热1 h后再加38 mL甲醛溶液，于90～95℃继续加热19 h .反应物冷至室温后滴入400 g冰与270 mL氢氧化钠(16 mol/L)溶液的混合物中,乙醚提取(200 mL×4),醚层用饱和氯化钠溶液洗涤(80 mL×2)并水洗(80 mL×2),无水硫酸镁干燥.蒸干乙醚，得棕红色油(3)69.1 g，粗品收率：98.7%(文献〔1〕收率：84%).
1.4 N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲胺一水合盐酸盐(4)的合成
将65 g化合物(3)与65 mL浓盐酸(5 mol/L)的混合物加热，析出沉淀.于4℃静置3 h，过滤,乙酸乙酯洗涤，室温真空干燥，得白色结晶(4)54.4 g,mp 193～194℃,收率：70.0%.(总收率：48%).(文献〔1〕mp 191～192℃,总收率：39%).其结构经元素分析、1H-NMR及IR确证.
, 百拇医药
元素分析C17H26ClN*HCl，计算值(%):C 64.55,H 8.59,N 4.43,Cl 22.42;实测值(%):C 64.29,H 8.40,N 4.40,Cl 22.27.1H-NMR δ:0.95〔dd,6H,CH(CH3)2〕,1.35〔dd,2H,CH2CH(CH)3〕,1.6～1.8(m,2H, CH2),1.85〔m,1H,CH(CH3)2〕,2.02(s,3H,NCH3),2.30(m,2H, CH2),2.59(m,2H, CH2),2.78(s,3H,NCH3),3.75(t,1H,CHBuN),7.42～7.60(m,4H,ArH),9.45(br,1H,NH+)文献〔1〕1H-NMR 〔360 MHz〕δ:0.99〔overlapping dd,6H,CH(CH3)2〕,1.36〔overlapping dd,2H,CH2CH(CH)3〕,1.65(m,1H, CH),1.80(m,1H, CH),1.90〔m,1H,CH(CH3)2〕,2.07(d,3H,NCH3),2.25～2.35(m,2H, CH2),2.6～2.75(m,2H, CH2),2.79(d,3H,NCH3),3.79(t,1H,CHBuN),7.46(m,2H,ArH),7.49(m,2H,ArH),9.8～9.95(br,1H,NH+);IRν cm-1：2962 and 2862(CH3,CH2 and CH stretch),2702(NH stretch),1493(aromatic CC stretch),1471(isobutyl CH2 stretch),1406(NCH3 bend),1369(isobutyl CH3 bend),1093(p-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).文献〔1〕 IRν cm-1：2963 and 2866(CH3,CH2 and CH stretch),2700(NH stretch),1492(aromatic CC stretch),1483 and 1474(isobutyl CH3 bend and CH2 scissor),1428 and 1407(NCH3 bend),1395 and 1370(isobutyl CH3 bend),1092(P-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).
参考文献
1，Jeffery JE,Kerrigan F,Miller TK,et al.Synthesis of sibutramine,a novel cyclobutylalkylamine useful in the treatment of obesity,and its major human metabolites.J Chem Soc Perkin Trans 1,1996,(21):2583～2589
收稿日期:2000-01-28, http://www.100md.com