酮基布洛芬的合成工艺研究
作者：吕布 汪永忠 李颖
单位：吕布(安徽中医学院有机化学教研室，合肥230038)；李颖 汪永忠(安徽中医学院附属医院，合肥 230031)
关键词：酮基布洛芬；Darzens反应；合成
中国药物化学杂志000213 摘要 以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3-乙酰基二苯酮(5)，再经Darzens反应制得酮基布洛芬.
A Study on the Synthesis of Ketoprofen
Lu Bu
(Chem Dept.of Anhui College of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230038)
, 百拇医药
Wang Yongzhong Li Ying
(Affiliated Hospital of Anhui College of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031)
Abstract Ketoprofen was synthesized from benzoic acid by bromination,the Friedel Crafts reaction,and the Grignard reaction to give 3-acetyl-benzophenone,which was converted to ketoprofen via the Darzens reaction.The overall yield was 32%.
Key words ketoprofen；darzens reaction；synthesis
, 百拇医药
酮基布洛芬(酮洛芬)，英文名为ketoprofen，化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，通用名为2-(3-苯甲酰基)丙酸，是常用的非甾体抗炎镇痛药.文献报道的合成方法甚多〔1〕，本文作者采用Darzens 反应制得酮基布洛芬，收率为60%，总收率可达32%，合成路线见图1.
在溴化反应时，溴的滴速须控制好，要求在冷凝管中逸出的溴尽可能少.为了减少溴的损失，滴液漏斗的管口应接近反应物的表面，使溴化反应进行完全.文献〔3〕中用氯化亚砜与(3)反应生成酰氯后，再经Friedel-Crafts反应制得(4).作者用五氯化磷代替氯化亚砜，酰氯化采用一锅合成工艺，简化操作，提高收率为96%.Grignard反应较难，因此镁粉要活化即碘与镁粉混合加热至碘蒸气充满烧瓶，因此活化是格氏反应关键的一步.
Fig.1 Route of synthesis
, http://www.100md.com
1 实验部分
熔点用WRS-1数字显示熔点仪.NMR谱用Brucker AC-300 P型核磁共振仪测定，TMS为内标.
1.1 3-溴苯甲酸(3)的制备〔2〕
在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物(2)、4 g还原铁粉，于100℃～150℃搅拌0.5 h，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h，追加4 g铁粉和18 mL溴，于150℃搅拌2 h后，再于260℃搅拌3 h，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体，产率：77.3%，mp 153～155℃(文献〔2〕：收率70%，mp 155℃).
1.2 3-溴二苯甲酮(4)的制备
, http://www.100md.com 在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物(3)55 g(0.275 mol)、五氯化磷59.8(0.333 mol)及无水苯187.5 mL,于80℃搅拌回流2 h，用冰盐浴冷却至5℃以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9 g(0.95 mol)，温度控制在10℃以下，约1 h加完，在45～60℃搅拌回流5 h，冷至室温后，将反应液倾入冰(500 g)和浓盐酸(200 mL)的混合液中，分出有机层，水层用苯提取(100 mL×2).合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200 mL和水(200 mL×2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70 g，收率：96%，mp 76.3℃(文献〔3〕收率：83%，mp 76～77℃).
1.3 3-乙酰基二苯酮(5)的制备
在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉1 g，无水四氢呋喃25 mL和少许碘粒.加热搅拌至60～100℃时，滴加11 g(0.04 mol)化合物(4)和无水四氢呋喃35 mL的混合液，加毕，搅拌2.5 h，冷至室温，滴加乙腈55 mL(0.086 mol)和无水四氢呋喃15 mL的混合液，加毕搅拌4 h，回流3 h，减压回收溶剂，加20%盐酸100 mL，回流3 h，放置过夜，加入三氯甲烷100 mL，搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL×2)和饱和氯化钠溶液(100 mL×2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，得黄色液体10 g，收率：80%(文献〔3〕mp 28～33℃).
, http://www.100md.com
1.4 酮基布洛芬(1)的制备〔5〕
在三颈瓶中将11.2 g(0.05 mol)化合物(5)和8 g(0.05 mol)氯乙酸乙酯溶于50 mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液30 mL，回流2 h，加入30%氢氧化钠溶液40 mL，搅拌2 h，用盐酸调至pH 5，回流1 h，加重铬酸钾和硫酸的水溶液(1∶4)，滴至变绿为止.用苯-石油醚(V∶V=3∶10)萃取上述液，分出有机层，减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯-石油醚重结晶，得白色晶体7 g，收率：60%，mp 94～96℃(文献〔6〕mp 93～95℃)，1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(d，3H，J=7.1 Hz)，3.76(q，1H，J=7.1 Hz)，7.2～7.8(m，9H，Ar-H).
参考文献
1，武引文，颜文仁.酮基布洛芬合成路线图解.中国医药工业杂志,1991,22(7)：330～333
, 百拇医药
2，李述文，范如霖.实用有机化学手册.上海:上海科学技术出版社，1981，252～253
3，廖永卫，陈卫平.酮洛芬的合成.中国医药工业杂志,1997,28(9):387～388
4，俞凌羽 中.有机化学中人名反应.北京：科学技术出版社,1984.151～152
5，陈芬儿，张文文，董思莲.酮洛芬的改进合成法.中国医药工业杂志,1992,23(7)：290～292
6，Windholz M.The merck index.10th ed.Rahway,New Jersey:Merck 8c CO Inc,1982.5142
收稿日期:2000-01-12, 百拇医药
单位：吕布(安徽中医学院有机化学教研室，合肥230038)；李颖 汪永忠(安徽中医学院附属医院，合肥 230031)
关键词：酮基布洛芬；Darzens反应；合成
中国药物化学杂志000213 摘要 以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3-乙酰基二苯酮(5)，再经Darzens反应制得酮基布洛芬.
A Study on the Synthesis of Ketoprofen
Lu Bu
(Chem Dept.of Anhui College of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230038)
, 百拇医药
Wang Yongzhong Li Ying
(Affiliated Hospital of Anhui College of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031)
Abstract Ketoprofen was synthesized from benzoic acid by bromination,the Friedel Crafts reaction,and the Grignard reaction to give 3-acetyl-benzophenone,which was converted to ketoprofen via the Darzens reaction.The overall yield was 32%.
Key words ketoprofen；darzens reaction；synthesis
, 百拇医药
酮基布洛芬(酮洛芬)，英文名为ketoprofen，化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，通用名为2-(3-苯甲酰基)丙酸，是常用的非甾体抗炎镇痛药.文献报道的合成方法甚多〔1〕，本文作者采用Darzens 反应制得酮基布洛芬，收率为60%，总收率可达32%，合成路线见图1.
在溴化反应时，溴的滴速须控制好，要求在冷凝管中逸出的溴尽可能少.为了减少溴的损失，滴液漏斗的管口应接近反应物的表面，使溴化反应进行完全.文献〔3〕中用氯化亚砜与(3)反应生成酰氯后，再经Friedel-Crafts反应制得(4).作者用五氯化磷代替氯化亚砜，酰氯化采用一锅合成工艺，简化操作，提高收率为96%.Grignard反应较难，因此镁粉要活化即碘与镁粉混合加热至碘蒸气充满烧瓶，因此活化是格氏反应关键的一步.
Fig.1 Route of synthesis
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1 实验部分
熔点用WRS-1数字显示熔点仪.NMR谱用Brucker AC-300 P型核磁共振仪测定，TMS为内标.
1.1 3-溴苯甲酸(3)的制备〔2〕
在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物(2)、4 g还原铁粉，于100℃～150℃搅拌0.5 h，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h，追加4 g铁粉和18 mL溴，于150℃搅拌2 h后，再于260℃搅拌3 h，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体，产率：77.3%，mp 153～155℃(文献〔2〕：收率70%，mp 155℃).
1.2 3-溴二苯甲酮(4)的制备
, http://www.100md.com 在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物(3)55 g(0.275 mol)、五氯化磷59.8(0.333 mol)及无水苯187.5 mL,于80℃搅拌回流2 h，用冰盐浴冷却至5℃以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9 g(0.95 mol)，温度控制在10℃以下，约1 h加完，在45～60℃搅拌回流5 h，冷至室温后，将反应液倾入冰(500 g)和浓盐酸(200 mL)的混合液中，分出有机层，水层用苯提取(100 mL×2).合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200 mL和水(200 mL×2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70 g，收率：96%，mp 76.3℃(文献〔3〕收率：83%，mp 76～77℃).
1.3 3-乙酰基二苯酮(5)的制备
在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉1 g，无水四氢呋喃25 mL和少许碘粒.加热搅拌至60～100℃时，滴加11 g(0.04 mol)化合物(4)和无水四氢呋喃35 mL的混合液，加毕，搅拌2.5 h，冷至室温，滴加乙腈55 mL(0.086 mol)和无水四氢呋喃15 mL的混合液，加毕搅拌4 h，回流3 h，减压回收溶剂，加20%盐酸100 mL，回流3 h，放置过夜，加入三氯甲烷100 mL，搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL×2)和饱和氯化钠溶液(100 mL×2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，得黄色液体10 g，收率：80%(文献〔3〕mp 28～33℃).
, http://www.100md.com
1.4 酮基布洛芬(1)的制备〔5〕
在三颈瓶中将11.2 g(0.05 mol)化合物(5)和8 g(0.05 mol)氯乙酸乙酯溶于50 mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液30 mL，回流2 h，加入30%氢氧化钠溶液40 mL，搅拌2 h，用盐酸调至pH 5，回流1 h，加重铬酸钾和硫酸的水溶液(1∶4)，滴至变绿为止.用苯-石油醚(V∶V=3∶10)萃取上述液，分出有机层，减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯-石油醚重结晶，得白色晶体7 g，收率：60%，mp 94～96℃(文献〔6〕mp 93～95℃)，1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(d，3H，J=7.1 Hz)，3.76(q，1H，J=7.1 Hz)，7.2～7.8(m，9H，Ar-H).
参考文献
1，武引文，颜文仁.酮基布洛芬合成路线图解.中国医药工业杂志,1991,22(7)：330～333
, 百拇医药
2，李述文，范如霖.实用有机化学手册.上海:上海科学技术出版社，1981，252～253
3，廖永卫，陈卫平.酮洛芬的合成.中国医药工业杂志,1997,28(9):387～388
4，俞凌羽 中.有机化学中人名反应.北京：科学技术出版社,1984.151～152
5，陈芬儿，张文文，董思莲.酮洛芬的改进合成法.中国医药工业杂志,1992,23(7)：290～292
6，Windholz M.The merck index.10th ed.Rahway,New Jersey:Merck 8c CO Inc,1982.5142
收稿日期:2000-01-12, 百拇医药