“一勺烩”合成甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐
作者：孙逊 董纪昌
单位：上海医科大学药学院有机化学教研室，上海 200032
关键词：甲砜霉素；甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐；一勺烩
中国药物化学杂志000216 摘要 以乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为起始原料经缩合、环化等五步反应合成了新型免疫调节抑制剂——抗类风湿性关节炎新药来氟米特.经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等确证了结构.中间体5-甲基异唑-4-羧酸的收率为50%，合成总收率为24%.
Synthesis of Antirheumatoid Arthritis Drug Leflunomide
Huang Huiqin Wu Song
(Institute of Materia Medica,CAMS&PUMC,Beijing 100050)
, 百拇医药
Abstract Leflunomide,a new antirheumatoid arthritis drug was synthesized from the starting material ethyl acetoacetate,triethyl orthoformate,acetic anhydride,etc.The structure was confirmed by IR,1H-NMR,13C-NMR,MS,etc.The yield of the intermediate 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid was 50% and the overall yield was 24%.
Key words leflunomide;5-methylisoxazole-4-carboxylic acid;synthesis rheumatoid arthritis
, http://www.100md.com 类风湿性关节炎是一种严重危害人类健康的疾病，目前临床上尚无特效的治疗药物，现有的大多数药物如甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶等只能缓解类风湿性关节炎的症状，并且这些药物由于存在着抗药性及较大的毒副作用等问题而限制了它们在临床上的应用.来氟米特(leflunomide)，化学名N-(4-三氟甲基苯胺)-5-甲基异唑-4-羧基酰胺是德国HMR公司开发研制的新型抗类风湿性关节炎药，1998年10月在美国首先上市，商品名Arava.它除了能缓解类风湿性关节炎的症状外，还能有效的抑制病情发展.此外，有大量文献报道来氟米特还具有抗癌作用并在器官移植中具有良好的抗排斥作用〔1〕，有可能发展成为价廉、有效的抗癌药和抗排斥药物，因而受到了人们的广泛关注.
关于来氟米特的合成，文献报道了4条合成路线〔2～4〕，由于在整个合成过程中三氟甲基苯胺价格昂贵，考虑到成本问题，本文作者选择了以乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为起始原料，以先合成5-甲基异唑-4-羧酸的方法来合成来氟米特，此法操作简单、反应副产物少、收率较高、成本较低.其中，由乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(1)经环化、水解两步反应合成化合物5-甲基异唑-4-羧酸(3)的收率为50%，合成总收率为24%.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The synthetic route of leflunomide
1 实验部分
1H-NMR和13C-NMR用Bruker公司的AM-300型超导核磁共振仪测定.IR用Perkin-Elmer 398 B型红外光谱仪测定.质谱用VGZAB-2f型质谱仪测定.熔点用显微熔点法测定，温度未经校正.
1.1 乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(1)的制备
在1 000 mL圆底烧瓶中，依次加入乙酸乙酯140 mL(1.1 mol)、原甲酸三乙酯174 mL(1.1 mol)及乙酸酐210 mL(2.2 mol)，油浴加热至回流，维持回流状态1 h后，改回流装置为蒸馏装置.常压蒸除低沸点物质并逐渐升高外浴温度至180℃.然后减压蒸馏，收集140～150℃/1 887 Pa馏分，得红色液体120 g，收率：65%，n20D=1.472 0(文献〔5〕 bp 140～150℃/1 887 Pa，收率：65%).
, http://www.100md.com
1.2 5-甲基异唑-4-羧酸(3)的制备
在1 000 mL圆底烧瓶中，依次加入8.4 g(0.045 mol)化合物(1)和10 mL乙醇，冰水浴下，逐滴加入3.8 g(0.054 mol)盐酸羟胺、7.4 g(0.054 mol)三水合乙酸钠与20 mL水所组成的溶液，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，滴毕，搅拌反应2 h，于0℃保温放置过夜.反应液用二氯甲烷(50 mL×3)提取，提取液减压浓缩后得黄色油状物，直接投作下步反应.
在250 mL圆底烧瓶中，依次加入上步反应所得油状物、70 mL水、70 mL浓盐酸及70 mL冰乙酸，加热回流并维持回流反应10 h.减压浓缩得浅褐色固体，用丙酮重结晶得淡粉色粉末状固体3.2 g，收率：50%，mp 145～147℃，IR(KBr)cm-1:3114～2557，1718，1603，1495，1454.1H-NMR(CD3OD)δ:2.62(s,3H,CH3)，8.5(s,1H,H-3).
, http://www.100md.com
1.3 来氟米特(5)的合成
在50 mL圆底烧瓶中，加入2 g(0.016 mol)化合物(3)和3 mL(0.04 mol)SOCl2，加热回流反应3 h后，减压蒸除过量的SOCl2，残液直接用于下步反应.
在100 mL三角瓶中，依次加入50 mL乙腈和5.2 g(0.032 mol)三氟甲基苯胺，搅拌下逐滴加入上步反应液与5 mL乙腈所组成的混合液，室温搅拌反应30 min，抽滤，滤液浓缩至干得红棕色固状物，甲苯重结晶得类白色晶体3.2 g，收率：75%，mp 164～166℃(文献〔2〕mp 166～167℃)，IR(KBr)cm-1:3332，3116，3072，1693，1608，1541，1485，1410，1327，854.1H-NMR(CD3OD)δ:8.78(s,1H,H-3)，7.80(d,2H,Ar-H)，7.57(d,2H,Ar-H)，2.66(s,3H,CH3).13C-NMR(CD3OD)δ:12.4(CH3)，113.2(CF3)，121.3，121.5，122.5，124.6，126.8，127.0(Ar-C)，143.1，149.5，161.8(杂环碳)，175.2(羰基碳)，MS m/z:279(M+,50)，161(C7N6NF3,50)，110(C5H4NO2,100)，43(CONH,40).
, http://www.100md.com
参考文献
1，Rec INN.Leflunomide immunomodulator.Drugs of the Future,1998,23(8):827～837
2，Kammerer F-J,Schleyerbach R.Isoxazole deriv,process for its preparation,medicine containing it and intermediates required in the process.DE 2854439(1980-07-03)
3，Hirth KP,Schwartz DP,Mann E,et al.Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers using inhibitors of platelet derived growth recepted.WO 9519165(1995-07-20)
4，Fossa P,Menozzi G,Schenone P,et al.4-Isoxazole carboxamides with platelet antiaggregating and other activities.Farmaco,1991,46(5):789～802
5，Peter Seres,Gabor Doleschall.Isoxazole-oxazole coversion by beckmann rearrangement.J Chem Soc (Perkin Transactions I),1988,(7):1875～1879
收稿日期:2000-01-25, 百拇医药
单位：上海医科大学药学院有机化学教研室，上海 200032
关键词：甲砜霉素；甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐；一勺烩
中国药物化学杂志000216 摘要 以乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为起始原料经缩合、环化等五步反应合成了新型免疫调节抑制剂——抗类风湿性关节炎新药来氟米特.经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等确证了结构.中间体5-甲基异唑-4-羧酸的收率为50%，合成总收率为24%.
Synthesis of Antirheumatoid Arthritis Drug Leflunomide
Huang Huiqin Wu Song
(Institute of Materia Medica,CAMS&PUMC,Beijing 100050)
, 百拇医药
Abstract Leflunomide,a new antirheumatoid arthritis drug was synthesized from the starting material ethyl acetoacetate,triethyl orthoformate,acetic anhydride,etc.The structure was confirmed by IR,1H-NMR,13C-NMR,MS,etc.The yield of the intermediate 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid was 50% and the overall yield was 24%.
Key words leflunomide;5-methylisoxazole-4-carboxylic acid;synthesis rheumatoid arthritis
, http://www.100md.com 类风湿性关节炎是一种严重危害人类健康的疾病，目前临床上尚无特效的治疗药物，现有的大多数药物如甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶等只能缓解类风湿性关节炎的症状，并且这些药物由于存在着抗药性及较大的毒副作用等问题而限制了它们在临床上的应用.来氟米特(leflunomide)，化学名N-(4-三氟甲基苯胺)-5-甲基异唑-4-羧基酰胺是德国HMR公司开发研制的新型抗类风湿性关节炎药，1998年10月在美国首先上市，商品名Arava.它除了能缓解类风湿性关节炎的症状外，还能有效的抑制病情发展.此外，有大量文献报道来氟米特还具有抗癌作用并在器官移植中具有良好的抗排斥作用〔1〕，有可能发展成为价廉、有效的抗癌药和抗排斥药物，因而受到了人们的广泛关注.
关于来氟米特的合成，文献报道了4条合成路线〔2～4〕，由于在整个合成过程中三氟甲基苯胺价格昂贵，考虑到成本问题，本文作者选择了以乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为起始原料，以先合成5-甲基异唑-4-羧酸的方法来合成来氟米特，此法操作简单、反应副产物少、收率较高、成本较低.其中，由乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(1)经环化、水解两步反应合成化合物5-甲基异唑-4-羧酸(3)的收率为50%，合成总收率为24%.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The synthetic route of leflunomide
1 实验部分
1H-NMR和13C-NMR用Bruker公司的AM-300型超导核磁共振仪测定.IR用Perkin-Elmer 398 B型红外光谱仪测定.质谱用VGZAB-2f型质谱仪测定.熔点用显微熔点法测定，温度未经校正.
1.1 乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(1)的制备
在1 000 mL圆底烧瓶中，依次加入乙酸乙酯140 mL(1.1 mol)、原甲酸三乙酯174 mL(1.1 mol)及乙酸酐210 mL(2.2 mol)，油浴加热至回流，维持回流状态1 h后，改回流装置为蒸馏装置.常压蒸除低沸点物质并逐渐升高外浴温度至180℃.然后减压蒸馏，收集140～150℃/1 887 Pa馏分，得红色液体120 g，收率：65%，n20D=1.472 0(文献〔5〕 bp 140～150℃/1 887 Pa，收率：65%).
, http://www.100md.com
1.2 5-甲基异唑-4-羧酸(3)的制备
在1 000 mL圆底烧瓶中，依次加入8.4 g(0.045 mol)化合物(1)和10 mL乙醇，冰水浴下，逐滴加入3.8 g(0.054 mol)盐酸羟胺、7.4 g(0.054 mol)三水合乙酸钠与20 mL水所组成的溶液，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，滴毕，搅拌反应2 h，于0℃保温放置过夜.反应液用二氯甲烷(50 mL×3)提取，提取液减压浓缩后得黄色油状物，直接投作下步反应.
在250 mL圆底烧瓶中，依次加入上步反应所得油状物、70 mL水、70 mL浓盐酸及70 mL冰乙酸，加热回流并维持回流反应10 h.减压浓缩得浅褐色固体，用丙酮重结晶得淡粉色粉末状固体3.2 g，收率：50%，mp 145～147℃，IR(KBr)cm-1:3114～2557，1718，1603，1495，1454.1H-NMR(CD3OD)δ:2.62(s,3H,CH3)，8.5(s,1H,H-3).
, http://www.100md.com
1.3 来氟米特(5)的合成
在50 mL圆底烧瓶中，加入2 g(0.016 mol)化合物(3)和3 mL(0.04 mol)SOCl2，加热回流反应3 h后，减压蒸除过量的SOCl2，残液直接用于下步反应.
在100 mL三角瓶中，依次加入50 mL乙腈和5.2 g(0.032 mol)三氟甲基苯胺，搅拌下逐滴加入上步反应液与5 mL乙腈所组成的混合液，室温搅拌反应30 min，抽滤，滤液浓缩至干得红棕色固状物，甲苯重结晶得类白色晶体3.2 g，收率：75%，mp 164～166℃(文献〔2〕mp 166～167℃)，IR(KBr)cm-1:3332，3116，3072，1693，1608，1541，1485，1410，1327，854.1H-NMR(CD3OD)δ:8.78(s,1H,H-3)，7.80(d,2H,Ar-H)，7.57(d,2H,Ar-H)，2.66(s,3H,CH3).13C-NMR(CD3OD)δ:12.4(CH3)，113.2(CF3)，121.3，121.5，122.5，124.6，126.8，127.0(Ar-C)，143.1，149.5，161.8(杂环碳)，175.2(羰基碳)，MS m/z:279(M+,50)，161(C7N6NF3,50)，110(C5H4NO2,100)，43(CONH,40).
, http://www.100md.com
参考文献
1，Rec INN.Leflunomide immunomodulator.Drugs of the Future,1998,23(8):827～837
2，Kammerer F-J,Schleyerbach R.Isoxazole deriv,process for its preparation,medicine containing it and intermediates required in the process.DE 2854439(1980-07-03)
3，Hirth KP,Schwartz DP,Mann E,et al.Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers using inhibitors of platelet derived growth recepted.WO 9519165(1995-07-20)
4，Fossa P,Menozzi G,Schenone P,et al.4-Isoxazole carboxamides with platelet antiaggregating and other activities.Farmaco,1991,46(5):789～802
5，Peter Seres,Gabor Doleschall.Isoxazole-oxazole coversion by beckmann rearrangement.J Chem Soc (Perkin Transactions I),1988,(7):1875～1879
收稿日期:2000-01-25, 百拇医药