氟中毒神经系统直接损害的研究进展
作者：贾和平
单位：贾和平(河北省张家口市251医院 神经内科，河北 张家口 075000)
关键词：
中国地方病学杂志000229 中图分类号 R599.9
文献标识码 A 文章编号 1000-4955(2000)02-0155-02▲
传统观点认为，地方性氟中毒神经系统损害，主要表现为脊髓及神经根之损害，氟骨症之骨性压迫是引起其损害的主要原因。随着对该病的进一步认识，氟对神经系统的直接损害越来越受到重视。大量实验研究证明氟可直接造成神经系统原发性损伤[1]。但临床报道极少，参考国内外文献，氟中毒直接致脊髓损害国外报道1例，国内4例，脑之损害尚未见报道。现就其发病机制、病理及治疗三方面的研究进展加以阐述。
, 百拇医药
1 发病机制研究进展
1.1 自由基损伤 1992年王志诚教授提出过量氟作用于机体，可使机体各组织、脑、器官脂质过氧化增强，活性氧生成过多，进而攻击各种组织、脏器的膜结构，造成细胞水平，亚细胞水平及分子水平损害[2]。脑是脂质过氧化最易发生的部位，因而是氟中毒时最易受损的器官[3]。边建朝等[4]研究氟病区人群微量元素水平对血液抗氧化酶之影响，发现氟中毒患者血Se、Zn、Mo升高，血Cu减少，血脂质过氧化物(LPO)增高，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)降低，GSH-Px、SOD为机体重要抗氧化酶类，与Se、Zn、Cu等元素密切相关，高氟影响Se与酶结合或对酶直接损伤，高Zn、Mo干扰Cu代谢，使SOD活性中心失活，从而使之活性降低，抗氧化能力减弱，LPO堆积。
1.2 氟化物对酶的影响 摄入大量氟后，氟与钙、镁等阳离子结合形成沉淀物氟盐，间接干扰那些需钙或镁离子激活的酶系，也可对酶造成直接损伤。高氟可以破坏胆碱脂酶(ACHE)，使乙酰胆碱(ACH)潴留，阻滞神经肌肉传导，引起肌紧张，僵直。温新平等[5]研究氟病区人群的ACHE活性较非病区人群偏低，ACH含量显著增高。氟能抑制烯醇化酶，使糖代谢障碍。抑制骨磷酸化酶，导致钙磷代谢紊乱[6]。ATP酶是细胞膜上的重要结构，原生质膜上的ATP酶对氟化物极为敏感，氟对ATP酶具有明显抑制作用[7]。氟不仅是酶系的抑制剂，又是某些酶的激活剂，氟能使与CAMP有关的腺苷酸环化酶活化，其作用比激素强若干倍[8]。
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1.3 氟对神经介质的影响 一般认为氟对神经介质的影响是间接性的，是该神经介质的合成酶和/或降解酶受累的结果。除上述的ACH外，研究较多的是5-羟色胺(5-HT)，实验表明[9]，氟中毒大鼠下丘脑5-HT含量显著低于对照组，说明慢性氟中毒对中枢性5-HT代谢具有抑制作用。垂体内5-HT合成分别需色氨酸羟化酶和5-羟色胺酸脱羧酶的催化，而其降解主要依赖于单胺氧化酶(MAO)，氟化物通过对上述酶的抑制,而降低了5-HT的代谢速度。
1.4 氟对脑与脊髓血管的直接作用 动脉较其它组织蓄积更多的氟化物，而致血管硬化、狭窄，影响血运。戴国钧等[10]研究氟骨症尸骨时发现其脊髓后动脉于胸髓8～12处钙化，这必将影响该动脉供血区的脊髓血运，成为引起脊髓损害的因素之一。
2 病理研究进展
氟是一种原生质毒物，氟离子可以通过血细胞或其它组织的细胞壁与原生质结合，进而影响中枢神经系统的正常活动。动物试验表明[11]，摄入过量氟可使脑皮质和皮层下区细胞脱髓鞘和小脑蒲肯野氏细胞减少，Nissl小体肿胀和染色不均。陈湛音[12]研究饮用高氟水的小白鼠脊髓神经细胞空泡变性，噬神经细胞现象，且随饮水氟浓度及时间增加而加重。Frank报道四肢瘫痪的氟骨症尸检1例，发现其椎管、椎间孔无狭窄，而脊髓前角细胞数目减少，胞核内空泡形成，Nissl小体减少，认为是氟直接损伤所致。
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3 治疗研究进展
3.1 抗氧化剂诱生剂 绞股蓝复方制剂为抗氧化剂诱生剂，实验[13]发现慢性氟中毒患者脑组织中氟显著蓄积，服用绞股蓝复方制剂之后，其血清SOD正常，尿氟排出增加，神经细胞恢复正常。
3.2 抗胆碱类药物 对肢体疼痛、麻木、僵直等有较好疗效。愈氟灵[14]以抗胆碱药为主，佐以神经营养药，治疗氟中毒患者，可明显缓解疼痛等症状。用蛇纹石[15]治疗氟中毒患者后，其血中ACHE渐增高，ACH渐下降。
3.3 金属离子及微量元素 氟中毒患者体内镁、钙等均低，补充之需使其激活的酶恢复活性。铝剂可与氟形成络合剂，从而降低其浓度。另外给予非金属制剂硼剂可对抗氟对SOD和GSH-Px之抑制作用[16]。麦饭石[14]中含有多种微量元素如Cu、Fe、Zn等，并含大量Ca、Mg、Al，补充微量元素，使与之密切相关的抗氧化酶复活，LPO减少，以之治疗氟中毒患者取得了较好的疗效。
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3.4 色氨酸或5-羟色胺酸 色氨酸和5-羟色胺酸是5-HT生物合成的前体，可否投入这些物质以增加脑内5-HT的合成，并以此来缓解氟中毒引起的疼痛有待于进一步研究[17]。
3.5 活血化淤、扩血管药物 氟化物沉积于血管壁使之硬化、狭窄，给予活血化淤药物如丹参，扩血管药如罂粟碱等可改善血运，缓解症状。■
作者简介：贾和平，男，1970年生，医师
参考文献
[1] 陈 志，杨凤山.我国地方性氟中毒防治科研进展[J].中国地方病防治杂志，1998,13(2):87-90.
[2] 王志诚，关德宏，李晓冬，等.自由基对氟中毒发病的影响及其阻断方法研究[A].全国第四届地氟病学术会议论文专辑[C].中国地方病防治研究中心，1992.25.
, http://www.100md.com
[3] Shayiq RM,Raza H,Kidwai AM.Fluoride and lipid peroxidation:A comparative study in different rat tissue[J].Bull Environ contan toxicol,1986,37:70-76.
[4] 边建朝，咸树梅，叶 平，等.氟病区人群微量元素水平对血液抗氧化酶类的影响[J].中国地方病学杂志，1992,11(67):335-338.
[5] 温新平，桑志萍，陈永祥，等.氟对胆碱酯酶活性和乙酰胆碱含量的影响[J].中国地方病学杂志，1998,17(1):56.
[6] 朱宪彝.代谢性骨病[M].天津：天津科学技术出版社，1989.405.
[7] 刘来福.生物统计[M].北京：北京师范大学出版社，1998.203-226.
, http://www.100md.com
[8] Strochkova LS,Zhavoronkov AA,Avtsyn AP.Fluoride as an activation of enzymatic systems[J].Fluoride,1983,16(3):181.
[9] 载国钧.地方性氟中毒[M].呼和浩特：内蒙古人民出版社，1985.100-131.
[10] 朱宪彝.代谢性骨病[M].天津：天津科学技术出版社，1989.408.
[11] 陈湛音，罗达人，张慧丽，等.慢性氟中毒神经系统损害的动物实验[A].全国第四届氟病学术会议论文集[C].中国地方病学杂志编辑部，1992.180.
[12] 杨文秀，于燕妮，刘家骝.SOD诱生剂对慢性氟中毒脑损伤的保护作用[J].中国地方病学杂志，1998,17(2):101.
, 百拇医药
[13] 陈永祥，姜祯善，王三祥.地方性氟骨症治疗研究概况[J].中国地方病学杂志，1993,12(1):49-52.
[14] 卢振明.吉林省地方性氟中毒治疗研究概况[J].中国地方病学杂志，1996,11(2):98-100.
[15] 刘建东，刘脏，陈荣安，等.氟暴露对工人外周血AKP、SOD、GSH-Px活性的影响及抗氟作用的研究[J].工作卫生与职业病，1995,21(5):272-274.
[16] 袁淑德，宋可钦，吕优英，等.实验性慢性氟中毒脑5-羟色胺含量和更新率变化的分区性研究[J].中国地方病防治杂志，1993,8(3):145-146.
收稿日期：1998-09-16
修订日期：1999-05-20, http://www.100md.com
单位：贾和平(河北省张家口市251医院 神经内科，河北 张家口 075000)
关键词：
中国地方病学杂志000229 中图分类号 R599.9
文献标识码 A 文章编号 1000-4955(2000)02-0155-02▲
传统观点认为，地方性氟中毒神经系统损害，主要表现为脊髓及神经根之损害，氟骨症之骨性压迫是引起其损害的主要原因。随着对该病的进一步认识，氟对神经系统的直接损害越来越受到重视。大量实验研究证明氟可直接造成神经系统原发性损伤[1]。但临床报道极少，参考国内外文献，氟中毒直接致脊髓损害国外报道1例，国内4例，脑之损害尚未见报道。现就其发病机制、病理及治疗三方面的研究进展加以阐述。
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1 发病机制研究进展
1.1 自由基损伤 1992年王志诚教授提出过量氟作用于机体，可使机体各组织、脑、器官脂质过氧化增强，活性氧生成过多，进而攻击各种组织、脏器的膜结构，造成细胞水平，亚细胞水平及分子水平损害[2]。脑是脂质过氧化最易发生的部位，因而是氟中毒时最易受损的器官[3]。边建朝等[4]研究氟病区人群微量元素水平对血液抗氧化酶之影响，发现氟中毒患者血Se、Zn、Mo升高，血Cu减少，血脂质过氧化物(LPO)增高，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)降低，GSH-Px、SOD为机体重要抗氧化酶类，与Se、Zn、Cu等元素密切相关，高氟影响Se与酶结合或对酶直接损伤，高Zn、Mo干扰Cu代谢，使SOD活性中心失活，从而使之活性降低，抗氧化能力减弱，LPO堆积。
1.2 氟化物对酶的影响 摄入大量氟后，氟与钙、镁等阳离子结合形成沉淀物氟盐，间接干扰那些需钙或镁离子激活的酶系，也可对酶造成直接损伤。高氟可以破坏胆碱脂酶(ACHE)，使乙酰胆碱(ACH)潴留，阻滞神经肌肉传导，引起肌紧张，僵直。温新平等[5]研究氟病区人群的ACHE活性较非病区人群偏低，ACH含量显著增高。氟能抑制烯醇化酶，使糖代谢障碍。抑制骨磷酸化酶，导致钙磷代谢紊乱[6]。ATP酶是细胞膜上的重要结构，原生质膜上的ATP酶对氟化物极为敏感，氟对ATP酶具有明显抑制作用[7]。氟不仅是酶系的抑制剂，又是某些酶的激活剂，氟能使与CAMP有关的腺苷酸环化酶活化，其作用比激素强若干倍[8]。
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1.3 氟对神经介质的影响 一般认为氟对神经介质的影响是间接性的，是该神经介质的合成酶和/或降解酶受累的结果。除上述的ACH外，研究较多的是5-羟色胺(5-HT)，实验表明[9]，氟中毒大鼠下丘脑5-HT含量显著低于对照组，说明慢性氟中毒对中枢性5-HT代谢具有抑制作用。垂体内5-HT合成分别需色氨酸羟化酶和5-羟色胺酸脱羧酶的催化，而其降解主要依赖于单胺氧化酶(MAO)，氟化物通过对上述酶的抑制,而降低了5-HT的代谢速度。
1.4 氟对脑与脊髓血管的直接作用 动脉较其它组织蓄积更多的氟化物，而致血管硬化、狭窄，影响血运。戴国钧等[10]研究氟骨症尸骨时发现其脊髓后动脉于胸髓8～12处钙化，这必将影响该动脉供血区的脊髓血运，成为引起脊髓损害的因素之一。
2 病理研究进展
氟是一种原生质毒物，氟离子可以通过血细胞或其它组织的细胞壁与原生质结合，进而影响中枢神经系统的正常活动。动物试验表明[11]，摄入过量氟可使脑皮质和皮层下区细胞脱髓鞘和小脑蒲肯野氏细胞减少，Nissl小体肿胀和染色不均。陈湛音[12]研究饮用高氟水的小白鼠脊髓神经细胞空泡变性，噬神经细胞现象，且随饮水氟浓度及时间增加而加重。Frank报道四肢瘫痪的氟骨症尸检1例，发现其椎管、椎间孔无狭窄，而脊髓前角细胞数目减少，胞核内空泡形成，Nissl小体减少，认为是氟直接损伤所致。
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3 治疗研究进展
3.1 抗氧化剂诱生剂 绞股蓝复方制剂为抗氧化剂诱生剂，实验[13]发现慢性氟中毒患者脑组织中氟显著蓄积，服用绞股蓝复方制剂之后，其血清SOD正常，尿氟排出增加，神经细胞恢复正常。
3.2 抗胆碱类药物 对肢体疼痛、麻木、僵直等有较好疗效。愈氟灵[14]以抗胆碱药为主，佐以神经营养药，治疗氟中毒患者，可明显缓解疼痛等症状。用蛇纹石[15]治疗氟中毒患者后，其血中ACHE渐增高，ACH渐下降。
3.3 金属离子及微量元素 氟中毒患者体内镁、钙等均低，补充之需使其激活的酶恢复活性。铝剂可与氟形成络合剂，从而降低其浓度。另外给予非金属制剂硼剂可对抗氟对SOD和GSH-Px之抑制作用[16]。麦饭石[14]中含有多种微量元素如Cu、Fe、Zn等，并含大量Ca、Mg、Al，补充微量元素，使与之密切相关的抗氧化酶复活，LPO减少，以之治疗氟中毒患者取得了较好的疗效。
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3.4 色氨酸或5-羟色胺酸 色氨酸和5-羟色胺酸是5-HT生物合成的前体，可否投入这些物质以增加脑内5-HT的合成，并以此来缓解氟中毒引起的疼痛有待于进一步研究[17]。
3.5 活血化淤、扩血管药物 氟化物沉积于血管壁使之硬化、狭窄，给予活血化淤药物如丹参，扩血管药如罂粟碱等可改善血运，缓解症状。■
作者简介：贾和平，男，1970年生，医师
参考文献
[1] 陈 志，杨凤山.我国地方性氟中毒防治科研进展[J].中国地方病防治杂志，1998,13(2):87-90.
[2] 王志诚，关德宏，李晓冬，等.自由基对氟中毒发病的影响及其阻断方法研究[A].全国第四届地氟病学术会议论文专辑[C].中国地方病防治研究中心，1992.25.
, http://www.100md.com
[3] Shayiq RM,Raza H,Kidwai AM.Fluoride and lipid peroxidation:A comparative study in different rat tissue[J].Bull Environ contan toxicol,1986,37:70-76.
[4] 边建朝，咸树梅，叶 平，等.氟病区人群微量元素水平对血液抗氧化酶类的影响[J].中国地方病学杂志，1992,11(67):335-338.
[5] 温新平，桑志萍，陈永祥，等.氟对胆碱酯酶活性和乙酰胆碱含量的影响[J].中国地方病学杂志，1998,17(1):56.
[6] 朱宪彝.代谢性骨病[M].天津：天津科学技术出版社，1989.405.
[7] 刘来福.生物统计[M].北京：北京师范大学出版社，1998.203-226.
, http://www.100md.com
[8] Strochkova LS,Zhavoronkov AA,Avtsyn AP.Fluoride as an activation of enzymatic systems[J].Fluoride,1983,16(3):181.
[9] 载国钧.地方性氟中毒[M].呼和浩特：内蒙古人民出版社，1985.100-131.
[10] 朱宪彝.代谢性骨病[M].天津：天津科学技术出版社，1989.408.
[11] 陈湛音，罗达人，张慧丽，等.慢性氟中毒神经系统损害的动物实验[A].全国第四届氟病学术会议论文集[C].中国地方病学杂志编辑部，1992.180.
[12] 杨文秀，于燕妮，刘家骝.SOD诱生剂对慢性氟中毒脑损伤的保护作用[J].中国地方病学杂志，1998,17(2):101.
, 百拇医药
[13] 陈永祥，姜祯善，王三祥.地方性氟骨症治疗研究概况[J].中国地方病学杂志，1993,12(1):49-52.
[14] 卢振明.吉林省地方性氟中毒治疗研究概况[J].中国地方病学杂志，1996,11(2):98-100.
[15] 刘建东，刘脏，陈荣安，等.氟暴露对工人外周血AKP、SOD、GSH-Px活性的影响及抗氟作用的研究[J].工作卫生与职业病，1995,21(5):272-274.
[16] 袁淑德，宋可钦，吕优英，等.实验性慢性氟中毒脑5-羟色胺含量和更新率变化的分区性研究[J].中国地方病防治杂志，1993,8(3):145-146.
收稿日期：1998-09-16
修订日期：1999-05-20, http://www.100md.com