Cox模型在肿瘤生存资料中的应用
作者：张合林 孟宪利 何明 刘庆熠 白世祥 平育敏
单位：(河北医科大学第四医院胸外科，石家庄050011)
关键词：肿瘤；存活率分析；流行病学；统计模型；预后
河北医科大学学报000212
摘 要 目的 探讨Cox比例风险模型在肿瘤生存资料中的应用及其意义。方法 对1 014例食管癌切除术患者资料进行研究。选择13个可能对食管癌切除术预后产生影响的因素，通过Cox模型对食管癌切除术患者预后进行多因素分析。根据预后指数(Prognostic Index,PI)的大小将患者分组，建立其术后生存预测模型。统计分析采用计算机处理。 结果 全组生存率5年45.9 %,10年39.3 %。影响预后的主要因素是淋巴结转移、肿瘤分期、肿瘤侵及深度、部位和组织类型(P<0.0001)。PI值小的患者预后较好。结论 利用Cox比例风险模型可以分析影响肿瘤患者预后的重要因素，可利用预测模型，预测不同患者的生存概率。
, 百拇医药
中图号 R730.7
APPLICATION OF COX PROPORTIONAL HAZARD MODEL IN SURVIVAL
DATA ANALYSIS OF TUMOR
Zhang Helin Meng Xianli He Ming Liu Qingyi Bai Shixiang Ping Yumin
(Department of Thoracic Surgery, the Fourth Hospital of Hebei Medical University ，Shijiazhuang 050011)
ABSTRACT Objective To study the use and significance of Cox proportional hazard model in the survival data analysis of tumor. Methods One thousand and fourteen patients undergoing resection for esophageal cancer, who did not die within 30 days after operation, were included in this study. Thirteen possible factors influencing survival for these patients were selected. A multivariate analysis was performed by Cox proportional hazard model. According to the Prognostic Index (PI), all patients were divided into seven risk groups, and their predicting models of survival rates were established in groups. Statistical analysis was carried out with computer. Results The over-all cumulative survival rate was 45.9 % at 5 years and 39.3 % at 10 years. The significant prognostic factors influencing survival of these patients were metastases of lymph nodes ,tumor stage,invasion depth, tumor location and histological type (P<0.0001). The patients with smaller value of PI had a better prognosis. Conclusion The significant prognostic factors can be screened out by Cox proportional hazard model, and the survival probability can be predicted according to the predicting model of survival rates.
, 百拇医药
MeSH neoplasm; survival analysis/epidemiol; models, statistical; prognosis
在肿瘤科研工作中生存资料分析是很有重要意义的。以往多采用的单因素研究方法，容易引起偏差，Cox比例风险模型的出现，使生存资料的分析有了极大的改观[1]，近年来在肿瘤研究中得到了广泛应用。现以食管癌手术切除的生存资料为例，说明Cox模型在肿瘤临床的应用及其意义。
1 资料与方法
对1985～1989年我胸外科1 014例资料完整的胸段食管癌手术切除后出院患者的临床病理和随访调查资料进行统计分析，以探讨影响食管癌切除术后患者的预后因素。选择了13个可能对食管癌切除患者预后产生影响的特征性临床因素，将各因子有关资料进行量化赋值,见表1。将全部资料输入计算机，生存时间按月记录，以手术日至末次随访所获得的截尾时间为准，死于其他疾病归失访。统计分析采用SAS for Windows 6.12软件包，应用寿命表法计算累积生存率，Cox比例风险模型进行多因素分析。全组的3年随访率94.4%，5年随访率91.9%。
, http://www.100md.com
Cox 比例风险模型是一种乘法模型[1,2]：
h(t)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+……βkXk) ①
其中h(t)表示在时点t的死亡率；h0(t)表示在时点t的本底死亡率(即X1、X2.……Xk均为0时)；X1、X2……Xk为与生存有关的变量因素；β1、β2、……βk为回归系数，由实际数据拟合而得；exp(β1X1)表示第1个因素X1所产生的作用，此项作用就使死亡率h0(t)增至h0(t).exp(β1X1)；exp(β2X2)表示第2个因素X2所产生的作用，X1和X2的共同作用使死亡率h0(t)增至h0(t) .exp(β1X1).exp(β2X2)；……；exp( )即常数e=2.718的幂函数。
, 百拇医药
由Cox模型方程可见β1X1+β2X2+……βkXk直接与预后有关，其值越大死亡率越高，预后越差，统计学家常称之为预后指数(Prognostic Index, PI)，PI=β1X1+β2X2+……βkXk ②
表1 影响食管癌切除术后预后的因素及指标数量化
Table 1 Factors of influence prognosis and evaluation of these variables after resection of esophageal cancer Variables
Factors
, 百拇医药
Evaluation (Value，No. cases)
X1
Sex
Male (0, 654) Female (1, 360)
X2
Age, years
<40 (0, 70) 40～59 (1, 752) ≥60 (2, 192)
X3
Location of tumor
a: Lower intrathoracic (0, 208) Not(1, 806)；
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b: Middle intrathoracic (0, 789) Not(1, 225)；
c: Upper intrathoracic (0, 13) Not(1, 1001)；
d: Multiple lesions (0, 4) Single lesion (1, 1010)
X4
Depth of invasion*
Tis (0, 10) T1 (1, 26) T2 (2, 281) T3 (3, 685) T4 (4, 5)
, http://www.100md.com
X5
Stage of pTNM
TisN0M0 (0, 10) T1N0M0 (1, 26) T2N0M0 (2, 212)
T3N0M0 (3, 431) T1N1M0 (4, 0) T2N1M0 (5, 70)
T3N1M0 (6, 251) T4N-M0 (7, 5) T-N-M1 (8, 2)
, http://www.100md.com
X6
Stage grouping
0 (0, 10) Ⅰ (1, 26) Ⅱa (2, 643)
Ⅱb (3, 70) Ⅲ (4, 251) Ⅳ (5, 7)
X7
Length of tumor(l/cm)
<3 (0, 91) 3～5 (1, 396) ≥5 (2, 527)
X8
Length of cutting margin(l/cm)
, http://www.100md.com
≥5 (0, 893) One extremity<5 (1, 103) Both<5 (2, 18)
X9
Invasion of margins
Negative (0, 963) Positive (1, 51)
X10
Type of histology
Squamous cell carcinoma (0, 990) Adenocarcinoma (1, 13)
Small cell carcinoma and others (2, 11)
, 百拇医药
X11
Preoperative radiotherapy
Yes (0, 47) Surgery alone (1, 967)
X12
No of lymph node metastasis
0 (0, 694) 1 (1, 154) 2 (2, 85) 3 (3, 35) ≥4 (4, 46)
X13
Degree of lymph node metastasis
0% (0, 694) ≤50% (1, 191) >50% (2, 129)
, http://www.100md.com
No mensuration was made on other 7 cases after preoperative radiotherapy
2 结 果
2.1 一般资料：全组1 014例胸段食管癌切除术后出院患者的1年生存率85.9%，3年生存率54.9%，5年生存率45.9%；8年生存率40.7%，10年生存率39.3%。
2.2 影响预后的Cox模型多因素分析：按α=0.05标准，将各变量通过Cox模型进行多因素分析得出和预后有关的因素：淋巴结转移数(X12)、TNM分期(X5)、肿瘤侵及深度(X4)、肿瘤部位(X3a)、肿瘤长度(X7)和组织类型(X10)(P<0.0001)，见表2。
, 百拇医药
2.3 预后估计：根据式②得出PI=5.6982X12+3.5478X5+3.3321X4+2.6439X3a+2.1066X7+2.0258X10，可计算出每一患者的PI值，按其值大小将1 014例分为7组，计算各组的生存率，7组之间生存率差异有显著性(P<0.0001), 见表3。
2.4 生存曲线拟合检验：应用寿命表法绘制了全组实际生存曲线并与预测模型的估计生存曲线比较，直观反映了两组曲线的拟合情况，目测两生存曲线拟合情况很好(图1)。
表2 Cox 模型分析
Table 2 Cox proportional hazard model analysis Variables
Factors
, 百拇医药
Regression
coefficient (β)
Standard
error
Standard
regression coefficient
X12
No. LN metastasis
0.2654
0.0466
5.6982
, 百拇医药
X5
Stage of pTNM
0.1553
0.0438
3.5478
X4
Depth of invasion
0.3388
0.1017
3.3321
X3a
, http://www.100md.com Location of tumor
0.2788
0.1055
2.6439
X7
Length of tumor
0.7154
0.3396
2.1066
X10
Type of histology
, 百拇医药 0.1545
0.0763
2.0258
LN:lymph node,χ2=215.85, P<0.0001 表3 不同危险组的患者生存率
Table 3 Survival rate of different hazard group(%) Group
(PI value)
No. of cases
Survival rate (t/a)
1
3
, 百拇医药
5
<10
29
100.00
100.00
95.24
10～
152
96.62
77.14
64.54
20～
495
, 百拇医药
89.09
61.33
53.90
30～
54
84.76
46.99
39.95
40～
197
79.38
32.39
19.39
, 百拇医药
50～60
53
65.71
24.00
17.18
≥60
34
50.00
6.67
0.00
χ2=223.98, P<0.0001
, 百拇医药
图1 全组生存曲线拟合检验
Figure 1 Fitting test of over-all survival curve
3 讨 论
对肿瘤的生存资料作分析，常会遇到两个困难[1]：①从随访开始到某事件所发生的时间(等待时间，waiting time)的分布往往呈正偏态的，因而研究者须先作数据转换再作分析或用非参数统计方法作分析；②由于种种原因，随访可能中止或终检(Censoring)，一些对象终检的原因可能是由于其他原因而死亡了，研究者与患者失去了联系以及直到对资料作总结时随访对象还活着而尚未发生所规定的事件。由于一部分患者的“终检”使得许多常规的统计方法不宜应用。
由于有许多因素可能对生存产生影响[3～6]，而这些因素之间存在着复杂的交互作用。单因素分析方法要求在分析某一影响因素时，其他影响因素必须保证齐同。如果因素较少而例数又足够大时，尚可用配对、配比或分层的手段来满足条件；但若影响因素较多，则难以实现。以1 014例大样本量的本组资料为例，在分析比较3个年龄段的生存率时，为保证可比性，应使其他影响因素控制在同一水平，即为3个年龄组同时选择性别、肿瘤部位、侵及深度TNM分期、临床分期、肿瘤长度、切缘长度、残端情况、组织类型、术前放疗和淋巴结转移等在同一水平，则能满足上述条件患者的数量不足以进行有效的统计分析。
, 百拇医药
Cox比例风险模型是一多变量的生存资料分析方法，它不仅允许“终检”存在，能克服多元回归、逐步回归等多因素统计方法的不足，而且可以同时分析众多因素对生存时间的影响,排除混杂因子的干扰，通过数学模型来定量研究患者的预后[1,2,6]。既可以根据预后指数(PI)的大小对患者作初步预后分析，也可以经Cox模型直接估算每个患者的预期生存概率来更全面地、动态地描述其术后生存状况。例如本组疾病的某一患者的预后指数PI<30 ，则可推测该患者的5年生存概率>50%，有较好的预后；如果PI≥60，则可推测该患者的5年生存概率为0，预后凶险。
对食管癌切除术患者的生存预测模型与实际生存资料的符合情况作检验，即拟合检验。以实际生存曲线和估计生存曲线比较图进行验证，结果两曲线拟合很好，科学直观地说明了预测模型与实际资料间的拟合优度，认为估计值基本符合实际观察值，有助于临床医师正确地判断食管癌切除术患者的预后。
Cox模型进行多因素分析，不仅有效地控制了混杂因素，处理截尾数据，而且定量分析了观察指标的作用强度和方向、估计生存概率是单因素分析和其它多因素分析方法难以解决的。正是由于这些优点，Cox比例风险模型近年来在肿瘤研究中得到了广泛应用。
, 百拇医药
参 考 文 献
[1]金丕焕主编. 医用统计方法. 上海：上海医科大学出版社，1993. 387～395
[2]孙中行, 周杰主编. 临床流行病学-临床科研基本方法.第2版.沈阳:辽宁科学技术出版社,1995.232～240
[3]邵令方，张毓德主编. 食管外科学. 石家庄：河北科学技术出版社，1987. 452～457
[4]Muller JM, Erasmi H, Stelzner M, et al. Surgical therapy of esophageal carcinoma. Br J Surg, 1990, 77(8):845
[5]黄国俊, 吴英恺. 食管癌和贲门癌. 上海：上海科学技术出版社，1990. 138～150
[6]Gertsch P, Vauthey JN, Lustenberger AA, et al. Long-term results of transhiatal esophagectomy for esophageal carcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. Cancer, 1993,72(8):2312
(1999-05-06 收稿), 百拇医药
单位：(河北医科大学第四医院胸外科，石家庄050011)
关键词：肿瘤；存活率分析；流行病学；统计模型；预后
河北医科大学学报000212
摘 要 目的 探讨Cox比例风险模型在肿瘤生存资料中的应用及其意义。方法 对1 014例食管癌切除术患者资料进行研究。选择13个可能对食管癌切除术预后产生影响的因素，通过Cox模型对食管癌切除术患者预后进行多因素分析。根据预后指数(Prognostic Index,PI)的大小将患者分组，建立其术后生存预测模型。统计分析采用计算机处理。 结果 全组生存率5年45.9 %,10年39.3 %。影响预后的主要因素是淋巴结转移、肿瘤分期、肿瘤侵及深度、部位和组织类型(P<0.0001)。PI值小的患者预后较好。结论 利用Cox比例风险模型可以分析影响肿瘤患者预后的重要因素，可利用预测模型，预测不同患者的生存概率。
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中图号 R730.7
APPLICATION OF COX PROPORTIONAL HAZARD MODEL IN SURVIVAL
DATA ANALYSIS OF TUMOR
Zhang Helin Meng Xianli He Ming Liu Qingyi Bai Shixiang Ping Yumin
(Department of Thoracic Surgery, the Fourth Hospital of Hebei Medical University ，Shijiazhuang 050011)
ABSTRACT Objective To study the use and significance of Cox proportional hazard model in the survival data analysis of tumor. Methods One thousand and fourteen patients undergoing resection for esophageal cancer, who did not die within 30 days after operation, were included in this study. Thirteen possible factors influencing survival for these patients were selected. A multivariate analysis was performed by Cox proportional hazard model. According to the Prognostic Index (PI), all patients were divided into seven risk groups, and their predicting models of survival rates were established in groups. Statistical analysis was carried out with computer. Results The over-all cumulative survival rate was 45.9 % at 5 years and 39.3 % at 10 years. The significant prognostic factors influencing survival of these patients were metastases of lymph nodes ,tumor stage,invasion depth, tumor location and histological type (P<0.0001). The patients with smaller value of PI had a better prognosis. Conclusion The significant prognostic factors can be screened out by Cox proportional hazard model, and the survival probability can be predicted according to the predicting model of survival rates.
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MeSH neoplasm; survival analysis/epidemiol; models, statistical; prognosis
在肿瘤科研工作中生存资料分析是很有重要意义的。以往多采用的单因素研究方法，容易引起偏差，Cox比例风险模型的出现，使生存资料的分析有了极大的改观[1]，近年来在肿瘤研究中得到了广泛应用。现以食管癌手术切除的生存资料为例，说明Cox模型在肿瘤临床的应用及其意义。
1 资料与方法
对1985～1989年我胸外科1 014例资料完整的胸段食管癌手术切除后出院患者的临床病理和随访调查资料进行统计分析，以探讨影响食管癌切除术后患者的预后因素。选择了13个可能对食管癌切除患者预后产生影响的特征性临床因素，将各因子有关资料进行量化赋值,见表1。将全部资料输入计算机，生存时间按月记录，以手术日至末次随访所获得的截尾时间为准，死于其他疾病归失访。统计分析采用SAS for Windows 6.12软件包，应用寿命表法计算累积生存率，Cox比例风险模型进行多因素分析。全组的3年随访率94.4%，5年随访率91.9%。
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Cox 比例风险模型是一种乘法模型[1,2]：
h(t)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+……βkXk) ①
其中h(t)表示在时点t的死亡率；h0(t)表示在时点t的本底死亡率(即X1、X2.……Xk均为0时)；X1、X2……Xk为与生存有关的变量因素；β1、β2、……βk为回归系数，由实际数据拟合而得；exp(β1X1)表示第1个因素X1所产生的作用，此项作用就使死亡率h0(t)增至h0(t).exp(β1X1)；exp(β2X2)表示第2个因素X2所产生的作用，X1和X2的共同作用使死亡率h0(t)增至h0(t) .exp(β1X1).exp(β2X2)；……；exp( )即常数e=2.718的幂函数。
, 百拇医药
由Cox模型方程可见β1X1+β2X2+……βkXk直接与预后有关，其值越大死亡率越高，预后越差，统计学家常称之为预后指数(Prognostic Index, PI)，PI=β1X1+β2X2+……βkXk ②
表1 影响食管癌切除术后预后的因素及指标数量化
Table 1 Factors of influence prognosis and evaluation of these variables after resection of esophageal cancer Variables
Factors
, 百拇医药
Evaluation (Value，No. cases)
X1
Sex
Male (0, 654) Female (1, 360)
X2
Age, years
<40 (0, 70) 40～59 (1, 752) ≥60 (2, 192)
X3
Location of tumor
a: Lower intrathoracic (0, 208) Not(1, 806)；
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b: Middle intrathoracic (0, 789) Not(1, 225)；
c: Upper intrathoracic (0, 13) Not(1, 1001)；
d: Multiple lesions (0, 4) Single lesion (1, 1010)
X4
Depth of invasion*
Tis (0, 10) T1 (1, 26) T2 (2, 281) T3 (3, 685) T4 (4, 5)
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X5
Stage of pTNM
TisN0M0 (0, 10) T1N0M0 (1, 26) T2N0M0 (2, 212)
T3N0M0 (3, 431) T1N1M0 (4, 0) T2N1M0 (5, 70)
T3N1M0 (6, 251) T4N-M0 (7, 5) T-N-M1 (8, 2)
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X6
Stage grouping
0 (0, 10) Ⅰ (1, 26) Ⅱa (2, 643)
Ⅱb (3, 70) Ⅲ (4, 251) Ⅳ (5, 7)
X7
Length of tumor(l/cm)
<3 (0, 91) 3～5 (1, 396) ≥5 (2, 527)
X8
Length of cutting margin(l/cm)
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≥5 (0, 893) One extremity<5 (1, 103) Both<5 (2, 18)
X9
Invasion of margins
Negative (0, 963) Positive (1, 51)
X10
Type of histology
Squamous cell carcinoma (0, 990) Adenocarcinoma (1, 13)
Small cell carcinoma and others (2, 11)
, 百拇医药
X11
Preoperative radiotherapy
Yes (0, 47) Surgery alone (1, 967)
X12
No of lymph node metastasis
0 (0, 694) 1 (1, 154) 2 (2, 85) 3 (3, 35) ≥4 (4, 46)
X13
Degree of lymph node metastasis
0% (0, 694) ≤50% (1, 191) >50% (2, 129)
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No mensuration was made on other 7 cases after preoperative radiotherapy
2 结 果
2.1 一般资料：全组1 014例胸段食管癌切除术后出院患者的1年生存率85.9%，3年生存率54.9%，5年生存率45.9%；8年生存率40.7%，10年生存率39.3%。
2.2 影响预后的Cox模型多因素分析：按α=0.05标准，将各变量通过Cox模型进行多因素分析得出和预后有关的因素：淋巴结转移数(X12)、TNM分期(X5)、肿瘤侵及深度(X4)、肿瘤部位(X3a)、肿瘤长度(X7)和组织类型(X10)(P<0.0001)，见表2。
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2.3 预后估计：根据式②得出PI=5.6982X12+3.5478X5+3.3321X4+2.6439X3a+2.1066X7+2.0258X10，可计算出每一患者的PI值，按其值大小将1 014例分为7组，计算各组的生存率，7组之间生存率差异有显著性(P<0.0001), 见表3。
2.4 生存曲线拟合检验：应用寿命表法绘制了全组实际生存曲线并与预测模型的估计生存曲线比较，直观反映了两组曲线的拟合情况，目测两生存曲线拟合情况很好(图1)。
表2 Cox 模型分析
Table 2 Cox proportional hazard model analysis Variables
Factors
, 百拇医药
Regression
coefficient (β)
Standard
error
Standard
regression coefficient
X12
No. LN metastasis
0.2654
0.0466
5.6982
, 百拇医药
X5
Stage of pTNM
0.1553
0.0438
3.5478
X4
Depth of invasion
0.3388
0.1017
3.3321
X3a
, http://www.100md.com Location of tumor
0.2788
0.1055
2.6439
X7
Length of tumor
0.7154
0.3396
2.1066
X10
Type of histology
, 百拇医药 0.1545
0.0763
2.0258
LN:lymph node,χ2=215.85, P<0.0001 表3 不同危险组的患者生存率
Table 3 Survival rate of different hazard group(%) Group
(PI value)
No. of cases
Survival rate (t/a)
1
3
, 百拇医药
5
<10
29
100.00
100.00
95.24
10～
152
96.62
77.14
64.54
20～
495
, 百拇医药
89.09
61.33
53.90
30～
54
84.76
46.99
39.95
40～
197
79.38
32.39
19.39
, 百拇医药
50～60
53
65.71
24.00
17.18
≥60
34
50.00
6.67
0.00
χ2=223.98, P<0.0001
, 百拇医药
图1 全组生存曲线拟合检验
Figure 1 Fitting test of over-all survival curve
3 讨 论
对肿瘤的生存资料作分析，常会遇到两个困难[1]：①从随访开始到某事件所发生的时间(等待时间，waiting time)的分布往往呈正偏态的，因而研究者须先作数据转换再作分析或用非参数统计方法作分析；②由于种种原因，随访可能中止或终检(Censoring)，一些对象终检的原因可能是由于其他原因而死亡了，研究者与患者失去了联系以及直到对资料作总结时随访对象还活着而尚未发生所规定的事件。由于一部分患者的“终检”使得许多常规的统计方法不宜应用。
由于有许多因素可能对生存产生影响[3～6]，而这些因素之间存在着复杂的交互作用。单因素分析方法要求在分析某一影响因素时，其他影响因素必须保证齐同。如果因素较少而例数又足够大时，尚可用配对、配比或分层的手段来满足条件；但若影响因素较多，则难以实现。以1 014例大样本量的本组资料为例，在分析比较3个年龄段的生存率时，为保证可比性，应使其他影响因素控制在同一水平，即为3个年龄组同时选择性别、肿瘤部位、侵及深度TNM分期、临床分期、肿瘤长度、切缘长度、残端情况、组织类型、术前放疗和淋巴结转移等在同一水平，则能满足上述条件患者的数量不足以进行有效的统计分析。
, 百拇医药
Cox比例风险模型是一多变量的生存资料分析方法，它不仅允许“终检”存在，能克服多元回归、逐步回归等多因素统计方法的不足，而且可以同时分析众多因素对生存时间的影响,排除混杂因子的干扰，通过数学模型来定量研究患者的预后[1,2,6]。既可以根据预后指数(PI)的大小对患者作初步预后分析，也可以经Cox模型直接估算每个患者的预期生存概率来更全面地、动态地描述其术后生存状况。例如本组疾病的某一患者的预后指数PI<30 ，则可推测该患者的5年生存概率>50%，有较好的预后；如果PI≥60，则可推测该患者的5年生存概率为0，预后凶险。
对食管癌切除术患者的生存预测模型与实际生存资料的符合情况作检验，即拟合检验。以实际生存曲线和估计生存曲线比较图进行验证，结果两曲线拟合很好，科学直观地说明了预测模型与实际资料间的拟合优度，认为估计值基本符合实际观察值，有助于临床医师正确地判断食管癌切除术患者的预后。
Cox模型进行多因素分析，不仅有效地控制了混杂因素，处理截尾数据，而且定量分析了观察指标的作用强度和方向、估计生存概率是单因素分析和其它多因素分析方法难以解决的。正是由于这些优点，Cox比例风险模型近年来在肿瘤研究中得到了广泛应用。
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参 考 文 献
[1]金丕焕主编. 医用统计方法. 上海：上海医科大学出版社，1993. 387～395
[2]孙中行, 周杰主编. 临床流行病学-临床科研基本方法.第2版.沈阳:辽宁科学技术出版社,1995.232～240
[3]邵令方，张毓德主编. 食管外科学. 石家庄：河北科学技术出版社，1987. 452～457
[4]Muller JM, Erasmi H, Stelzner M, et al. Surgical therapy of esophageal carcinoma. Br J Surg, 1990, 77(8):845
[5]黄国俊, 吴英恺. 食管癌和贲门癌. 上海：上海科学技术出版社，1990. 138～150
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(1999-05-06 收稿), 百拇医药