Fas/FasL诱导细胞凋亡及其在肺损伤中的作用
作者：董蕻
单位：400042 重庆，第三军医大学野战外科研究所四室
关键词：细胞凋亡；Fas/FasL；肺损伤
创伤外科杂志000234 董蕻 综述 刘宝松 审校
〔摘要〕 近年来，对细胞凋亡的生理及病理作用的研究已深入人 体各个系统，对Fas/FasL致细胞凋亡机理的描述日益完善。基础及临床实验研究揭示Fas/ FasL及细胞凋亡对肺损伤的发生、发展及预后起着重要作用。
1 凋亡及其主要功能
1.1 细胞凋亡概念和形态学特征
细胞凋亡(Apoptosis)是各种生理的或非生理性的因素激活细胞自身固有的程序所导致的非 坏死性改变。这种死亡的特征是细胞变圆而与邻周细胞脱离，微绒毛消失，细胞失水，胞 浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体和溶酶体完整，核染色质密度增高并凝 聚在核膜周边，形成“核着边”(Margination)现象，核仁裂解，细胞膜发泡、内陷，将细 胞自行分割为多个有膜包裹的凋亡小体。由于这种死亡过程不导致溶酶体及膜破裂，没有细 胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次级损伤。它的结局是被吞噬细胞或邻周细 胞所识别、吞噬，或自然脱落而离开生物体。其生物化学反应主要是胞浆内Ca2+浓度 增加，脂质氧化增加，浆膜的转运功能不变，蛋白质发生降解，核酸内切酶被激活，染色质 DNA被核酸内切酶在核小体单位之间降解，产生若干寡核苷酸片段，在琼脂醣凝胶电泳上呈 现阶梯状DNA区带图谱(DNA ladder)，这些区带可由50～300kb的DNA片段组成，或进一步降 解为不同倍数的180～200个碱基对的寡核苷酸片段，这个长度即是核小体重复单位的大小。
, 百拇医药
1.2 凋亡在生理及病理状态均发挥着重要的作用〔1〕
1.2.1 凋亡的生理作用是生长发育和保持内环境的稳定：(1)胎儿形态发生及解剖结构的 形成(如指(趾)蹼发育成指(趾))；(2)清除因基因突变、氧化和辐射等所致伤的细胞；(3)死 亡与再生的循环；(4)参与免疫特权；(5)清除渗出的炎性细胞；(6)保护胎儿不受母体的攻 击。
1.2.2 凋亡的病理作用：(1)参与自身免疫性疾病；(2)肿瘤的生长；(3)广泛的细胞凋亡 不 仅会导致器官功能缺陷，还会导致目标器官出现普遍的自身致敏作用〔2〕，从而造 成更多的目标组织在源于淋巴细胞、细胞因子产物、细胞毒性因子等的免疫攻击下而被破坏 。
2 Fas/FasL系统及其与细胞凋亡的关系
2.1 Fas/FasL系统
, 百拇医药
Fas(又名Apo-1，CD95)属于肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)受体/生长因子受 体超家族，是一种45Kd的跨膜蛋白，其胞内段含有一段长约60～70个氨基酸序列的片段，即 死亡结构域(Death Domain,DD)。多数组织细胞能表达Fas。Fas配体(Fas Ligand ,FasL)是 一种属于TNF家族的Ⅱ型膜蛋白，能与Fas结合而诱发细胞凋亡〔3〕。表达FasL的细 胞种类较少，一般是活化的淋巴细胞和免疫特权组织的细胞(如眼、睾丸、脑和脊髓等) 〔4〕。
2.2 Fas/FasL相互作用导致细胞凋亡的机理
Fas/FasL系统是导致细胞凋亡的主要途径之一，其诱导细胞凋亡的通路已有了相对完整的解 释：Fasl与Fas结合后，首先使Fas形成能传递信号的活性形式-三聚体，其中与Fas发生反应 的蛋白是Fas死亡结构域相关蛋白(Fas-Associated Death Domain,FADD)或称MORT1，此蛋 白的C末端有一个与Fas同源的DD，并通过此DD形成二聚体而相互作用。FADD的N末端称为死 亡效应结构域(Death Effector Domain,DED或称MORT1结构域)，该结构负责将凋亡信号传递 至凋亡蛋白酶-Caspase 8〔5〕，从而引起Caspase家族的一系列酶联反应，激活的Ca s pase作用于不同的底物产生不同的效应，导致表达Fas的细胞发生凋亡，由于表达Fas的细胞 较为多见，而表达FasL的细胞不多，因此组织细胞是否发生凋亡很大程度上取决于组织中是 否有FasL的表达。
, 百拇医药
3 肺组织中Fas/FasL的表达
肺组织在生理或病理状态下均有多种细胞在不同水平表达Fas/FasL系统。早年对Fas/FasL系 统 作用所致凋亡的研究主要着眼于淋巴组织，发现活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表面均能表达 Fas及FasL，而Fas与FasL相互作用所致的凋亡具有导致活化的T细胞死亡等作用，也是溶细 胞性T细胞发挥其细胞毒性作用的两个重要途径之一〔6〕。之后，French LE等 〔 6〕发现，在正常成年鼠非淋巴组织中，除心、胰外，肺、胸腺和脾等多种器官中同时存 在Fas和FasL mRNA的表达。Xerri L等〔7〕通过对多种器官上皮组织研究发现，肺、 食管等处上皮组织中均有FasL表达，并伴有不同程度的Fas mRNA和/或Fas的表达。Hamann K J等〔8〕进一步通过免疫组织化学及流式细胞技术研究表明，生理状态下，人类支气 管上皮柱状细胞及基底细胞均表达Fas和FasL，逆转录-PCR(RT-PCR)的结果也证明在转 录水 平上述细胞中存在Fas mRNA和FasL mRNA表达。肺泡上皮细胞中，Fas主要是由肺泡Ⅱ型上 皮细胞表达，且可能仅表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞的某种亚型〔9〕。此外，在包括肺 在内的多种器官的血管内皮表面可检测到功能性FasL的表达，并证明这些FasL是由血管内皮 细胞表达的〔10，11〕。进一步研究发现血管内皮细胞通常同时表达Fas和FasL，而 正常状态时血管内皮细胞由于能够耐受Fas介导的凋亡而避免了这种自杀行为的发生〔 12，13〕。
, 百拇医药
4 Fas/FasL系统及细胞凋亡与肺损伤的关系
众多研究表明，肺不仅是人体的呼吸器官，也是人体重要的分泌器官。肺损伤依其病理特点 可分为急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Di stress Syndrome,ARDS)，并可进一步发展为多器官脏器功能不全综合征(Multiple Organ D ysfunction Syndrome,MODS)，甚至导致伤病员死亡。因此，在损伤过程中，尤其在继发性 损害的发生、发展中，肺处于非常重要的地位，受到各国学者的重视。有关Fas/FasL系 统及细胞凋亡对肺损伤作用的研究在不断深入。
4.1 Fas/FasL系统及细胞凋亡与急性肺损伤(ALI)
目前对急性肺损伤中Fas/FasL系统及细胞凋亡的研究是以内毒素或免疫球蛋白等致鼠急性肺 损伤为动物实验模型〔14，15〕。实验发现，大鼠注入内毒素(LPS)后，逐渐在支气 管上皮、肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞等处出现凋亡样改变，其凋亡率随时间呈上升趋势 ，提示细胞凋亡可能参与急性肺损伤早期血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤过程。同时，在 肺泡上皮细胞及间质细胞中Fas mRNA、FasL mRNA和Fas、FasL的表达也明显上调，且与肺组 织细胞凋亡的增加相一致，这也提示了Fas/FasL系统在ALI发病机制中起着一定的作用。
, 百拇医药
4.2 Fas/FasL系统及细胞凋亡与肺部炎症反应及急性呼吸窘迫综合征
炎症反应既是肺损伤的主要表现之一，又对肺损伤的发生、发展与转归起着非常重要的作用 。例如，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)主要表现为肺泡-毛细血管膜广泛损伤所导致的肺水肿 和肺不张，其中中性粒细胞的渗出及各种炎性介质的释放既是ARDS的重要组成部分，又对AR DS的发展起着决定性的作用。Fas/FasL系统及细胞凋亡与ARDS及肺部炎症反应的关系是非常 复杂的。炎症反应主要是围绕血管展开的。生理状态下，血管内皮细胞能通过FasL诱使进入 血管壁表达Fas的免疫细胞凋亡，从而有效阻止中性粒细胞的渗出〔12，13〕，给予F asL 能促进这种作用，而TNFα等多种因子能通过减少血管内皮细胞表达FasL导致中性粒细胞渗 出 增多〔10，16〕。在以内毒素或免疫球蛋白复制的大鼠肺损伤模型中发现，凋亡主要 发生于支气管和肺泡的上皮、内皮及肺组织内的炎性细胞，支气管肺泡灌洗液中也存在凋亡 的中性粒细胞。同时，在肺泡上皮细胞和炎性细胞中检测出Fas mRNA的表达，在浸润的炎性 细胞中FasL mRNA的表达也增多了，均提示Fas/FasL及细胞凋亡在肺创伤后炎症反应中的“ 双刃剑”作用。一方面Fas/FasL通过减少炎性中性粒细胞的渗出及促使炎性中性粒细胞的凋 亡而限制肺组织损伤后的炎症反应，减少组织结构的破坏程度，另一方面可能诱导支气管肺 泡上皮及血管内皮细胞凋亡而破坏肺泡-毛细血管膜的完整性，从而引发炎症，同时由于渗 出的中性粒细胞主要表现出延迟性凋亡，也可导致与ARDS有关的肺损伤。宋勇、毛宝龄等 〔17〕在临床实验中也发现ARDS早期患者肺组织细胞凋亡率明显增高，主要表现为肺泡 上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡增加，证明靶细胞凋亡可出现于ARDS病程早期，为阐明细胞 凋亡与ARDS的关系提供了明确的临床依据。同时，他们还发现ARDS早期Fas和FasL的表达均 明 显增强，且两者表达的增强与肺组织细胞凋亡的增加呈平行关系，进一步提示Fas/FasL系统 参与了ARDS的发病机制。另外，在肺损伤后的恢复阶段，肺泡Ⅱ型上皮细胞区域发生的凋亡 提示凋亡在肺组织结构重建中也起着重要的作用〔18〕。
, 百拇医药
近年来对Fas/FasL及凋亡的研究由免疫器官到非免疫器官，从肿瘤组织到一般组织，使人们 对Fas/FasL及凋亡的各种生理及病理作用得到了比较全面的了解。鉴于肺的重要地位，对于 Fas/FasL及凋亡在肺损伤中的作用正得到各国学者的重视，并在动物实验和临床实验研究方 面取得了一定的进展，这对于详尽阐明Fas/FasL及凋亡的作用机理有着重要意义，必将促进 临床对创伤，特别是肺创伤的准确诊断及有效治疗。
作者单位：刘宝松(400042 重庆，第三军医大学野战外科研究所四室)
参 考 文 献
1.Sakata K,Sakata A,Kong L,et al.Role of Fas/FasL interaction in physiol ogy and pathology:the good and the bad.Clinical immunol immunopathol,1998,87(1): 1
, 百拇医药
2.Tax WJ,Kramers C,Van Bruggen MC,et al.Apoptosis,nucleosomes,and neph ritis in systemic lupus erythematosus.Kidney Int,1995,48(3):666
3.Wilson JM.Cystic fibrosis:Vehicles for gene therapy.Nature,1993,365(6 448):691
4.Nagata S,Golstein P.The Fas death factor.Science,1995,267:1449
5.Breneman JW,Yau P,Teplitz RL,et al.A Light microscope study of linke r histone distribution in rat metaphase chromosomes and interphase nuclei.Exp Ce ll Res,1993,206(1):16
, 百拇医药
6.French LE,Tschopp J.Constitutive Fas ligand expression in several non -lymphoid mouse tissues:implications for immune-protection and cell turnover.B ehri ng Inst Mitt,1996,97:156
7.Xerri L,Devilard E,Hassoun J,et al.Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also coexpressed with Fas in various epit helial tissues.Mol Pathol,1997,50(2):87
8.Hamann KJ,Dorscheid DR,Ko FD,et al.Expression of Fas(CD95) and FasL (CD95L) in human airway epithelium.Am J Respir Cell Mol Biol,1998,19(4):537
, http://www.100md.com
9.Fine A,Anderson NL,Rothetein TL,et al.Fas expression in pulmonary alve olar type Ⅱ cells.Am J Physiol,1997,273(1 Pt1):L64
10.Walsh K,Sata M.Is extravasation a Fas-regulated process?Mol Med Tod ay,1999,5(2):61
11.Walsh K,Sata M.Negative regulation of inflammation by Fas ligand expr ession on the vascular endothelium.Trends Cardiovasc Med,1999,9(1-2):34
12.Sata M,Walsh K.Endothelial cell apoptosis induced by oxidized LDL is associated with the down-regulation of the cellular caspase inhibitor FLIP.J Bi ol Chem,1998,273(50):33103
, 百拇医药
13.Sata M,Walsh K.Oxidized LDL activates fas-mediated endothelial cell apoptosis.J Clin Invest,1998,102(9):1682
14.宋勇，毛宝龄，钱桂生，等.急性肺损伤大鼠肺组织细胞凋亡和Fas/FasL表达 的改变及其意义.中华医学杂志，1999，79(3)：230
15.Bingisser R,Stey C,Weller M,et al.Apoptosis in human alveolar macrop hage is induced by endotoxin is modulated by cytokines.Am J Respir Cell Mol Biol ,1996,15:64
16.Sata M,Walsh K.TNFalpha regulation of Fas ligand expression on the va scular endothelium modulates leukocyte extravasation.Nat Med,1998,4(4):415
17.宋勇，毛宝龄.急性呼吸窘迫综合征患者肺组织Fas/FasL系统表达的变化及其 意义.Chin Crit Care Med,1999,11(2):96
18.Bardales RH,Xie SS,Schaefer RF,et al.Apoptosis is a major pathway responsible for the kesolutin of type Ⅱ rneumocytes in acute lung injury.Am J P athol,1996,149(3):845
(收稿：1999-11-04 修回：1999-12-01), 百拇医药
单位：400042 重庆，第三军医大学野战外科研究所四室
关键词：细胞凋亡；Fas/FasL；肺损伤
创伤外科杂志000234 董蕻 综述 刘宝松 审校
〔摘要〕 近年来，对细胞凋亡的生理及病理作用的研究已深入人 体各个系统，对Fas/FasL致细胞凋亡机理的描述日益完善。基础及临床实验研究揭示Fas/ FasL及细胞凋亡对肺损伤的发生、发展及预后起着重要作用。
1 凋亡及其主要功能
1.1 细胞凋亡概念和形态学特征
细胞凋亡(Apoptosis)是各种生理的或非生理性的因素激活细胞自身固有的程序所导致的非 坏死性改变。这种死亡的特征是细胞变圆而与邻周细胞脱离，微绒毛消失，细胞失水，胞 浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体和溶酶体完整，核染色质密度增高并凝 聚在核膜周边，形成“核着边”(Margination)现象，核仁裂解，细胞膜发泡、内陷，将细 胞自行分割为多个有膜包裹的凋亡小体。由于这种死亡过程不导致溶酶体及膜破裂，没有细 胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次级损伤。它的结局是被吞噬细胞或邻周细 胞所识别、吞噬，或自然脱落而离开生物体。其生物化学反应主要是胞浆内Ca2+浓度 增加，脂质氧化增加，浆膜的转运功能不变，蛋白质发生降解，核酸内切酶被激活，染色质 DNA被核酸内切酶在核小体单位之间降解，产生若干寡核苷酸片段，在琼脂醣凝胶电泳上呈 现阶梯状DNA区带图谱(DNA ladder)，这些区带可由50～300kb的DNA片段组成，或进一步降 解为不同倍数的180～200个碱基对的寡核苷酸片段，这个长度即是核小体重复单位的大小。
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1.2 凋亡在生理及病理状态均发挥着重要的作用〔1〕
1.2.1 凋亡的生理作用是生长发育和保持内环境的稳定：(1)胎儿形态发生及解剖结构的 形成(如指(趾)蹼发育成指(趾))；(2)清除因基因突变、氧化和辐射等所致伤的细胞；(3)死 亡与再生的循环；(4)参与免疫特权；(5)清除渗出的炎性细胞；(6)保护胎儿不受母体的攻 击。
1.2.2 凋亡的病理作用：(1)参与自身免疫性疾病；(2)肿瘤的生长；(3)广泛的细胞凋亡 不 仅会导致器官功能缺陷，还会导致目标器官出现普遍的自身致敏作用〔2〕，从而造 成更多的目标组织在源于淋巴细胞、细胞因子产物、细胞毒性因子等的免疫攻击下而被破坏 。
2 Fas/FasL系统及其与细胞凋亡的关系
2.1 Fas/FasL系统
, 百拇医药
Fas(又名Apo-1，CD95)属于肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)受体/生长因子受 体超家族，是一种45Kd的跨膜蛋白，其胞内段含有一段长约60～70个氨基酸序列的片段，即 死亡结构域(Death Domain,DD)。多数组织细胞能表达Fas。Fas配体(Fas Ligand ,FasL)是 一种属于TNF家族的Ⅱ型膜蛋白，能与Fas结合而诱发细胞凋亡〔3〕。表达FasL的细 胞种类较少，一般是活化的淋巴细胞和免疫特权组织的细胞(如眼、睾丸、脑和脊髓等) 〔4〕。
2.2 Fas/FasL相互作用导致细胞凋亡的机理
Fas/FasL系统是导致细胞凋亡的主要途径之一，其诱导细胞凋亡的通路已有了相对完整的解 释：Fasl与Fas结合后，首先使Fas形成能传递信号的活性形式-三聚体，其中与Fas发生反应 的蛋白是Fas死亡结构域相关蛋白(Fas-Associated Death Domain,FADD)或称MORT1，此蛋 白的C末端有一个与Fas同源的DD，并通过此DD形成二聚体而相互作用。FADD的N末端称为死 亡效应结构域(Death Effector Domain,DED或称MORT1结构域)，该结构负责将凋亡信号传递 至凋亡蛋白酶-Caspase 8〔5〕，从而引起Caspase家族的一系列酶联反应，激活的Ca s pase作用于不同的底物产生不同的效应，导致表达Fas的细胞发生凋亡，由于表达Fas的细胞 较为多见，而表达FasL的细胞不多，因此组织细胞是否发生凋亡很大程度上取决于组织中是 否有FasL的表达。
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3 肺组织中Fas/FasL的表达
肺组织在生理或病理状态下均有多种细胞在不同水平表达Fas/FasL系统。早年对Fas/FasL系 统 作用所致凋亡的研究主要着眼于淋巴组织，发现活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表面均能表达 Fas及FasL，而Fas与FasL相互作用所致的凋亡具有导致活化的T细胞死亡等作用，也是溶细 胞性T细胞发挥其细胞毒性作用的两个重要途径之一〔6〕。之后，French LE等 〔 6〕发现，在正常成年鼠非淋巴组织中，除心、胰外，肺、胸腺和脾等多种器官中同时存 在Fas和FasL mRNA的表达。Xerri L等〔7〕通过对多种器官上皮组织研究发现，肺、 食管等处上皮组织中均有FasL表达，并伴有不同程度的Fas mRNA和/或Fas的表达。Hamann K J等〔8〕进一步通过免疫组织化学及流式细胞技术研究表明，生理状态下，人类支气 管上皮柱状细胞及基底细胞均表达Fas和FasL，逆转录-PCR(RT-PCR)的结果也证明在转 录水 平上述细胞中存在Fas mRNA和FasL mRNA表达。肺泡上皮细胞中，Fas主要是由肺泡Ⅱ型上 皮细胞表达，且可能仅表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞的某种亚型〔9〕。此外，在包括肺 在内的多种器官的血管内皮表面可检测到功能性FasL的表达，并证明这些FasL是由血管内皮 细胞表达的〔10，11〕。进一步研究发现血管内皮细胞通常同时表达Fas和FasL，而 正常状态时血管内皮细胞由于能够耐受Fas介导的凋亡而避免了这种自杀行为的发生〔 12，13〕。
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4 Fas/FasL系统及细胞凋亡与肺损伤的关系
众多研究表明，肺不仅是人体的呼吸器官，也是人体重要的分泌器官。肺损伤依其病理特点 可分为急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Di stress Syndrome,ARDS)，并可进一步发展为多器官脏器功能不全综合征(Multiple Organ D ysfunction Syndrome,MODS)，甚至导致伤病员死亡。因此，在损伤过程中，尤其在继发性 损害的发生、发展中，肺处于非常重要的地位，受到各国学者的重视。有关Fas/FasL系 统及细胞凋亡对肺损伤作用的研究在不断深入。
4.1 Fas/FasL系统及细胞凋亡与急性肺损伤(ALI)
目前对急性肺损伤中Fas/FasL系统及细胞凋亡的研究是以内毒素或免疫球蛋白等致鼠急性肺 损伤为动物实验模型〔14，15〕。实验发现，大鼠注入内毒素(LPS)后，逐渐在支气 管上皮、肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞等处出现凋亡样改变，其凋亡率随时间呈上升趋势 ，提示细胞凋亡可能参与急性肺损伤早期血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤过程。同时，在 肺泡上皮细胞及间质细胞中Fas mRNA、FasL mRNA和Fas、FasL的表达也明显上调，且与肺组 织细胞凋亡的增加相一致，这也提示了Fas/FasL系统在ALI发病机制中起着一定的作用。
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4.2 Fas/FasL系统及细胞凋亡与肺部炎症反应及急性呼吸窘迫综合征
炎症反应既是肺损伤的主要表现之一，又对肺损伤的发生、发展与转归起着非常重要的作用 。例如，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)主要表现为肺泡-毛细血管膜广泛损伤所导致的肺水肿 和肺不张，其中中性粒细胞的渗出及各种炎性介质的释放既是ARDS的重要组成部分，又对AR DS的发展起着决定性的作用。Fas/FasL系统及细胞凋亡与ARDS及肺部炎症反应的关系是非常 复杂的。炎症反应主要是围绕血管展开的。生理状态下，血管内皮细胞能通过FasL诱使进入 血管壁表达Fas的免疫细胞凋亡，从而有效阻止中性粒细胞的渗出〔12，13〕，给予F asL 能促进这种作用，而TNFα等多种因子能通过减少血管内皮细胞表达FasL导致中性粒细胞渗 出 增多〔10，16〕。在以内毒素或免疫球蛋白复制的大鼠肺损伤模型中发现，凋亡主要 发生于支气管和肺泡的上皮、内皮及肺组织内的炎性细胞，支气管肺泡灌洗液中也存在凋亡 的中性粒细胞。同时，在肺泡上皮细胞和炎性细胞中检测出Fas mRNA的表达，在浸润的炎性 细胞中FasL mRNA的表达也增多了，均提示Fas/FasL及细胞凋亡在肺创伤后炎症反应中的“ 双刃剑”作用。一方面Fas/FasL通过减少炎性中性粒细胞的渗出及促使炎性中性粒细胞的凋 亡而限制肺组织损伤后的炎症反应，减少组织结构的破坏程度，另一方面可能诱导支气管肺 泡上皮及血管内皮细胞凋亡而破坏肺泡-毛细血管膜的完整性，从而引发炎症，同时由于渗 出的中性粒细胞主要表现出延迟性凋亡，也可导致与ARDS有关的肺损伤。宋勇、毛宝龄等 〔17〕在临床实验中也发现ARDS早期患者肺组织细胞凋亡率明显增高，主要表现为肺泡 上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡增加，证明靶细胞凋亡可出现于ARDS病程早期，为阐明细胞 凋亡与ARDS的关系提供了明确的临床依据。同时，他们还发现ARDS早期Fas和FasL的表达均 明 显增强，且两者表达的增强与肺组织细胞凋亡的增加呈平行关系，进一步提示Fas/FasL系统 参与了ARDS的发病机制。另外，在肺损伤后的恢复阶段，肺泡Ⅱ型上皮细胞区域发生的凋亡 提示凋亡在肺组织结构重建中也起着重要的作用〔18〕。
, 百拇医药
近年来对Fas/FasL及凋亡的研究由免疫器官到非免疫器官，从肿瘤组织到一般组织，使人们 对Fas/FasL及凋亡的各种生理及病理作用得到了比较全面的了解。鉴于肺的重要地位，对于 Fas/FasL及凋亡在肺损伤中的作用正得到各国学者的重视，并在动物实验和临床实验研究方 面取得了一定的进展，这对于详尽阐明Fas/FasL及凋亡的作用机理有着重要意义，必将促进 临床对创伤，特别是肺创伤的准确诊断及有效治疗。
作者单位：刘宝松(400042 重庆，第三军医大学野战外科研究所四室)
参 考 文 献
1.Sakata K,Sakata A,Kong L,et al.Role of Fas/FasL interaction in physiol ogy and pathology:the good and the bad.Clinical immunol immunopathol,1998,87(1): 1
, 百拇医药
2.Tax WJ,Kramers C,Van Bruggen MC,et al.Apoptosis,nucleosomes,and neph ritis in systemic lupus erythematosus.Kidney Int,1995,48(3):666
3.Wilson JM.Cystic fibrosis:Vehicles for gene therapy.Nature,1993,365(6 448):691
4.Nagata S,Golstein P.The Fas death factor.Science,1995,267:1449
5.Breneman JW,Yau P,Teplitz RL,et al.A Light microscope study of linke r histone distribution in rat metaphase chromosomes and interphase nuclei.Exp Ce ll Res,1993,206(1):16
, 百拇医药
6.French LE,Tschopp J.Constitutive Fas ligand expression in several non -lymphoid mouse tissues:implications for immune-protection and cell turnover.B ehri ng Inst Mitt,1996,97:156
7.Xerri L,Devilard E,Hassoun J,et al.Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also coexpressed with Fas in various epit helial tissues.Mol Pathol,1997,50(2):87
8.Hamann KJ,Dorscheid DR,Ko FD,et al.Expression of Fas(CD95) and FasL (CD95L) in human airway epithelium.Am J Respir Cell Mol Biol,1998,19(4):537
, http://www.100md.com
9.Fine A,Anderson NL,Rothetein TL,et al.Fas expression in pulmonary alve olar type Ⅱ cells.Am J Physiol,1997,273(1 Pt1):L64
10.Walsh K,Sata M.Is extravasation a Fas-regulated process?Mol Med Tod ay,1999,5(2):61
11.Walsh K,Sata M.Negative regulation of inflammation by Fas ligand expr ession on the vascular endothelium.Trends Cardiovasc Med,1999,9(1-2):34
12.Sata M,Walsh K.Endothelial cell apoptosis induced by oxidized LDL is associated with the down-regulation of the cellular caspase inhibitor FLIP.J Bi ol Chem,1998,273(50):33103
, 百拇医药
13.Sata M,Walsh K.Oxidized LDL activates fas-mediated endothelial cell apoptosis.J Clin Invest,1998,102(9):1682
14.宋勇，毛宝龄，钱桂生，等.急性肺损伤大鼠肺组织细胞凋亡和Fas/FasL表达 的改变及其意义.中华医学杂志，1999，79(3)：230
15.Bingisser R,Stey C,Weller M,et al.Apoptosis in human alveolar macrop hage is induced by endotoxin is modulated by cytokines.Am J Respir Cell Mol Biol ,1996,15:64
16.Sata M,Walsh K.TNFalpha regulation of Fas ligand expression on the va scular endothelium modulates leukocyte extravasation.Nat Med,1998,4(4):415
17.宋勇，毛宝龄.急性呼吸窘迫综合征患者肺组织Fas/FasL系统表达的变化及其 意义.Chin Crit Care Med,1999,11(2):96
18.Bardales RH,Xie SS,Schaefer RF,et al.Apoptosis is a major pathway responsible for the kesolutin of type Ⅱ rneumocytes in acute lung injury.Am J P athol,1996,149(3):845
(收稿：1999-11-04 修回：1999-12-01), 百拇医药