高血浓度茶碱致心律失常的临床观察
作者：陈钦 黄少丹
单位：陈钦(阳东县人民医院，阳江 529931)；黄少丹(广州医学院第二附属医院内科，广州 510260)
关键词：氨茶碱；心律失常；茶碱血浓度
广州医学院学报000211 提要 目的：观察高血浓度茶碱对心律失常的影响，探索安全合理使用茶碱方法。方法：收集194例住院治疗的病例，测定其血液茶碱浓度及作心电图检查，并按血浓度分为高浓度组(A组)和治疗浓度组(B组)，同时选择56例未使用氨茶碱者作对照组(C组)。结果：A组及B组引起窦性心动过速发生率分别为57.7%、39.85%，房纤及房扑发生率分别是44.4%、2.15%，房性早搏发生率分别为44.4%、4.30%，室性早搏分别为26.6%、4.3%，A组猝死率2.2%。结论：高血浓度茶碱患者发生严重心律失常、猝死的发生率比治疗浓度组显著升高，因此在使用氨茶碱时，特别是静脉应用，要严密监测茶碱血浓度，减轻茶碱对心脏的影响。
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中图分类号 R974.3 文献标识码：A
文章编号：1008-1836(2000)02-0038-03
Clinical Observation of Arrhythmia Caused by
High Blood Concentration of Theophylline
Chen Qin
(The People's Hospital of Yangdong County,Yangjiang 529931)
Huang Shaodan
(Department of Internal Medicine, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou 510260)
, 百拇医药
Objective:To observe the influences of high blood concentration of theophylline on arrhythmia. Method:The theophylline concentrations in blood from 194 patients were determined and their electrocardiograms were taken. These patients were divided into two groups:the high concentration group (group A) and the treatmental concentration group (group B),according to their theophylline concentrations in blood. 56 cases,who were aminophylline-free,were used as control (group C). Results:The incidences of sinus tachycardia,atrial fibrillation and atrial flutter,atrial premature beats and ventricular premature beats in group A and group B were 57.7% and 39.85%,44.4% and 2.15%,44.4% and 4.3%,26.6% and 4.3% respectively. The sudden death rate in group A was 2.2%. Conclusion:The incidences of severe arrhythmia and sudden death in patients with high blood concentration of theophylline were significantly higher than that in patients with treatmental concentration. The blood concentration of theophylline should then be closely monitored when aminophylline is used,especially intravenously used.
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Key words Aminophylline;Arrhythmia;Blood theophylline concentration
氨茶碱为临床常用药，特别是呼吸内科，广泛应用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿等疾病。茶碱血浓度是氨茶碱治疗中的重要指标，以往所推荐茶碱有效治疗血浆浓度范围内10～20mg/L，也有学者认为较低血浓度的茶碱(5～10mg/L)即可发挥其抗哮喘的作用[1]。当超过有效茶硷血浆浓度时，患者可出现各种中毒症状。本文分析了194例呼吸内科住院病例，初步探讨血茶碱浓度与心律失常的关系。1 资料与方法
1.1 临床资料
本文收集了1995年6月～2000年1月共194例住院病例，分为三组，高浓度组(A组)，治疗浓度组(B组)和对照组(C组)。其中高浓度组45例，茶碱血浓度为20.43～36.79mg/L，男性30例，女性15例，年龄46～92岁(平均58±7.2岁)。治疗浓度组93例，茶碱血浓度为5.31～18.38mg/L、男59例，女性34例，年龄42～85岁(平均55±6.4岁)。对照组56例，男性38例、女性18例，年龄52～86岁(平均57±6.9岁)，茶碱浓度为0～4mg/L。三组患者诊断为支气管哮喘，慢性支气管炎及慢性阻塞性肺气肿。临床上排除了肺原性心脏病、冠心病、高血压性心脏病的诊断。分布如表1所示。
, 百拇医药
表1 各种疾病分布情况
n
支气管哮喘
慢性支
气管炎
慢性支气管
炎肺气肿
A组
45
2
3
40
B组
, http://www.100md.com
93
17
14
62
C组
56
3
6
45
1.2 方法
氨茶碱以静脉给药，每天总量为0.5～1.0g，治疗同时大多合并使用β2-受体激动剂(喘乐宁，美喘清)。对照组在观察期间没予氨茶碱治疗，临床上平喘只使用β2-受体激动剂及抗胆碱类药物。抗感染药物应用了氟喹诺酮类抗生素(以氧氟沙星为主)，没有使用大环内酯类抗生素。测定茶碱浓度使用的仪器是美国雅培公司生产的快速血浓度测定仪(TDX)，测定方法是荧光偏振免疫分析法(FPIA法)，在上午8时未使用氨茶碱前抽取静脉血立即送检。心律失常诊断以心电图表现为标准，在取血标本当天进行心电图检查，所有患者入院时均有用药前心电图心律正常诊断的记录。
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抽血前观察对象其他临床资料为：WBC5.48×109/L～11.20×109/L，分类中性粒细胞54.60%～83.20%，淋巴细胞21.90%～32.5%，谷草转氨酶(AST)12～31U/L，谷丙转氨酶(ALT)10～36U/L，血清白蛋白(ALB)36.2～46.01g/L，尿素氮(BUN)2.93～6.90μm01/L，肌酐(CREA)68.2～121μm01/L。
1.3 统计学处理 组间心律失常发生率的比较，用χ2检验。2 结果
2.1 A、B两组中除了窦性心动过速发生率互相接近外，(但仍存在显著性差异P<0.05)其他各种心律失常发生率A组均非常明显高于B组(P均<0.01)，见表2。
表2 三组心律失常发生率比较
n
, 百拇医药
窦性心动过速
房性纤颤及扑动
房性早搏
室性早搏
总发生数
总发生率
例数
发生率%
例数
发生率%
例数
发生率%
例数
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发生率%
A组
45
26
(57.7)
19
(42.2)
20
(44.4)
12
(26.6)
41
(91.1)
, 百拇医药
B组
93
37
(39.85*)
2
(2.15**)
4
(4.30**)
4
(4.30**)
47
(50.53*)
, http://www.100md.com
C组
56
14
(7.14)
2
(3.57)
1
(1.78)
0
(0)
7
(12.5△)
*A组与B组比较P<0.05；**A组与B组比较P<0.01；△B组与C组比较P<0.052.2 在高浓度组中茶碱血浓度在20～25mg/L之间共有12例，发生各种心律失常的病例有10例，血浓度在25mg/L以上发生各种心律失常有31例，在45例中出现头晕21例，心悸28例。死亡的2例患者，年龄分别为82岁、92岁，茶碱血浓度分别为29.23、34.63mg/L，均为男性。在治疗浓度组中，心律失常总发生率与对照组比较仍存在显著差异(P<0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
氨茶碱给药后，在体内释放出有效成分茶碱，而茶碱可使肾上腺髓质释放内源性儿茶酚胺的量增加，间接地发挥拟肾上腺素作用[2]。90%的茶碱在肝脏代谢转化，大部分以其代谢物从尿中排泄，有10%左右以原形排出[3]。年龄及治疗过程中其他药物的合用会影响茶碱的代谢及排泄，使患者茶碱血浓度升高，引起各种心律失常发生。
支气管哮喘发作期，慢性支气管炎急性发作及慢性阻塞性肺气肿均易发生缺氧。心肌在缺氧状态下容易发生腺苷释放增加，对窦房结和房室结产生抑制作用。作用机制为通过腺苷激活核糖环A1变体，经蛋白调节，激活钾通道，促进钾离子外流，细胞内钾离子浓度降低，心率减慢，而茶碱能竞争性地与A1腺苷受体结合，使调节蛋白不能激活钾通道，心率增快[4]。同时茶碱可使肌浆网膜对钙离子的通透性升高，促进钙内流，使房室结的自律性增加，传导加快[5]。所以茶碱血浓度升高时，窦性心动过速发生增加。另外，茶碱也可能使异位起搏点兴奋性增高，引起各种心律失常发生。大剂量β2受体激动剂可诱发心律失常，但本文三组患者均使用同一剂量同一种类β2受体激动剂，故心律失常与β2受体激动剂关系不密切。
, 百拇医药
鉴于茶碱同时有阻断腺苷受体作用及拟肾上腺素作用，故高血浓度茶碱可诱发各种心律失常，如窦性心动过速，房性纤颤及扑动，房性早搏、室性早搏。结论：诱发各种心律失常与茶碱浓度升高有着明显关系。即使在正常血浓度与对照组比较都可出现较高的心律失常发生率(P<0.05)。因此，在应用氨茶碱制剂时，特别是静脉应用，要密切监测茶硷血浓度，减轻茶碱对心脏的影响。另外，在分析过程中还发现，当高茶碱血浓度恢复至5mg/L以下时，各种心律失常有相当部分会消失。建议临床上应减少静脉注射大剂量(>0.5g/天)氨茶碱，避免严重心律失常发生。
作者简介：陈钦，男(1956.3-)，学士，主治医师。研究方向：呼吸疾病。
参考文献
[1]钟南山，徐军.茶硷类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中华结核和呼吸杂志,1998；21(1)：7～9
, 百拇医药 [2]周汉良，陈季强.呼吸药物学与治疗学[M].第一版.北京人民卫生出版社,1999:274～277
[3]汤光主编.现代药物学[M].北京:中国医药科技出版社，1997；480～283
[4]Lerman B B. Cardiac eletrophysiology of adenosine:basic and clinic concepts[J]. Circulation,1991;83:1149～1154
[5]Paparellan AP,Cappato R,et,al. Long term effects of theophylline in atria:fibrillation with a slow,ventricular response[J]. Am J Cardiol,1993;72:1142～1145
(收稿：1999-03-18), 百拇医药
单位：陈钦(阳东县人民医院，阳江 529931)；黄少丹(广州医学院第二附属医院内科，广州 510260)
关键词：氨茶碱；心律失常；茶碱血浓度
广州医学院学报000211 提要 目的：观察高血浓度茶碱对心律失常的影响，探索安全合理使用茶碱方法。方法：收集194例住院治疗的病例，测定其血液茶碱浓度及作心电图检查，并按血浓度分为高浓度组(A组)和治疗浓度组(B组)，同时选择56例未使用氨茶碱者作对照组(C组)。结果：A组及B组引起窦性心动过速发生率分别为57.7%、39.85%，房纤及房扑发生率分别是44.4%、2.15%，房性早搏发生率分别为44.4%、4.30%，室性早搏分别为26.6%、4.3%，A组猝死率2.2%。结论：高血浓度茶碱患者发生严重心律失常、猝死的发生率比治疗浓度组显著升高，因此在使用氨茶碱时，特别是静脉应用，要严密监测茶碱血浓度，减轻茶碱对心脏的影响。
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中图分类号 R974.3 文献标识码：A
文章编号：1008-1836(2000)02-0038-03
Clinical Observation of Arrhythmia Caused by
High Blood Concentration of Theophylline
Chen Qin
(The People's Hospital of Yangdong County,Yangjiang 529931)
Huang Shaodan
(Department of Internal Medicine, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou 510260)
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Objective:To observe the influences of high blood concentration of theophylline on arrhythmia. Method:The theophylline concentrations in blood from 194 patients were determined and their electrocardiograms were taken. These patients were divided into two groups:the high concentration group (group A) and the treatmental concentration group (group B),according to their theophylline concentrations in blood. 56 cases,who were aminophylline-free,were used as control (group C). Results:The incidences of sinus tachycardia,atrial fibrillation and atrial flutter,atrial premature beats and ventricular premature beats in group A and group B were 57.7% and 39.85%,44.4% and 2.15%,44.4% and 4.3%,26.6% and 4.3% respectively. The sudden death rate in group A was 2.2%. Conclusion:The incidences of severe arrhythmia and sudden death in patients with high blood concentration of theophylline were significantly higher than that in patients with treatmental concentration. The blood concentration of theophylline should then be closely monitored when aminophylline is used,especially intravenously used.
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Key words Aminophylline;Arrhythmia;Blood theophylline concentration
氨茶碱为临床常用药，特别是呼吸内科，广泛应用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿等疾病。茶碱血浓度是氨茶碱治疗中的重要指标，以往所推荐茶碱有效治疗血浆浓度范围内10～20mg/L，也有学者认为较低血浓度的茶碱(5～10mg/L)即可发挥其抗哮喘的作用[1]。当超过有效茶硷血浆浓度时，患者可出现各种中毒症状。本文分析了194例呼吸内科住院病例，初步探讨血茶碱浓度与心律失常的关系。1 资料与方法
1.1 临床资料
本文收集了1995年6月～2000年1月共194例住院病例，分为三组，高浓度组(A组)，治疗浓度组(B组)和对照组(C组)。其中高浓度组45例，茶碱血浓度为20.43～36.79mg/L，男性30例，女性15例，年龄46～92岁(平均58±7.2岁)。治疗浓度组93例，茶碱血浓度为5.31～18.38mg/L、男59例，女性34例，年龄42～85岁(平均55±6.4岁)。对照组56例，男性38例、女性18例，年龄52～86岁(平均57±6.9岁)，茶碱浓度为0～4mg/L。三组患者诊断为支气管哮喘，慢性支气管炎及慢性阻塞性肺气肿。临床上排除了肺原性心脏病、冠心病、高血压性心脏病的诊断。分布如表1所示。
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表1 各种疾病分布情况
n
支气管哮喘
慢性支
气管炎
慢性支气管
炎肺气肿
A组
45
2
3
40
B组
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93
17
14
62
C组
56
3
6
45
1.2 方法
氨茶碱以静脉给药，每天总量为0.5～1.0g，治疗同时大多合并使用β2-受体激动剂(喘乐宁，美喘清)。对照组在观察期间没予氨茶碱治疗，临床上平喘只使用β2-受体激动剂及抗胆碱类药物。抗感染药物应用了氟喹诺酮类抗生素(以氧氟沙星为主)，没有使用大环内酯类抗生素。测定茶碱浓度使用的仪器是美国雅培公司生产的快速血浓度测定仪(TDX)，测定方法是荧光偏振免疫分析法(FPIA法)，在上午8时未使用氨茶碱前抽取静脉血立即送检。心律失常诊断以心电图表现为标准，在取血标本当天进行心电图检查，所有患者入院时均有用药前心电图心律正常诊断的记录。
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抽血前观察对象其他临床资料为：WBC5.48×109/L～11.20×109/L，分类中性粒细胞54.60%～83.20%，淋巴细胞21.90%～32.5%，谷草转氨酶(AST)12～31U/L，谷丙转氨酶(ALT)10～36U/L，血清白蛋白(ALB)36.2～46.01g/L，尿素氮(BUN)2.93～6.90μm01/L，肌酐(CREA)68.2～121μm01/L。
1.3 统计学处理 组间心律失常发生率的比较，用χ2检验。2 结果
2.1 A、B两组中除了窦性心动过速发生率互相接近外，(但仍存在显著性差异P<0.05)其他各种心律失常发生率A组均非常明显高于B组(P均<0.01)，见表2。
表2 三组心律失常发生率比较
n
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窦性心动过速
房性纤颤及扑动
房性早搏
室性早搏
总发生数
总发生率
例数
发生率%
例数
发生率%
例数
发生率%
例数
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发生率%
A组
45
26
(57.7)
19
(42.2)
20
(44.4)
12
(26.6)
41
(91.1)
, 百拇医药
B组
93
37
(39.85*)
2
(2.15**)
4
(4.30**)
4
(4.30**)
47
(50.53*)
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C组
56
14
(7.14)
2
(3.57)
1
(1.78)
0
(0)
7
(12.5△)
*A组与B组比较P<0.05；**A组与B组比较P<0.01；△B组与C组比较P<0.052.2 在高浓度组中茶碱血浓度在20～25mg/L之间共有12例，发生各种心律失常的病例有10例，血浓度在25mg/L以上发生各种心律失常有31例，在45例中出现头晕21例，心悸28例。死亡的2例患者，年龄分别为82岁、92岁，茶碱血浓度分别为29.23、34.63mg/L，均为男性。在治疗浓度组中，心律失常总发生率与对照组比较仍存在显著差异(P<0.05)。
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3 讨论
氨茶碱给药后，在体内释放出有效成分茶碱，而茶碱可使肾上腺髓质释放内源性儿茶酚胺的量增加，间接地发挥拟肾上腺素作用[2]。90%的茶碱在肝脏代谢转化，大部分以其代谢物从尿中排泄，有10%左右以原形排出[3]。年龄及治疗过程中其他药物的合用会影响茶碱的代谢及排泄，使患者茶碱血浓度升高，引起各种心律失常发生。
支气管哮喘发作期，慢性支气管炎急性发作及慢性阻塞性肺气肿均易发生缺氧。心肌在缺氧状态下容易发生腺苷释放增加，对窦房结和房室结产生抑制作用。作用机制为通过腺苷激活核糖环A1变体，经蛋白调节，激活钾通道，促进钾离子外流，细胞内钾离子浓度降低，心率减慢，而茶碱能竞争性地与A1腺苷受体结合，使调节蛋白不能激活钾通道，心率增快[4]。同时茶碱可使肌浆网膜对钙离子的通透性升高，促进钙内流，使房室结的自律性增加，传导加快[5]。所以茶碱血浓度升高时，窦性心动过速发生增加。另外，茶碱也可能使异位起搏点兴奋性增高，引起各种心律失常发生。大剂量β2受体激动剂可诱发心律失常，但本文三组患者均使用同一剂量同一种类β2受体激动剂，故心律失常与β2受体激动剂关系不密切。
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鉴于茶碱同时有阻断腺苷受体作用及拟肾上腺素作用，故高血浓度茶碱可诱发各种心律失常，如窦性心动过速，房性纤颤及扑动，房性早搏、室性早搏。结论：诱发各种心律失常与茶碱浓度升高有着明显关系。即使在正常血浓度与对照组比较都可出现较高的心律失常发生率(P<0.05)。因此，在应用氨茶碱制剂时，特别是静脉应用，要密切监测茶硷血浓度，减轻茶碱对心脏的影响。另外，在分析过程中还发现，当高茶碱血浓度恢复至5mg/L以下时，各种心律失常有相当部分会消失。建议临床上应减少静脉注射大剂量(>0.5g/天)氨茶碱，避免严重心律失常发生。
作者简介：陈钦，男(1956.3-)，学士，主治医师。研究方向：呼吸疾病。
参考文献
[1]钟南山，徐军.茶硷类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中华结核和呼吸杂志,1998；21(1)：7～9
, 百拇医药 [2]周汉良，陈季强.呼吸药物学与治疗学[M].第一版.北京人民卫生出版社,1999:274～277
[3]汤光主编.现代药物学[M].北京:中国医药科技出版社，1997；480～283
[4]Lerman B B. Cardiac eletrophysiology of adenosine:basic and clinic concepts[J]. Circulation,1991;83:1149～1154
[5]Paparellan AP,Cappato R,et,al. Long term effects of theophylline in atria:fibrillation with a slow,ventricular response[J]. Am J Cardiol,1993;72:1142～1145
(收稿：1999-03-18), 百拇医药