几种胎儿疾病的药物预防及治疗
作者：于文奎 冯琪
单位：于文奎(荣成市人民医院儿科 山东省荣成市 26 4300)；冯琪(北京大学第一临床医学院儿科)
关键词：胎儿疾病；药物疗法；预防；讲座
齐鲁医学杂志000262 [中图分类号] R722 [文献标识码] C
[文章编号] 1008-0341(2000)02-0155-02
近20多年来，产前诊断取得很大进展，生化过筛、染色体分析、超声检查等方法使我们对胎 儿疾病的认识有所提高；几种侵袭性的产科操作如羊膜腔穿刺、胎儿心脏穿刺采血、胎儿造 影检查等提高了确诊率，使胎儿疾病的治疗成为可能。现将药物在治疗胎儿疾病及预防新生 儿疾病方面的应用现状报告如下。
1 预防性治疗
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1.1 预防早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)
RDS是早产儿常见急症，虽经产前预防和产后治疗，仍是早产儿死亡的主要原因。197 2年，Liggins和Howie曾报道母亲产前应用糖皮质激素可使早产儿RDS发病率较对照组减少65 %.以后大量文献支持用糖皮质激素预防RDS，但关于糖皮质激素的应用价值始终未达成一致 ， 此种争议与选用糖皮质激素的种类、给药途径、剂量、胎龄、母亲患病情况、羊膜状况、胎 儿性别、种族及联合用药的影响有关。为此，美国国立卫生研究院(NIH)组织了由临床医生 和基础科研人员组成的专家小组，回顾了大量文献，基本统一了认识。倍他米松、地塞米松 、甲基泼尼松龙和氢化可的松等多种合成糖皮质激素已被用于产前治疗，其中倍他米松、地 塞米松较常用。给药方法为：倍他米松12mg肌注，24h重复给药；地塞米松6mg肌注，每12h 注射1次，共4次。
Growley最近对10份前瞻性对比研究的资料进行分析，结果表明，如果胎儿在生前24h～7d内 用过糖 皮质激素，特别是对胎龄24～31周出生的早产儿，发生RDS的危险性明显减少。对用药7d以 上或24h以内出生者研究较少，但也有减少RDS发生的倾向。理论上讲，糖皮质激素可致免疫 抑制和感染，但Growley并未发现产前应用糖皮质激素的母亲或新生儿的感染发生率增加。 另一关心 的问题是其对肾上腺皮质功能的影响。Teramo等测定产前应用糖皮质激素者出生24h内脐静 脉可的松水平较对照组低，但在48h则与对照组无区别。对胎儿期应用糖皮质激素者进行长 期体格生长发育和精神发育随访，所选参数均未显示异常。
, 百拇医药
综上所述，所有胎龄24～34周有早产危险的胎儿，均可考虑应用糖皮质激素。
尽管如此，极早产儿(胎龄<28周)还是极易发生RDS.一项前瞻性研究表明，糖皮质激素对 胎龄24～28周出生的早产儿无预防RDS发生的作用。动物实验已证明，甲状腺素有促进肺发 育成熟的作用。4项关于产前联合应用糖皮质激素和促甲状腺释放激素(TRH)的随机分组试验 表明，联合用药后卵磷酯/鞘磷酯比值明显增加，RDS发生率和严重程度明显减低，呼吸机 应用时间和用氧时间减少，病死率降低，极低出生体质量儿慢性肺部疾病减少，效果较 单纯应用糖皮质激素治疗好。但另一项对比研究未显示联合用药对RDS发病率有明显影响， 而且母亲出现恶心、呕吐、皮肤潮红、高血压等副作用。目前这一预防措施仍处于试验探索 阶段。
1.2 预防早产儿颅内出血
早产儿脑损伤最常见的形式是脑室周围出血(PIVH)，小于31周胎龄的早产儿发病率为25% ～35%.PIVH多发生于生后最初几天内，故预防的关键在围生期。药物预防PIVH包括应用糖 皮质激素、维生素K1及苯巴比妥，其中糖皮质激素有明显的预防作用，现仅就后二者进 行讨论。
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Pomerance等报道了一组产前4h母亲应用维生素K1的试验，治疗组与对照组PIVH的发病 率分别为1/20和10/33，差异有显著性。Morales等于母亲产前每5d用维生素K1 1次 ，PI VH总发生率为8/50，无严重PIVH病人，对照组分别为18/50和5/50.这两项研究均有 肯定的凝血功能改善的实验室证据。但更新的研究显示维生素K1和苯巴比妥产前联合应用 无明显降低PIVH发病率和改善凝血功能的作用。鉴于目前尚不能肯定效果，故不推荐产前常 规应用。
在产前应用苯巴比妥的研究中，较少有长期随访的资料，总体看来苯巴比妥可减少PIVH的发 生并降低其严重程度。其对新生儿的不利影响为镇静作用所致Apgar评分减低，RDS发生率增 加；长期副作用研究不多，有人认为与成人期智力缺陷有关。目前没有应用苯巴比妥具体时 间、剂量和用法的推荐标准。极早产儿未应用糖皮质激素者，应用苯巴比妥可能受益。
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1.3 预防胎儿或新生儿感染
1.3.1 早期B组链球菌(GBS)感染 GBS是新生儿严重感染的主要病原菌，可致 早期败血症。 在早产、胎膜早破超过18h等高危因素存在时，临产期应用青霉素或氨苄青霉素可降低新生 儿带菌和早期感染发生率。推荐用法为青霉素500万单位静脉注射后每4h用250万单位静滴至 分娩，亦可用氨苄青霉素2g静脉注射后每4h用1g静滴至分娩，如青霉素过敏可用氯林可霉素 900mg静脉注射，每8h注射1次至分娩。
1.3.2 先天性梅毒 指胎儿或新生儿经胎盘感染母亲体内的梅 毒螺旋体。未经治疗或治疗不当的任何病期的患母均可传播，胎儿在任何时候都可能受感染 ，在满18 周以后受感染的机会最多。治疗应用苄星青霉素240万单位肌注1次，或隔7d重复1次。中 度人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性妇女或潜伏感染者连用21d.
1.3.3 先天性弓形虫病 本病并不少见，急性原发的母亲妊娠 期弓形虫感染，可传染发育中的胎儿，传染率40%.母亲确诊或疑诊弓形虫感染应给予 螺旋霉素治疗(1g口服，每8h服1次)。如确诊感染可给予乙胺嘧啶(负荷量100mg/d，分 2次口服，2d后改为50mg/d)，磺胺嘧啶(每天75mg/kg体质量口服,最大剂量4g/d，2d后 改为每天100mg/kg体质量，分2次口服)或甲酰四氢叶酸(10～20mg/d，肌注1次)。胎儿 感染不能确诊可单用螺旋霉素治疗。
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1.3.4 HIV 最近提出用叠氮胸苷预防HIV在母婴间传播。母亲 孕满26周后，给予100mg/d分5次口服，临产时给予2mg/kg体质量静脉注射后用每小时1mg /kg体质量维持。出生后给予新生儿2mg/kg体质量口服，每天4次，共用42d,可将围生期HI V感染率从20%降至8%.
2 胎儿疾病的治疗
2.1 胎儿甲状腺疾病
胎儿甲状腺功能低下原因常为甲状腺发育不全，生后迅速给予替代疗法可使小儿正常生 长发育。胎儿甲状腺功能亢进多与母亲桥本病有关，可用甲巯咪唑、丙基巯尿嘧啶和普萘洛 尔进行治疗，疗效取决于胎盘对药物的通透性。甲状腺肿大可由多种原因造成，可表现为 甲状腺功能亢进或低下。甲状腺功能低下伴甲状腺肿大、羊水较多者，可给甲状腺素羊膜腔 注射治疗。
2.2 先天性肾上腺皮质增生症
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由于21或11羟化酶缺陷者可出现女性胎儿男性化，一旦确定为本病高危妊娠，应立即开始 治疗。产前应用地塞米松(每天20μg/kg体质量，分3次口服)治疗本病已有10余年，对胎儿 是安全的，但母亲需要定期监测糖皮质激素应用的副作用。
2.3 羊水过多
羊水过多的原因主要为胎儿尿液产生过多，吲哚美辛可通过抑制前列腺素合成而增强抗利尿 激素的作用，使尿量减少。用量为每次25mg，每6h口服1次。应注意监测三尖瓣反流、动脉 导管关闭等情况，出生后新生儿易出现肾功能异常、结肠穿孔和出血坏死性小肠结肠炎。当 孕满34周以上有出血倾向或产前诊断有动脉导管依赖性心脏病时，吲哚美辛禁忌使用。
2.4 胎儿心律失常
最常见的可宫内治疗的胎儿心律失常有室上性心动过速(SVT)、心房扑动和心房颤动。S VT治疗方法较多，首选地高辛，母亲口服负荷量1.0～2.0mg(每6h 0.5mg)后改维持量0.25～0 .75mg/d.其他药物有普鲁卡因胺、奎尼丁、维拉帕米、普萘洛尔、胺碘酮、氟卡尼等。 氟卡尼1991年应用于SVT治疗效果良好，当地高辛效果不佳时，可用来取代其他二线药物。 心房扑动和心房颤动诊断后应及时治疗，首选地高辛，但单独应用常难使心律转复为窦性， 二线药物有普鲁卡因胺、奎尼丁、氟卡尼等。
胎儿疾病药物治疗和预防已取得很大进展，具有广阔前景，许多有争议的用药方法及 药物副作用有待进一步研究。
作者简介 于文奎，男，1965年12月生，主治医师
(2000-03-22收稿 2000-05-15修回), 百拇医药
单位：于文奎(荣成市人民医院儿科 山东省荣成市 26 4300)；冯琪(北京大学第一临床医学院儿科)
关键词：胎儿疾病；药物疗法；预防；讲座
齐鲁医学杂志000262 [中图分类号] R722 [文献标识码] C
[文章编号] 1008-0341(2000)02-0155-02
近20多年来，产前诊断取得很大进展，生化过筛、染色体分析、超声检查等方法使我们对胎 儿疾病的认识有所提高；几种侵袭性的产科操作如羊膜腔穿刺、胎儿心脏穿刺采血、胎儿造 影检查等提高了确诊率，使胎儿疾病的治疗成为可能。现将药物在治疗胎儿疾病及预防新生 儿疾病方面的应用现状报告如下。
1 预防性治疗
, http://www.100md.com
1.1 预防早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)
RDS是早产儿常见急症，虽经产前预防和产后治疗，仍是早产儿死亡的主要原因。197 2年，Liggins和Howie曾报道母亲产前应用糖皮质激素可使早产儿RDS发病率较对照组减少65 %.以后大量文献支持用糖皮质激素预防RDS，但关于糖皮质激素的应用价值始终未达成一致 ， 此种争议与选用糖皮质激素的种类、给药途径、剂量、胎龄、母亲患病情况、羊膜状况、胎 儿性别、种族及联合用药的影响有关。为此，美国国立卫生研究院(NIH)组织了由临床医生 和基础科研人员组成的专家小组，回顾了大量文献，基本统一了认识。倍他米松、地塞米松 、甲基泼尼松龙和氢化可的松等多种合成糖皮质激素已被用于产前治疗，其中倍他米松、地 塞米松较常用。给药方法为：倍他米松12mg肌注，24h重复给药；地塞米松6mg肌注，每12h 注射1次，共4次。
Growley最近对10份前瞻性对比研究的资料进行分析，结果表明，如果胎儿在生前24h～7d内 用过糖 皮质激素，特别是对胎龄24～31周出生的早产儿，发生RDS的危险性明显减少。对用药7d以 上或24h以内出生者研究较少，但也有减少RDS发生的倾向。理论上讲，糖皮质激素可致免疫 抑制和感染，但Growley并未发现产前应用糖皮质激素的母亲或新生儿的感染发生率增加。 另一关心 的问题是其对肾上腺皮质功能的影响。Teramo等测定产前应用糖皮质激素者出生24h内脐静 脉可的松水平较对照组低，但在48h则与对照组无区别。对胎儿期应用糖皮质激素者进行长 期体格生长发育和精神发育随访，所选参数均未显示异常。
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综上所述，所有胎龄24～34周有早产危险的胎儿，均可考虑应用糖皮质激素。
尽管如此，极早产儿(胎龄<28周)还是极易发生RDS.一项前瞻性研究表明，糖皮质激素对 胎龄24～28周出生的早产儿无预防RDS发生的作用。动物实验已证明，甲状腺素有促进肺发 育成熟的作用。4项关于产前联合应用糖皮质激素和促甲状腺释放激素(TRH)的随机分组试验 表明，联合用药后卵磷酯/鞘磷酯比值明显增加，RDS发生率和严重程度明显减低，呼吸机 应用时间和用氧时间减少，病死率降低，极低出生体质量儿慢性肺部疾病减少，效果较 单纯应用糖皮质激素治疗好。但另一项对比研究未显示联合用药对RDS发病率有明显影响， 而且母亲出现恶心、呕吐、皮肤潮红、高血压等副作用。目前这一预防措施仍处于试验探索 阶段。
1.2 预防早产儿颅内出血
早产儿脑损伤最常见的形式是脑室周围出血(PIVH)，小于31周胎龄的早产儿发病率为25% ～35%.PIVH多发生于生后最初几天内，故预防的关键在围生期。药物预防PIVH包括应用糖 皮质激素、维生素K1及苯巴比妥，其中糖皮质激素有明显的预防作用，现仅就后二者进 行讨论。
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Pomerance等报道了一组产前4h母亲应用维生素K1的试验，治疗组与对照组PIVH的发病 率分别为1/20和10/33，差异有显著性。Morales等于母亲产前每5d用维生素K1 1次 ，PI VH总发生率为8/50，无严重PIVH病人，对照组分别为18/50和5/50.这两项研究均有 肯定的凝血功能改善的实验室证据。但更新的研究显示维生素K1和苯巴比妥产前联合应用 无明显降低PIVH发病率和改善凝血功能的作用。鉴于目前尚不能肯定效果，故不推荐产前常 规应用。
在产前应用苯巴比妥的研究中，较少有长期随访的资料，总体看来苯巴比妥可减少PIVH的发 生并降低其严重程度。其对新生儿的不利影响为镇静作用所致Apgar评分减低，RDS发生率增 加；长期副作用研究不多，有人认为与成人期智力缺陷有关。目前没有应用苯巴比妥具体时 间、剂量和用法的推荐标准。极早产儿未应用糖皮质激素者，应用苯巴比妥可能受益。
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1.3 预防胎儿或新生儿感染
1.3.1 早期B组链球菌(GBS)感染 GBS是新生儿严重感染的主要病原菌，可致 早期败血症。 在早产、胎膜早破超过18h等高危因素存在时，临产期应用青霉素或氨苄青霉素可降低新生 儿带菌和早期感染发生率。推荐用法为青霉素500万单位静脉注射后每4h用250万单位静滴至 分娩，亦可用氨苄青霉素2g静脉注射后每4h用1g静滴至分娩，如青霉素过敏可用氯林可霉素 900mg静脉注射，每8h注射1次至分娩。
1.3.2 先天性梅毒 指胎儿或新生儿经胎盘感染母亲体内的梅 毒螺旋体。未经治疗或治疗不当的任何病期的患母均可传播，胎儿在任何时候都可能受感染 ，在满18 周以后受感染的机会最多。治疗应用苄星青霉素240万单位肌注1次，或隔7d重复1次。中 度人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性妇女或潜伏感染者连用21d.
1.3.3 先天性弓形虫病 本病并不少见，急性原发的母亲妊娠 期弓形虫感染，可传染发育中的胎儿，传染率40%.母亲确诊或疑诊弓形虫感染应给予 螺旋霉素治疗(1g口服，每8h服1次)。如确诊感染可给予乙胺嘧啶(负荷量100mg/d，分 2次口服，2d后改为50mg/d)，磺胺嘧啶(每天75mg/kg体质量口服,最大剂量4g/d，2d后 改为每天100mg/kg体质量，分2次口服)或甲酰四氢叶酸(10～20mg/d，肌注1次)。胎儿 感染不能确诊可单用螺旋霉素治疗。
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1.3.4 HIV 最近提出用叠氮胸苷预防HIV在母婴间传播。母亲 孕满26周后，给予100mg/d分5次口服，临产时给予2mg/kg体质量静脉注射后用每小时1mg /kg体质量维持。出生后给予新生儿2mg/kg体质量口服，每天4次，共用42d,可将围生期HI V感染率从20%降至8%.
2 胎儿疾病的治疗
2.1 胎儿甲状腺疾病
胎儿甲状腺功能低下原因常为甲状腺发育不全，生后迅速给予替代疗法可使小儿正常生 长发育。胎儿甲状腺功能亢进多与母亲桥本病有关，可用甲巯咪唑、丙基巯尿嘧啶和普萘洛 尔进行治疗，疗效取决于胎盘对药物的通透性。甲状腺肿大可由多种原因造成，可表现为 甲状腺功能亢进或低下。甲状腺功能低下伴甲状腺肿大、羊水较多者，可给甲状腺素羊膜腔 注射治疗。
2.2 先天性肾上腺皮质增生症
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由于21或11羟化酶缺陷者可出现女性胎儿男性化，一旦确定为本病高危妊娠，应立即开始 治疗。产前应用地塞米松(每天20μg/kg体质量，分3次口服)治疗本病已有10余年，对胎儿 是安全的，但母亲需要定期监测糖皮质激素应用的副作用。
2.3 羊水过多
羊水过多的原因主要为胎儿尿液产生过多，吲哚美辛可通过抑制前列腺素合成而增强抗利尿 激素的作用，使尿量减少。用量为每次25mg，每6h口服1次。应注意监测三尖瓣反流、动脉 导管关闭等情况，出生后新生儿易出现肾功能异常、结肠穿孔和出血坏死性小肠结肠炎。当 孕满34周以上有出血倾向或产前诊断有动脉导管依赖性心脏病时，吲哚美辛禁忌使用。
2.4 胎儿心律失常
最常见的可宫内治疗的胎儿心律失常有室上性心动过速(SVT)、心房扑动和心房颤动。S VT治疗方法较多，首选地高辛，母亲口服负荷量1.0～2.0mg(每6h 0.5mg)后改维持量0.25～0 .75mg/d.其他药物有普鲁卡因胺、奎尼丁、维拉帕米、普萘洛尔、胺碘酮、氟卡尼等。 氟卡尼1991年应用于SVT治疗效果良好，当地高辛效果不佳时，可用来取代其他二线药物。 心房扑动和心房颤动诊断后应及时治疗，首选地高辛，但单独应用常难使心律转复为窦性， 二线药物有普鲁卡因胺、奎尼丁、氟卡尼等。
胎儿疾病药物治疗和预防已取得很大进展，具有广阔前景，许多有争议的用药方法及 药物副作用有待进一步研究。
作者简介 于文奎，男，1965年12月生，主治医师
(2000-03-22收稿 2000-05-15修回), 百拇医药