临床试验Meta分析中的异质性评价研究
作者：康德英 王家良 洪旗 刘关键
单位：华西医科大学附属第一医院临床流行病学教研室 成都 610041
关键词：Meta分析；异质性
华西医学000212 摘要：异质性评价是Meta分析中的一项重要内容。本文针对Meta分析中的一系列异质性检验方法，进行了系统分析。鉴于Q检验法有其局限性，在判断有无异质性时，应综合考虑Q检验法和图表法的结果。若存在异质性，应找出其来源，可通过亚组分析或随机效应模型等消除其影响；若异质性过大，则不能做Meta分析。
[中图分类号]R181.3+2；O 212.1 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0143-03
, http://www.100md.com
Heterogeneity Evaluation of Meta-analysis in Clinical Trials
KANG De-ying,WANG Jia-liang,HONG Qi,et al.
(Department of Clinical Epidemiology.The First Medical School,WCUMS,Chengdu 610041_
Abstracts:Heterogeneity evaluation is very important in Meta-analysis.There are several methods to test heterogeneity.Since the power of Q-test is lower,it would be better to consider both results of Q-test and graph method in assessing heterogeneity on Meta-analysis.Once heterogeneity exists,researchers should analyze its sources,and some other methods including sub-group analysis and random effect model,can be used to control the heterogeneity.If the heterogeneity is too larger,the Meta-analysis could not be used to analyze any data.
, 百拇医药
Key words：Meta-analysis；Heterogeneity
Meta分析，又称荟萃分析，是汇总多个研究结果而进行总体效应评价的一种分析方法。该法涉及到多个研究结果间效应合并，可以认为是一种变相增大了样本含量，从而增大检验效能的方法。因是多个研究的综合分析，必须明确只有那些具有同质的研究才能合并，若研究间差异过大，就不能合并在一起。因此，异质性的检验是Meta分析前进行的必要工作。异质性评价需回答两个问题：是否存在异质性?如何解释和处理异质性?
1 方法及原理
1.1 异质性检验方法
异质性检验应从以下几方面入手：
1.1.1 在Meta分析时，均要制定严格统一的纳入和排除标准，只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析，这在一定程度上可以确保纳入研究的同质性。在分析之前还应进行系统评估并作基线比较：如考虑研究对象特征及来源、干预措施、病种及分型、有无盲法、是否随机、测量时点等方面是否均衡等。可以通过建立回归模型等方法进行检验。
, 百拇医药
1.1.2 图表法：利用图表法检验异质性，可以直观展示异质性和异常值。主要方法有：
(1)Forest图(森林图(Forest))：是以OR 和95%可信区间作图的一个简便方法，用于描述研究的结果及其特征，可展示研究间差别情况，该法较为常用。
(2)标准化Z分值图：Z＝
利用Z值绘制直方图，若不存在异质性，则Z值服从正态分布，Z值较大的研究，表明其结果偏离平均效应值。
(3)Radial图：Radial (星状)图较为复杂，它是标准化估计值与标准误倒数所做的散点图可以探讨异质性及其每个研究在总体估计中的贡献大小。
(4)L'Abbe图:根据每个研究的干预组事件发生率相对于对照组事件发生率做图,若研究结果同质,则所有点呈线性分布，若偏离该线过远,则表明该研究结果为异常。
, 百拇医药
1.1.3 Q统计量检验法：其无效假设为H0：θ1=θ2=……=θK(即纳入研究效应量均相同)，假设真正的效应是一致的，但是由于存在抽样误差而造成实际结果不一致，这时仍可认为研究间效应是同质的。若研究结果的差异过大，超出抽样误差所能解释的范围，则需考虑异质性存在。
则Q统计量可定义为：
该公式可进一步简化为：
其中wi为第i个研究的权重值, 可定义为合并方差的倒数(1/si2).Ti 为第i个研究的效应量，(T.为所有研究的平均效应量。这里Ti可以是OR、RR、RD。
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Q服从于自由度为k-1的χ2分布，Q值越大，其对应的P值越小。若Q>χ2(1-α)，则P<α，表明研究间存在异质性。
Q实际上是效应量的加权离均差平方和，Q值的大小取决为合并方差、效应量的离散程度以及纳入研究的数目数。若样本含量大，合并方差小，则权重大，对Q值的贡献大；反之，样本含量较小，权重也较小。Q值随研究数目的增多而增大，利用自由度可以控制研究数目对Q值的影响。
Q检验法可用下列方法粗估检验效能，定义：
则Δ＝(∑｜di｜)/k，sd＝
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检验效能可用下列公式粗估：
其中k为纳入研究数目，δ＝Δ
则检验效能为：1-β
2 实例分析
临床研究Meta分析中，对RCT研究的综合分析较为常见。假设有三个具有相同目的的临床随机试验研究，具体数据见下表，进行异质性检验。
表1.三个临床随机试验研究的汇总数据如下 研究
(治疗组)/(阳性 阴性)
(对照组)/(阳性 阴性)
合计
, 百拇医药
1
20
4
8
14
46
2
16
6
5
14
41
3
35
, http://www.100md.com
30
7
58
130
对上述资料，效应量的表达可以用OR(比数比)、RR(相对危险度)、RD(绝对危险度)等表示。以表中研究1为例，效应量的点估计及区间估计公式如下：
对于ORi：
lnORi服从正态分布，则ORi的95%的可信区间为：
对于RRi：
, 百拇医药
lnRRi服从正态分布，则RRi的95%可信区间：
对于RDi：
RDi服从正态分布，则RDi的95%的可信区间为：
上述结果显示，研究1的OR、RR的95%可信限均大于1，RD的95%的可信限大于0，表明疗效有临床和统计学意义。以OR为例，利用Q统计量法进行异质性检验，结果见表2。
表2.Q统计量计算过程(OR) 研究
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lnOR
VarlnOR
Wi
Wi*lnOR
Wi*lnOR2
1
2.17
0.496
2.01
4.36
9.465
, 百拇医药
2
2.01
0.501
1.998
4.016
8.072
3
2.27
0.222
4.504
10.22
23.209
合计
, 百拇医药
8.512
18.60
40.746
QOR＝40.746-(18.602/8.512)
=0.1022，v=3-1＝2，p>0.50
同理：RR和RD的Q统计量分别为：
QRR＝32.518-(27.0542/24.57)
=2.73，v=3-1=2，p>0.10
QRD=59.81-(134.322/302.11)
, 百拇医药
=0.09，v=3-1=2，P>0.50
根据效应量的方差的倒数为权重,并分别以ORi、RRi、RDi代替Ti，计算Q值，用以探讨不同效应量估计Q值的差异性。结果显示三种效应量进行的Q检验统计量，以RR计算较大，RD计算最小，但异质性检验均无统计学意义。
本例上述三个效应量统计检验的1-β依次为0.77，0.76，0.70，检验效能较低。特别是当纳入研究的样本量过少时，即使P>α,也可能存在异质性。可考虑提高检验水准，如α=0.10，以增大检验效能。在临床研究中，应根据具体的研究目的选用不同效应量，综合考虑Q值和检验效能，笔者倾向于使用OR。
3 讨论
导致异质性出现的原因有很多,主要从研究水平和个体水平两个层次上加以考虑，如研究间的纳入和排除标准不一致;或尽管选择标准相同,但其它基线水平不同;或者各个研究的干预措施,如剂量, 干预时间,药物品种、剂型等不统一;或者结果测量方式不同(像不同随访时间,在不同测量时点);或者统计分析方法不同,特别是处理诸如失访、资料缺失等方面有差别;以及在诸如研究设计质量、具体实施过程、个体效应评价等方面存在差别。因此制定严格统一的纳入与排除标准，是确保纳入研究同质的重要手段之一。
, 百拇医药
在Meta分析中,异质性与合并效应评价同样重要。实际上，根据异质性有无,Meta分析又可分为两种,若存在较小或无异质性,分析目的限于提高合并效应的评价质量,称为分析型Meta分析;若分析目的在于解决研究间结果的相互矛盾,探讨效应量的变异大小,这样的Meta分析称为探索型Meta分析。
异质性检验，效应量表达以OR计算为佳。应用其结果时应谨慎，这是因为纳入分析的研究较少时，即使存在异质性，Q检验也可能无统计学意义，检验效能较低(II型错误)；但若纳入分析的研究较多时，即使无异质性，Q检验也可能有统计学意义(I型错误)；另外Q检验法仅考虑了样本大小的贡献性，如样本量大，对Q的贡献大，并没有考虑研究质量的作用。
所以是否存在异质性应在基线比较的基础上，并综合考虑图表法(森林图)和Q检验结果加以判断。
若异质性明显可采取如下措施：①若能得到每个研究的个体资料(IPD)，可以探讨异质性来源，并可对每个研究可以采用统一的多元回归模型进行分析，从而避免由于模型不一致(不同的变量选择和定义，混杂因素的调整等)导致的异质性。②分亚组分析,即按不同设计方案、研究质量、发表年代进行分组分析。③敏感性分析,在排除异常结果的研究后,重新进行Meta分析,与未排除异常结果研究的Meta分析结果进行比较,探讨该研究对合并效应的影响程度, 该方法进一步可发展成为Meta回归分析。 敏感性分析方式有：改变纳入标准(如受试对象、干预措施、结果测量类型等)、排除未发表的研究、纳入或排除那些是否符合纳入标准尚有争议的研究、排除研究质量低的研究、采用不同的统计方法重新分析资料等。④选用随机效应模型的统计方法(DerSimonian-Laird法)，在异质性不明显的条件下，与其它方法计算结果相同，若异质性明显，给予较小样本含量的研究以较大的方差，则可使估算的可信区间增宽。⑤Meta回归以及混合模型,利用回归模型控制混杂因素,以消除异质性。
, 百拇医药
若异质性过于明显，则应放弃进行Meta分析，只对结果进行一般性的统计描述。
参考文献
1，Colditz GA,Burdick E,Mosteller F.Heterogeneity in meta-analysis of data from epidemiologic studies:commentary.Am J Epidemiol 1995;142:371-82.
2，Thompson SG,Pocock SJ.Can meta-analyses be trusted?Lancet 1991;338:1127-30.
3，Maria Blettner,Willi Sauerbrei,Brigitte Schlehofer.Traditional reviews,meta-analyses and pooled analysis in epidemiology.International Journal of Epidemiology.1999;28:1-9.
(收稿日期：2000-03-30), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院临床流行病学教研室 成都 610041
关键词：Meta分析；异质性
华西医学000212 摘要：异质性评价是Meta分析中的一项重要内容。本文针对Meta分析中的一系列异质性检验方法，进行了系统分析。鉴于Q检验法有其局限性，在判断有无异质性时，应综合考虑Q检验法和图表法的结果。若存在异质性，应找出其来源，可通过亚组分析或随机效应模型等消除其影响；若异质性过大，则不能做Meta分析。
[中图分类号]R181.3+2；O 212.1 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0143-03
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Heterogeneity Evaluation of Meta-analysis in Clinical Trials
KANG De-ying,WANG Jia-liang,HONG Qi,et al.
(Department of Clinical Epidemiology.The First Medical School,WCUMS,Chengdu 610041_
Abstracts:Heterogeneity evaluation is very important in Meta-analysis.There are several methods to test heterogeneity.Since the power of Q-test is lower,it would be better to consider both results of Q-test and graph method in assessing heterogeneity on Meta-analysis.Once heterogeneity exists,researchers should analyze its sources,and some other methods including sub-group analysis and random effect model,can be used to control the heterogeneity.If the heterogeneity is too larger,the Meta-analysis could not be used to analyze any data.
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Key words：Meta-analysis；Heterogeneity
Meta分析，又称荟萃分析，是汇总多个研究结果而进行总体效应评价的一种分析方法。该法涉及到多个研究结果间效应合并，可以认为是一种变相增大了样本含量，从而增大检验效能的方法。因是多个研究的综合分析，必须明确只有那些具有同质的研究才能合并，若研究间差异过大，就不能合并在一起。因此，异质性的检验是Meta分析前进行的必要工作。异质性评价需回答两个问题：是否存在异质性?如何解释和处理异质性?
1 方法及原理
1.1 异质性检验方法
异质性检验应从以下几方面入手：
1.1.1 在Meta分析时，均要制定严格统一的纳入和排除标准，只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析，这在一定程度上可以确保纳入研究的同质性。在分析之前还应进行系统评估并作基线比较：如考虑研究对象特征及来源、干预措施、病种及分型、有无盲法、是否随机、测量时点等方面是否均衡等。可以通过建立回归模型等方法进行检验。
, 百拇医药
1.1.2 图表法：利用图表法检验异质性，可以直观展示异质性和异常值。主要方法有：
(1)Forest图(森林图(Forest))：是以OR 和95%可信区间作图的一个简便方法，用于描述研究的结果及其特征，可展示研究间差别情况，该法较为常用。
(2)标准化Z分值图：Z＝
利用Z值绘制直方图，若不存在异质性，则Z值服从正态分布，Z值较大的研究，表明其结果偏离平均效应值。(3)Radial图：Radial (星状)图较为复杂，它是标准化估计值与标准误倒数所做的散点图可以探讨异质性及其每个研究在总体估计中的贡献大小。
(4)L'Abbe图:根据每个研究的干预组事件发生率相对于对照组事件发生率做图,若研究结果同质,则所有点呈线性分布，若偏离该线过远,则表明该研究结果为异常。
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1.1.3 Q统计量检验法：其无效假设为H0：θ1=θ2=……=θK(即纳入研究效应量均相同)，假设真正的效应是一致的，但是由于存在抽样误差而造成实际结果不一致，这时仍可认为研究间效应是同质的。若研究结果的差异过大，超出抽样误差所能解释的范围，则需考虑异质性存在。
则Q统计量可定义为：
该公式可进一步简化为：
其中wi为第i个研究的权重值, 可定义为合并方差的倒数(1/si2).Ti 为第i个研究的效应量，(T.为所有研究的平均效应量。这里Ti可以是OR、RR、RD。
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Q服从于自由度为k-1的χ2分布，Q值越大，其对应的P值越小。若Q>χ2(1-α)，则P<α，表明研究间存在异质性。
Q实际上是效应量的加权离均差平方和，Q值的大小取决为合并方差、效应量的离散程度以及纳入研究的数目数。若样本含量大，合并方差小，则权重大，对Q值的贡献大；反之，样本含量较小，权重也较小。Q值随研究数目的增多而增大，利用自由度可以控制研究数目对Q值的影响。
Q检验法可用下列方法粗估检验效能，定义：
则Δ＝(∑｜di｜)/k，sd＝
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检验效能可用下列公式粗估：
其中k为纳入研究数目，δ＝Δ
则检验效能为：1-β
2 实例分析
临床研究Meta分析中，对RCT研究的综合分析较为常见。假设有三个具有相同目的的临床随机试验研究，具体数据见下表，进行异质性检验。
表1.三个临床随机试验研究的汇总数据如下 研究
(治疗组)/(阳性 阴性)
(对照组)/(阳性 阴性)
合计
, 百拇医药
1
20
4
8
14
46
2
16
6
5
14
41
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35
, http://www.100md.com
30
7
58
130
对上述资料，效应量的表达可以用OR(比数比)、RR(相对危险度)、RD(绝对危险度)等表示。以表中研究1为例，效应量的点估计及区间估计公式如下：
对于ORi：
lnORi服从正态分布，则ORi的95%的可信区间为：
对于RRi：
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lnRRi服从正态分布，则RRi的95%可信区间：
对于RDi：
RDi服从正态分布，则RDi的95%的可信区间为：
上述结果显示，研究1的OR、RR的95%可信限均大于1，RD的95%的可信限大于0，表明疗效有临床和统计学意义。以OR为例，利用Q统计量法进行异质性检验，结果见表2。
表2.Q统计量计算过程(OR) 研究
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lnOR
VarlnOR
Wi
Wi*lnOR
Wi*lnOR2
1
2.17
0.496
2.01
4.36
9.465
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0.501
1.998
4.016
8.072
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0.222
4.504
10.22
23.209
合计
, 百拇医药
8.512
18.60
40.746
QOR＝40.746-(18.602/8.512)
=0.1022，v=3-1＝2，p>0.50
同理：RR和RD的Q统计量分别为：
QRR＝32.518-(27.0542/24.57)
=2.73，v=3-1=2，p>0.10
QRD=59.81-(134.322/302.11)
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=0.09，v=3-1=2，P>0.50
根据效应量的方差的倒数为权重,并分别以ORi、RRi、RDi代替Ti，计算Q值，用以探讨不同效应量估计Q值的差异性。结果显示三种效应量进行的Q检验统计量，以RR计算较大，RD计算最小，但异质性检验均无统计学意义。
本例上述三个效应量统计检验的1-β依次为0.77，0.76，0.70，检验效能较低。特别是当纳入研究的样本量过少时，即使P>α,也可能存在异质性。可考虑提高检验水准，如α=0.10，以增大检验效能。在临床研究中，应根据具体的研究目的选用不同效应量，综合考虑Q值和检验效能，笔者倾向于使用OR。
3 讨论
导致异质性出现的原因有很多,主要从研究水平和个体水平两个层次上加以考虑，如研究间的纳入和排除标准不一致;或尽管选择标准相同,但其它基线水平不同;或者各个研究的干预措施,如剂量, 干预时间,药物品种、剂型等不统一;或者结果测量方式不同(像不同随访时间,在不同测量时点);或者统计分析方法不同,特别是处理诸如失访、资料缺失等方面有差别;以及在诸如研究设计质量、具体实施过程、个体效应评价等方面存在差别。因此制定严格统一的纳入与排除标准，是确保纳入研究同质的重要手段之一。
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在Meta分析中,异质性与合并效应评价同样重要。实际上，根据异质性有无,Meta分析又可分为两种,若存在较小或无异质性,分析目的限于提高合并效应的评价质量,称为分析型Meta分析;若分析目的在于解决研究间结果的相互矛盾,探讨效应量的变异大小,这样的Meta分析称为探索型Meta分析。
异质性检验，效应量表达以OR计算为佳。应用其结果时应谨慎，这是因为纳入分析的研究较少时，即使存在异质性，Q检验也可能无统计学意义，检验效能较低(II型错误)；但若纳入分析的研究较多时，即使无异质性，Q检验也可能有统计学意义(I型错误)；另外Q检验法仅考虑了样本大小的贡献性，如样本量大，对Q的贡献大，并没有考虑研究质量的作用。
所以是否存在异质性应在基线比较的基础上，并综合考虑图表法(森林图)和Q检验结果加以判断。
若异质性明显可采取如下措施：①若能得到每个研究的个体资料(IPD)，可以探讨异质性来源，并可对每个研究可以采用统一的多元回归模型进行分析，从而避免由于模型不一致(不同的变量选择和定义，混杂因素的调整等)导致的异质性。②分亚组分析,即按不同设计方案、研究质量、发表年代进行分组分析。③敏感性分析,在排除异常结果的研究后,重新进行Meta分析,与未排除异常结果研究的Meta分析结果进行比较,探讨该研究对合并效应的影响程度, 该方法进一步可发展成为Meta回归分析。 敏感性分析方式有：改变纳入标准(如受试对象、干预措施、结果测量类型等)、排除未发表的研究、纳入或排除那些是否符合纳入标准尚有争议的研究、排除研究质量低的研究、采用不同的统计方法重新分析资料等。④选用随机效应模型的统计方法(DerSimonian-Laird法)，在异质性不明显的条件下，与其它方法计算结果相同，若异质性明显，给予较小样本含量的研究以较大的方差，则可使估算的可信区间增宽。⑤Meta回归以及混合模型,利用回归模型控制混杂因素,以消除异质性。
, 百拇医药
若异质性过于明显，则应放弃进行Meta分析，只对结果进行一般性的统计描述。
参考文献
1，Colditz GA,Burdick E,Mosteller F.Heterogeneity in meta-analysis of data from epidemiologic studies:commentary.Am J Epidemiol 1995;142:371-82.
2，Thompson SG,Pocock SJ.Can meta-analyses be trusted?Lancet 1991;338:1127-30.
3，Maria Blettner,Willi Sauerbrei,Brigitte Schlehofer.Traditional reviews,meta-analyses and pooled analysis in epidemiology.International Journal of Epidemiology.1999;28:1-9.
(收稿日期：2000-03-30), 百拇医药