偏头痛发病机制的研究进展
作者：黄祖春 晏勇
单位：(400016 重庆医科大学第一附属医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000237 偏头痛是人类最常见的疾病之一，但其发病的机制至今尚不完全清楚。20世纪80年代，由于非侵入性脑影像学的出现，偏头痛的研究有了重大进步，基本否认了统治医学界近50年的Wolff血管源性假说，普遍认为偏头痛的发病起源于大脑本身，与脑的兴奋性增加、离子通道异常、 扩展性皮质抑制、中枢疼痛处理通路障碍及神经递质系统异常等有密切关系[1-5]。为增进对偏头痛发病机制研究进展的了解，本文对其主要进展综述如下。
一、遗传因素
偏头痛是一种常见的有家族发病倾向的疾病，约60%的患者有家族史，多数属多因子遗传，极少数特殊亚型为常染色体显性遗传。Joutel等[6]发现，家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)的基因位于染色体19p13(ch19p13)，此后的研究显示，约50%的FHM 患者涉及此基因区域，并发现与该病有关的另外2个新位点(ch1q21-23、ch1q31)[7]。随后Ophoff等[3]发现ch19p13.1上脑特异性电压门控P/Q型钙通道α1亚单位基因(CACNL1A4)错义突变是FHM的原因，标志偏头痛的遗传基础研究取得重大突破。最近Nyholt[8]在7个典型偏头痛家族中发现其中4个家族在CACNL1A4基因或其邻近基因有突变，说明典型偏头痛也是一种涉及ch19p13的多相遗传性疾病。
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二、扩展性皮质抑制(cortical spreading depression, CSD)
Leao[9]在动物实验中首先观察到皮质受到有害刺激后出现局部脑电活动低落，并以大约3 mm/min的速度向前扩展，称之为CSD。因为偏头痛患者中先兆的进展方式与CSD极其相似，故许多学者认为先兆的发生与CSD之间有密切联系。在典型偏头痛发作中闪光暗点常从视野的中央开始，随后以大约3 mm/min的速度逐渐变大并向周围颞部蔓延；许多躯体先兆症状也有类似缓慢进展的特征性表现[10]。在偏头痛发作初期测定局部脑血流(rCBF)，发现大脑枕部rCBF首先降低，随后这种低血流区在30～60 min内以2～3 mm/min 的速度向顶、颞叶扩展，即出现扩展性局部低血流量(spreading oligaemia, SO)[11]，其进展方式也类似于CSD。
许多实验的结果有助于阐述CSD引起偏头痛先兆及头痛的机制。CSD发生之初神经元和胶质细胞去极化，开始突然出现数秒钟的高幅棘波活动，随后神经细胞呈静息状态，这可能是偏头痛先兆或神经功能障碍发生的基础[4]。CSD早期大脑皮质突然兴奋引起闪光幻觉等刺激症状及rCBF增加，此后短暂的神经抑制产生暗点、偏盲等抑制症状及rCBF降低，并随CSD而出现先兆的扩展及SO现象。偏头痛患者先兆发生时先有rCBF及氧供增加，随后rCBF轻至中度降低(平均降低20%～25%)，并可持续至头痛期或头痛消失后48 h，只在小范围皮质区发生缺血，说明其神经症状与CBF降低所致缺血无关，极有可能是大脑神经功能障碍或CSD所致[12-14]。此外，CSD对丘脑、三叉神经脊束核、蓝斑等中枢疼痛处理通路有广泛作用[14]，还可引起与偏头痛有关的一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CRGP)等递质释放，并产生与痛觉过敏及炎症有关的基因表达产物(如神经生长因子、神经胶质纤维性酸性蛋白、环氧合酶2等)[4，14，15]。此可能为CSD样神经电活动引起头痛及其相关临床表现的重要原因。
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三、脑的兴奋性
目前许多证据认为偏头痛患者中枢神经元兴奋性增加，如应用心理生理学方法对视觉辨别力进行研究，发现偏头痛患者对低极视觉处理更为敏感，提示其抑制性中间神经元功能受损[16]；偏头痛患者对线条刺激特别敏感，可引起视觉症状及轻微头部不适[1]； 在典型偏头痛发作间歇期作PET研究，发现脑的氧耗增加，且服用利血平后脑的葡萄糖代谢增加，提示其神经兴奋性增加；最近应用经颅磁刺激进行研究，发现典型偏头痛患者出现光幻视的阈值低于正常对照，强烈提示其枕皮质神经元兴奋过度[2]。大量的研究还表明,偏头痛患者中存在线粒体能量代谢障碍、镁缺乏、钙通道受损、谷氨酸代谢异常等[1，3，4]，这些因素均可使皮质神经元异常兴奋，有利于神经元去极化及CSD形成而触发偏头痛的发作。
四、生化因素
1.5-羟色胺(5-HT): 5-HT既是一种神经递质，又是一种体液介质，对神经和血管均有影响，因而在偏头痛发病中有重要作用。在CNS中已确定有许多5-HT受体，其中5-HT1受体亚型与偏头痛有密切关系，在中枢三叉神经细胞、三叉神经血管系统的突触前神经纤维上及突触后血管壁上均有5-HT1受体[5，17]。对偏头痛有效的药物均直接或间接作用于5-HT递质或受体。英明格作为5-HT1B/D激动剂的代表仍然是缓解偏头痛发作的首选药物，新近开发出了Zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan及eletriptan等同类药物，其临床疗效、副作用、个体反应略有不同，可供临床选用[17]。麦角胺、二氢麦角胺及英明格均可激动三叉神经上抑制性5-HT1受体，阻滞神经源性炎症反应及疼痛的传导而有效缓解急性偏头痛发作。甲基麦角新酯及乙苯环庚烷是周围5 -HT2受体拮抗剂，并可抑制中枢内5-HT神经元的点燃率或下调5-HT2受体。阿米替林可阻滞5- HT 重摄取而降低脑干中缝神经元的点燃率。咖啡及罂粟硷在突触处抑制磷酸二酯酶而间接影响5-HT的活动。
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2.兴奋性氨基酸(EEAs): 谷氨酸受体的激动剂能诱发CSD，而各种N-甲基-D -门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂又可阻止CSD的发生。偏头痛发作时大脑皮质大量释放谷氨酸、门冬氨酸至组织间液，导致神经元极度兴奋，引起CSD及偏头痛发作[4]。
3.一氧化氮(NO)： 偏头痛患者服用三硝酸盐后可诱发头痛，这与体内****生成NO有关。而NO合成酶抑制剂对治疗急性偏头痛有效。动物实验中，CSD可引起NO释放[14-16]。NO可作用于血管内皮强烈扩张血管，在神经源性炎症中参与三叉神经纤维上血浆蛋白外漏，还可促进钙内流及加强NO合成酶的活性，而且可转化为羟基(一种强氧自由基)并介导组织受损，从而参与偏头痛发病[4，14]。
4.去甲肾上腺素(NE)： NE在中枢疼痛处理通路中有重要作用。偏头痛预防药阿米替林及单氨氧化酶抑制剂对NE及5-HT均有作用[5]。
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5.多巴胺 ：偏头痛患者中绝大多数症状可通过刺激多巴胺能系统而诱发，而多巴胺受体，尤其是多巴胺D2受体(DRD2)拮抗剂治疗偏头痛有效。如氟哌啶酵、甲哌氯丙嗪及氯丙嗪在偏头痛发作中均能有效缓解头痛及其伴随症状；哌双咪酮、胃复安可预防头痛发作；氟桂嗪是一种钙拮抗剂，也作用于DRD2受体，在偏头痛急性和预防治疗中均有作用。最近遗传学资料显示典型偏头痛患者中多巴胺受体基因有变异，这可能是某些类型的偏头痛发病的重要原因[18]。
6.活性肽：在脑血管壁上发现有致痛活性肽如P物质(SP)、CGRP、血管活性肠多肽(VIP)、前列腺素及神经肽Y。CSD可激活三叉神经并使之去极化，引起软脑膜和硬脑膜中三叉神经末梢释放SP、神经激肽A及CGRP，导致血管扩张和神经源性炎症反应，促进血管内蛋白质漏出，产生头痛[4，14]。现已开发出了SP及CGRP的拮抗剂来治疗偏头痛发作的新药[17]。
7.镁：大量的研究发现，偏头痛患者在系统和脑组织中镁水平均有降低[1]。镁缺乏可引起线粒体氧化磷酸化异常及神经元极化不稳定，从而导致神经元兴奋性增加，使脑易于自发或在某些触发因素下形成CSD而引起偏头痛发作。
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五、中枢疼痛处理通路
中枢神经系统中存在着固有的疼痛处理通路及调整疼痛信号的传递机制，它们的主要结构基础包括脊髓后角、脑干中缝核群、中脑导水管周围灰质、丘脑、边缘系统的某些区域等。内源性鸦片样物质(尤其是内啡肽)、5-HT及NE等是其中主要的神经递质。三叉神经脊束核、C1-2后角细胞内含丰富的5-HT受体，直接刺激颅内疼痛敏感结构可激活这些神经元，而抗偏头痛药物如二氢麦角胺、Rizatriptan、Zolmitriptan则可抑制其活动，提示该区域极有可能就是原发性头痛的起源部位[19]。一项PET研究发现，头痛发作时，缝际核、导水管周围灰质、 蓝斑等与中枢疼痛处理有关的部位活动增强，且头痛消失后其活动仍持续存在，也提示这些区域可能就是头痛的起搏点[20]。延髓中缝核是5-HT能神经元的中枢，其下行性纤维通过脊髓的内啡肽能中间细胞，作用于三叉神经脊束核及脊髓后角细胞，抑制痛觉传入；其上升性纤维控制着三叉丘系中疼痛冲动的传导，该处神经元调节机制缺陷，导致神经递质释放障碍，从而引起突触5-HT降低及神经元偶发点燃率增加，并可激活颈-三叉神经-血管通路引起无菌性血管炎症反应和硬脑膜水肿[25，26]，因此在头痛发生中有重要作用。
, 百拇医药
参考文献
[1]Welch KMA. Current opinions in headache pathogenesis: introduction and synthesis. Curr Opin Neurol， 1998,11:193-197.
[2]Aurora SK, Ahmad BK, Welch KMA, et al. Transcranial magnetic stimulation confirms hyperexcitability of occipital cortex in migraine.Neurology, 1998,50:1111-1114.
[3]Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al.Familial hemiplegic migraine and eposodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996,87:543-552.
, http://www.100md.com
[4]Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura: the spreading depression theory. Brain, 1994,117:199-210.
[5]Ferrari MD. Migraine. Lancet, 1998,351:1043-1051.
[6]Joutel A, Bousser M-G, Biousse V, et al. A gene for familial hemiplegic migraine maps to chromosome 19. Nature Genet, 1993,5:40-45.
[7]Kors EE, Haan J, Ferrari MD. Genetics of primary headaches. Curr Opin Neurol 1999,12:249-254.
, 百拇医药
[8]Nyholt DR, Hons BSc, Lea RA, et al. Familial typical migraine:Linkage to chromosome 19p13 and evidence for genetic heterogeneity.Neurology, 1998,50:1428-1432.
[9]Leao AAP. Spreading depression of activity in cerebral cortex. J Neurophysiol, 1994,7:379-390.
[10]Russell MB, Olesen J. A nosographic analysis of the migraine aura in a general population.Brain ,1996,119:355-361.
[11]Olesen J, Friberg L, Olsen TS, et al. Timing and topography of cerebral blood flow, aura, and headache during migraine attacks. Ann Neurol, 1990,28:791-798.
, http://www.100md.com
[12]Gardner-Medwin AR, van Bruggen N, Williams SR, et al. Magnetic resonance imaging of propagating waves of spreading depression in the anaesthetized rat. J Cereb Blood Flow Metab ,1994,14:7-11.
[13]Cutrer FM, Sorenson AG, Weisskoff RM, et al. Perfusion-weighted imaging defects during spontaneous migrainous aura. Ann Neurol, 1998,43:25-31.
[14]Parsons AA. Recent advances in mechanisms of spreading depression.Curr Opin Neurol ,1998,11:227-231.
, 百拇医药
[15]Read SJ, Smith MI, Hunter AJ, et al. The dynamics of nitric oxide release measured directly and in real time following repeated waves of cortical spreading depression in the anaesthetised cat.Neuroscience Lett, 1997,232:127-130.
[16]Wray SH, Mijovic-Prelec D, Kosslyn SM. Visual processing in migraineurs. Brain ,1995,118:25-35.
[17]Diener HC, Limmroth V. Acute management of migraine: triptans and beyond. Curr Opin Neurol ,1999,12:261-267.
, http://www.100md.com
[18]Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology ,1997, 49:650-656.
[19]Hoskin KL, Kaube H, Goadsby PJ. Central activation of the trigeminovascular pathway in the cat is inhibited by dihydroergotamine:a c-fos and electrophysiology study. Brain, 1996,119:249-256.
[20]Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brainstem activation in human migraine attacks. Nature Med, 1995,7:658-660.
收稿日期:1999-05-17, 百拇医药
单位：(400016 重庆医科大学第一附属医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000237 偏头痛是人类最常见的疾病之一，但其发病的机制至今尚不完全清楚。20世纪80年代，由于非侵入性脑影像学的出现，偏头痛的研究有了重大进步，基本否认了统治医学界近50年的Wolff血管源性假说，普遍认为偏头痛的发病起源于大脑本身，与脑的兴奋性增加、离子通道异常、 扩展性皮质抑制、中枢疼痛处理通路障碍及神经递质系统异常等有密切关系[1-5]。为增进对偏头痛发病机制研究进展的了解，本文对其主要进展综述如下。
一、遗传因素
偏头痛是一种常见的有家族发病倾向的疾病，约60%的患者有家族史，多数属多因子遗传，极少数特殊亚型为常染色体显性遗传。Joutel等[6]发现，家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)的基因位于染色体19p13(ch19p13)，此后的研究显示，约50%的FHM 患者涉及此基因区域，并发现与该病有关的另外2个新位点(ch1q21-23、ch1q31)[7]。随后Ophoff等[3]发现ch19p13.1上脑特异性电压门控P/Q型钙通道α1亚单位基因(CACNL1A4)错义突变是FHM的原因，标志偏头痛的遗传基础研究取得重大突破。最近Nyholt[8]在7个典型偏头痛家族中发现其中4个家族在CACNL1A4基因或其邻近基因有突变，说明典型偏头痛也是一种涉及ch19p13的多相遗传性疾病。
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二、扩展性皮质抑制(cortical spreading depression, CSD)
Leao[9]在动物实验中首先观察到皮质受到有害刺激后出现局部脑电活动低落，并以大约3 mm/min的速度向前扩展，称之为CSD。因为偏头痛患者中先兆的进展方式与CSD极其相似，故许多学者认为先兆的发生与CSD之间有密切联系。在典型偏头痛发作中闪光暗点常从视野的中央开始，随后以大约3 mm/min的速度逐渐变大并向周围颞部蔓延；许多躯体先兆症状也有类似缓慢进展的特征性表现[10]。在偏头痛发作初期测定局部脑血流(rCBF)，发现大脑枕部rCBF首先降低，随后这种低血流区在30～60 min内以2～3 mm/min 的速度向顶、颞叶扩展，即出现扩展性局部低血流量(spreading oligaemia, SO)[11]，其进展方式也类似于CSD。
许多实验的结果有助于阐述CSD引起偏头痛先兆及头痛的机制。CSD发生之初神经元和胶质细胞去极化，开始突然出现数秒钟的高幅棘波活动，随后神经细胞呈静息状态，这可能是偏头痛先兆或神经功能障碍发生的基础[4]。CSD早期大脑皮质突然兴奋引起闪光幻觉等刺激症状及rCBF增加，此后短暂的神经抑制产生暗点、偏盲等抑制症状及rCBF降低，并随CSD而出现先兆的扩展及SO现象。偏头痛患者先兆发生时先有rCBF及氧供增加，随后rCBF轻至中度降低(平均降低20%～25%)，并可持续至头痛期或头痛消失后48 h，只在小范围皮质区发生缺血，说明其神经症状与CBF降低所致缺血无关，极有可能是大脑神经功能障碍或CSD所致[12-14]。此外，CSD对丘脑、三叉神经脊束核、蓝斑等中枢疼痛处理通路有广泛作用[14]，还可引起与偏头痛有关的一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CRGP)等递质释放，并产生与痛觉过敏及炎症有关的基因表达产物(如神经生长因子、神经胶质纤维性酸性蛋白、环氧合酶2等)[4，14，15]。此可能为CSD样神经电活动引起头痛及其相关临床表现的重要原因。
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三、脑的兴奋性
目前许多证据认为偏头痛患者中枢神经元兴奋性增加，如应用心理生理学方法对视觉辨别力进行研究，发现偏头痛患者对低极视觉处理更为敏感，提示其抑制性中间神经元功能受损[16]；偏头痛患者对线条刺激特别敏感，可引起视觉症状及轻微头部不适[1]； 在典型偏头痛发作间歇期作PET研究，发现脑的氧耗增加，且服用利血平后脑的葡萄糖代谢增加，提示其神经兴奋性增加；最近应用经颅磁刺激进行研究，发现典型偏头痛患者出现光幻视的阈值低于正常对照，强烈提示其枕皮质神经元兴奋过度[2]。大量的研究还表明,偏头痛患者中存在线粒体能量代谢障碍、镁缺乏、钙通道受损、谷氨酸代谢异常等[1，3，4]，这些因素均可使皮质神经元异常兴奋，有利于神经元去极化及CSD形成而触发偏头痛的发作。
四、生化因素
1.5-羟色胺(5-HT): 5-HT既是一种神经递质，又是一种体液介质，对神经和血管均有影响，因而在偏头痛发病中有重要作用。在CNS中已确定有许多5-HT受体，其中5-HT1受体亚型与偏头痛有密切关系，在中枢三叉神经细胞、三叉神经血管系统的突触前神经纤维上及突触后血管壁上均有5-HT1受体[5，17]。对偏头痛有效的药物均直接或间接作用于5-HT递质或受体。英明格作为5-HT1B/D激动剂的代表仍然是缓解偏头痛发作的首选药物，新近开发出了Zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan及eletriptan等同类药物，其临床疗效、副作用、个体反应略有不同，可供临床选用[17]。麦角胺、二氢麦角胺及英明格均可激动三叉神经上抑制性5-HT1受体，阻滞神经源性炎症反应及疼痛的传导而有效缓解急性偏头痛发作。甲基麦角新酯及乙苯环庚烷是周围5 -HT2受体拮抗剂，并可抑制中枢内5-HT神经元的点燃率或下调5-HT2受体。阿米替林可阻滞5- HT 重摄取而降低脑干中缝神经元的点燃率。咖啡及罂粟硷在突触处抑制磷酸二酯酶而间接影响5-HT的活动。
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2.兴奋性氨基酸(EEAs): 谷氨酸受体的激动剂能诱发CSD，而各种N-甲基-D -门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂又可阻止CSD的发生。偏头痛发作时大脑皮质大量释放谷氨酸、门冬氨酸至组织间液，导致神经元极度兴奋，引起CSD及偏头痛发作[4]。
3.一氧化氮(NO)： 偏头痛患者服用三硝酸盐后可诱发头痛，这与体内****生成NO有关。而NO合成酶抑制剂对治疗急性偏头痛有效。动物实验中，CSD可引起NO释放[14-16]。NO可作用于血管内皮强烈扩张血管，在神经源性炎症中参与三叉神经纤维上血浆蛋白外漏，还可促进钙内流及加强NO合成酶的活性，而且可转化为羟基(一种强氧自由基)并介导组织受损，从而参与偏头痛发病[4，14]。
4.去甲肾上腺素(NE)： NE在中枢疼痛处理通路中有重要作用。偏头痛预防药阿米替林及单氨氧化酶抑制剂对NE及5-HT均有作用[5]。
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5.多巴胺 ：偏头痛患者中绝大多数症状可通过刺激多巴胺能系统而诱发，而多巴胺受体，尤其是多巴胺D2受体(DRD2)拮抗剂治疗偏头痛有效。如氟哌啶酵、甲哌氯丙嗪及氯丙嗪在偏头痛发作中均能有效缓解头痛及其伴随症状；哌双咪酮、胃复安可预防头痛发作；氟桂嗪是一种钙拮抗剂，也作用于DRD2受体，在偏头痛急性和预防治疗中均有作用。最近遗传学资料显示典型偏头痛患者中多巴胺受体基因有变异，这可能是某些类型的偏头痛发病的重要原因[18]。
6.活性肽：在脑血管壁上发现有致痛活性肽如P物质(SP)、CGRP、血管活性肠多肽(VIP)、前列腺素及神经肽Y。CSD可激活三叉神经并使之去极化，引起软脑膜和硬脑膜中三叉神经末梢释放SP、神经激肽A及CGRP，导致血管扩张和神经源性炎症反应，促进血管内蛋白质漏出，产生头痛[4，14]。现已开发出了SP及CGRP的拮抗剂来治疗偏头痛发作的新药[17]。
7.镁：大量的研究发现，偏头痛患者在系统和脑组织中镁水平均有降低[1]。镁缺乏可引起线粒体氧化磷酸化异常及神经元极化不稳定，从而导致神经元兴奋性增加，使脑易于自发或在某些触发因素下形成CSD而引起偏头痛发作。
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五、中枢疼痛处理通路
中枢神经系统中存在着固有的疼痛处理通路及调整疼痛信号的传递机制，它们的主要结构基础包括脊髓后角、脑干中缝核群、中脑导水管周围灰质、丘脑、边缘系统的某些区域等。内源性鸦片样物质(尤其是内啡肽)、5-HT及NE等是其中主要的神经递质。三叉神经脊束核、C1-2后角细胞内含丰富的5-HT受体，直接刺激颅内疼痛敏感结构可激活这些神经元，而抗偏头痛药物如二氢麦角胺、Rizatriptan、Zolmitriptan则可抑制其活动，提示该区域极有可能就是原发性头痛的起源部位[19]。一项PET研究发现，头痛发作时，缝际核、导水管周围灰质、 蓝斑等与中枢疼痛处理有关的部位活动增强，且头痛消失后其活动仍持续存在，也提示这些区域可能就是头痛的起搏点[20]。延髓中缝核是5-HT能神经元的中枢，其下行性纤维通过脊髓的内啡肽能中间细胞，作用于三叉神经脊束核及脊髓后角细胞，抑制痛觉传入；其上升性纤维控制着三叉丘系中疼痛冲动的传导，该处神经元调节机制缺陷，导致神经递质释放障碍，从而引起突触5-HT降低及神经元偶发点燃率增加，并可激活颈-三叉神经-血管通路引起无菌性血管炎症反应和硬脑膜水肿[25，26]，因此在头痛发生中有重要作用。
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参考文献
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[3]Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al.Familial hemiplegic migraine and eposodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996,87:543-552.
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[13]Cutrer FM, Sorenson AG, Weisskoff RM, et al. Perfusion-weighted imaging defects during spontaneous migrainous aura. Ann Neurol, 1998,43:25-31.
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[15]Read SJ, Smith MI, Hunter AJ, et al. The dynamics of nitric oxide release measured directly and in real time following repeated waves of cortical spreading depression in the anaesthetised cat.Neuroscience Lett, 1997,232:127-130.
[16]Wray SH, Mijovic-Prelec D, Kosslyn SM. Visual processing in migraineurs. Brain ,1995,118:25-35.
[17]Diener HC, Limmroth V. Acute management of migraine: triptans and beyond. Curr Opin Neurol ,1999,12:261-267.
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[19]Hoskin KL, Kaube H, Goadsby PJ. Central activation of the trigeminovascular pathway in the cat is inhibited by dihydroergotamine:a c-fos and electrophysiology study. Brain, 1996,119:249-256.
[20]Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brainstem activation in human migraine attacks. Nature Med, 1995,7:658-660.
收稿日期:1999-05-17, 百拇医药