NO在男性生殖系统中的作用
作者：宫晓洁 罗朝东 孙莉
单位：桂林医学院组胚教研室 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学000294 1987年Palman等用生物化学发光技术证实内皮细胞衍生舒张因子(Endothelium derived relaxing factor,EDRF)的本质就是一氧化氮(Nitric Oxide,NO)。NO可在哺乳动物的多种细胞内合成，例如：血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心室内皮细胞、巨噬细胞、神经细胞、血管外膜的非肾上腺素能、非胆碱能(Nonadrenergic,noncholinergic,NANC)神经末梢、血小板等，在这些细胞内，L-精氨酸在一氧化氮合成酶(Nitric Oxide Synthetase,NOS)作用下生成L-瓜氨酸与NO。在NO的合成过程中，一般认为NOS是产生内源性NO的最重要的限速酶。不同类型的NOS对激动剂和抑制剂的反应不全相同，现已克隆出三种(NOS)基因， NOS Ⅰ为结构型NOS(cNOS)，为Ca2+/Ca调蛋白依赖型；NOSⅡ是一种诱导型NOS(iNOS)，不依赖Ca2+/Ca调蛋白；NOSⅢ是Ca2+/Ca调蛋白依赖性的cNOS。用免疫组化技术发现[1,2]，NOS可存在于机体多种组织细胞内，如：雄性大鼠的盆腔神经节所支配的膀胱、阴茎、阴茎勃起组织(海绵体血窦、血管平滑肌及神经)和血管被膜、内皮细胞、附睾上皮细胞、基细胞，附睾尾部与精囊连接处，输精管上皮。人的阴茎、睾丸、附睾、输精管、精囊腺、前列腺组织中也发现NOS的存在。
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NO在体内发挥生物效应及其机制可能是：NO与鸟苷酸环化酶(GC)活性位点上的Fe2+结合，激活该酶促磷酸鸟苷环化而产生环磷酸鸟苷(cGMP)，cGMP再刺激cGMP依赖蛋白激酶而发挥舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板粘附、聚集和神经传递作用，另外，某些细胞，如巨噬细胞激活状态下或某些病理条件下大量合成释放NO，发挥其细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞及病原菌等。男性生殖器官组织细胞内NOS的广泛分布，可能与其功能关系密切[3]。
1 NO对前列腺功能的调节
近年来有关NO对前列腺功能的调节作用逐渐受到重视。Burnett AL等于1992年和1993年应用免疫组化法分别在鼠和人的前列腺组织中发现NOS阳性神经纤维[4]。其后他们又应用生化及免疫组化方法研究发现NOS存在于前列腺平滑肌周围神经节和神经纤维中，提示前列腺内存在一条NO神经传导通路，NO作为一种NANC神经递质调节前列腺平滑肌张力。此外他们尚发现NOS存在于腺上皮下神经丛和腺上皮细胞内，前者提示，NO可能参与前列腺分泌功能的调节，上皮细胞释放的NO则可能象其它神经内分泌肽一样，以内分泌或旁分泌方式调节前列腺功能。前列腺外周区(主腺)及移行区(主腺和粘膜腺间)NOS活性不同，NOS活性外周区较移行区高，其活性水平差异，可能与不同的细胞成份有关，但是否与良性前列腺增生或前列腺癌的发生有关尚待进一步研究[5]。为了探索NO是否是前列腺内NANC介质，Takeda M为研究证实NO对人和犬的前列腺组织调节进行NO功能实验(等长张力实验)，发现使用NOS抑制剂(如左旋甲基精氨酸L-NAME)后，前列腺组织的松弛作用被抑制，而使用NO供体(硝普钠，sodium nitroprusside,SNP)后其松弛作用被加强。从而证实在人类和狗的前列腺组织中，NO是一种内源性的NANC神经递质，它可引起前列腺平滑肌松弛[6]。上述实验证明，人类前列腺组织存在的NO对前列腺平滑肌张力有调节作用，可使其降低。
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2 NO对睾丸微循环的调节
已知NO与血管紧张性有关。睾丸微循环在温度升高时血管扩张，温度降低时血管收缩。睾丸微动脉的温度依赖性反应可能受NO调节。 Sabanegh等由静脉给大鼠注射L-NNA(NO合成抑制剂， N-硝基-L-精氨酸)10mg/kg，活体观察在NO阻滞前后大鼠睾丸的小动脉的微循环变化。成年Wistar大鼠左侧睾丸暴露于控温水浴(28～38℃)试验观察，在注射L-NNA前，血管舒缩频率与温度呈正相关，在到达大鼠正常温度34℃时，达到最高值(20次/min)，平均小动脉直径为(11.0±1.5)μm，舒张时最大直径比收缩时增加28%。在使用L-NNA后，血管舒缩频率仍呈温度依赖性改变，但达到最高频率时的温度为37℃，平均血管直径降低12%，血管舒缩时的直径变化增加2倍以上。上述改变均已达到统计学的显著性(P<0.001)，从而说明NO具有维持睾丸小动脉紧张性，使其适应不同温度的作用[7]。
3 NO对阴茎勃起的调节
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迄今为止，有三种神经机制被认为参与调控阴茎海绵体平滑肌、螺旋动脉的张力，包括胆碱能、肾上腺素能、NANC机制。但胆碱能及肾上腺素能递质的确切作用尚待研究。依据大量实验，多数学者认为NANC机制是调节阴茎海绵体血管平滑肌舒张的主要机制， EDRF为其主要神经递质。Burnett等[4]应用高度特异性的NOS抗体进行免疫组化研究，发现NOS主要分布于大鼠阴茎组织中的神经纤维及血窦内皮细胞中，提示NO可能为神经介质。随后Burnett等利用电刺激阴茎海棉体神经诱导勃起，在NOS阻滞剂L-NNA作用下，这种机制被抑制，这一结果与许多体外阴茎海绵体组织实验结果相一致。在电刺激下，离体阴茎海绵体组织的勃起可被NOS阻滞剂所抑制，在兔、狗、猴及人体阴茎海绵体组织的研究均得到类似的结果[8，9，10]。一些研究人员将NO供体(如SNP)等直接注射于动物阴茎海绵体内成功诱导了阴茎勃起，并且这种功能可被NOS阻断剂抑制[11]。这些实验说明了NO为诱导阴茎勃起的神经介质。Lugg等研究证明NO由海绵体NANC神经末梢释放，与邻近细胞鸟苷酸环化酶(GC)血红素中铁结合，刺激平滑肌靶细胞cGMP的形成，使细胞内Ca2+下降，随之平滑肌松弛，阴茎血管扩张而勃起[12]。从而说明NO是通过cGMP系统发挥其舒张血管作用。
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4 NO与精子功能的关系
内源性NO可作为一种功能性介质，参与机体多种生理活动，其中包括生殖活动。在正常精子的头部和中部均有丰富的NOS，由它催化合成的NO对精子活力的维持相当重要[13]。Weinberg等研究表明,不同来源的NO均可降低精子的活动度，NO降低精子活动度的活性可能与抑制细胞呼吸有关，与增加细胞内cGMP合成无关。精子运动需要消耗三磷酸腺苷(ATP)作为能源，对呼吸的抑制可能干扰ATP的产生，从而抑制精子运动[14]。日本学者对108例不育者和15例正常生育者的精液进行NO2-(NO稳定的终产物之一)浓度测定，结果：26例不育患者有白细胞精子症，其精液中NO2-含量为(6.58±0.56)mM，82例无白细胞精子症，患者的含量为(5.51±0.25)mM，而15例正常人精液中NO-2仅有(3.91±0.16)mM，结果表明精子活力与NO-2之间存在有明显的相关性；SNP(NO供体)对精子活力的抑制作用呈剂量-效应和时间-效应关系，但氧合血红蛋白(NO的拮抗剂)能彻底解除这种抑制作用。从而发现不育男性的精液中NO水平增高，NO可抑制精子的活动[15]。目前认为NO对精子功能的损害可能与过氧化物有关。在精索静脉曲张的血管内，发现NOS及黄嘌呤氧化酶，且浓度较高，它们所催化的氧化反应能合成大量有生物活性的NO、过氧化氮及硫、硫硝基等，可能造成精子损伤，其中NO与过氧化物反应形成的过氧化氮为重要原因[16]。用高浓度NO释放剂SNP(1～100μM)能引起精子活力下降，但不影响精子活率，而低浓度的SNP(50～100μM)则改善冷冻精子的活力与活率，且证明低水平NO能促进人精子获能[17]。
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综上所述，NO及NOS广泛分布于男性生殖系统的各个器官，并发挥重要的作用。主要表现在调节阴茎的微循环，对阴茎勃起的诱导作用，影响前列腺平滑肌张力，干扰精子的活动能力及获能过程等方面。关于男性生殖系统中NO及NOS的作用机理还有许多问题尚未明了，NO和NOS可能与男性生殖系统许多疾病，如前列腺增生症、男性不育、性功能障碍等有关。关于NO、NOS的基础研究必将在推动男性科学的发展中发挥重要的作用。
参考文献
1，Chamness SL,Ricker DD,Crone JK,et al.The effect of androgen on nitric oxide synthase in the male reproductive tract of the rat.Fertil Steril,1995,63:1101～1107
2，Zini A,O Bryan-MK,Magid MS,et al.Immunohistochemical localization of endothelial nitric oxide synthase in human testis,epididymis,and vas deferens suggests a possible role for nitric oxide in spermatogenesis,sperm maturation,and programmed cell death.Biol-Reprod,1996,55(5):935～941
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3，余立凯.NO的生物代谢及其检测方法.Foreign Medical Science Section of Pathophysiology and Clinical Medicine,1998,18(8):264～267
4，Burnett AL,Lowenstein CJ,Bredt DS,et al.Nitric oxide: A physiologic mediator of penile erection.Science,1992,257(5068):401
5，Burnett AL,Takeda M,Marnive M,et al.Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate.Urology,1995,45(3):435～439
6，Takeda M,Tang R,Shapiro E,et al.Effects of nitric oxide on human and canine prostates.Urology,1995,45(3):440～446
, 百拇医药
7，Jr Sabanegh E,Dewire D,Inman S,et al.The effect of nitric oxide blockade on rat testicular microcirculation.Fertil Steril,1994,S9:O～17
8，Ignarro LJ,Bush PA,Buga GM,et al.Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle.Biochem Biophys Res Commun,1990,170:843
9，Pickard RS,Powell PH,Zar MA.The effect of inhibitors of nitric oxide biosynthesis and cyclic GMP formation on nerve-evoked relaxation of human cavernosal smooth muscle.Br J Pharmacol,1991,104:755
, http://www.100md.com
10，Bush PA,Aronson WJ,Buga GM,et al.Nitric oxide is a potent relaxant of human and rabbit corpus cavernosum.J Urol,1992,147:1650
11，Wang R,Domer FR,Sikka SC,et al.Nitric oxide mediates penile erection in cats.J urol,1994,151:234～237
12，Lugg JA,Gonzalez-Cadavid NF,Rajfer AJ.The role of nitric oxide in erectile function.J Androl,1995,16(1):2～4
13，Lewis SE,Donnelly ET,Sterling ES,et al.Nitric oxide synthase and nitrite production in human spermatozoa:evidence that endogenous nitric oxide is beneficial to sperm motility.Mol-Hum-Reprod,1996,2(11):873-878
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14，Weinberg JB,Doty E,Bonaventura J,et al.Nitric oxide inhibition of human sperm motility.Fertil Steril,1995,64(2):408～413
15，Nobunaga T,Tokugawa Y,Hashimoto K,et al.Elevated nitric oxide concentration in the seminal plasma of infertile males:nitric oxide inhibits sperm motility.Am-J-Reprod-Immunol,1996,36(4):193～197
16，Dionisos M,George D,Anastasios Z,et al.Nitric oxide synthase and xanthine oxidase activities in the spermatic vein of patients with varicocele:a potential role for nitric oxide and peroxynitrite in sperm dysfunction.J Urol,1996,156(1):1952～1958
17，Zini A,Delamirande E,Gagnon C.Low levels of nitric oxide promote human sperm capacitation in vitro.J Androl,1995,16(5):424～431
(收稿 1999-04-13), 百拇医药
单位：桂林医学院组胚教研室 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学000294 1987年Palman等用生物化学发光技术证实内皮细胞衍生舒张因子(Endothelium derived relaxing factor,EDRF)的本质就是一氧化氮(Nitric Oxide,NO)。NO可在哺乳动物的多种细胞内合成，例如：血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心室内皮细胞、巨噬细胞、神经细胞、血管外膜的非肾上腺素能、非胆碱能(Nonadrenergic,noncholinergic,NANC)神经末梢、血小板等，在这些细胞内，L-精氨酸在一氧化氮合成酶(Nitric Oxide Synthetase,NOS)作用下生成L-瓜氨酸与NO。在NO的合成过程中，一般认为NOS是产生内源性NO的最重要的限速酶。不同类型的NOS对激动剂和抑制剂的反应不全相同，现已克隆出三种(NOS)基因， NOS Ⅰ为结构型NOS(cNOS)，为Ca2+/Ca调蛋白依赖型；NOSⅡ是一种诱导型NOS(iNOS)，不依赖Ca2+/Ca调蛋白；NOSⅢ是Ca2+/Ca调蛋白依赖性的cNOS。用免疫组化技术发现[1,2]，NOS可存在于机体多种组织细胞内，如：雄性大鼠的盆腔神经节所支配的膀胱、阴茎、阴茎勃起组织(海绵体血窦、血管平滑肌及神经)和血管被膜、内皮细胞、附睾上皮细胞、基细胞，附睾尾部与精囊连接处，输精管上皮。人的阴茎、睾丸、附睾、输精管、精囊腺、前列腺组织中也发现NOS的存在。
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NO在体内发挥生物效应及其机制可能是：NO与鸟苷酸环化酶(GC)活性位点上的Fe2+结合，激活该酶促磷酸鸟苷环化而产生环磷酸鸟苷(cGMP)，cGMP再刺激cGMP依赖蛋白激酶而发挥舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板粘附、聚集和神经传递作用，另外，某些细胞，如巨噬细胞激活状态下或某些病理条件下大量合成释放NO，发挥其细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞及病原菌等。男性生殖器官组织细胞内NOS的广泛分布，可能与其功能关系密切[3]。
1 NO对前列腺功能的调节
近年来有关NO对前列腺功能的调节作用逐渐受到重视。Burnett AL等于1992年和1993年应用免疫组化法分别在鼠和人的前列腺组织中发现NOS阳性神经纤维[4]。其后他们又应用生化及免疫组化方法研究发现NOS存在于前列腺平滑肌周围神经节和神经纤维中，提示前列腺内存在一条NO神经传导通路，NO作为一种NANC神经递质调节前列腺平滑肌张力。此外他们尚发现NOS存在于腺上皮下神经丛和腺上皮细胞内，前者提示，NO可能参与前列腺分泌功能的调节，上皮细胞释放的NO则可能象其它神经内分泌肽一样，以内分泌或旁分泌方式调节前列腺功能。前列腺外周区(主腺)及移行区(主腺和粘膜腺间)NOS活性不同，NOS活性外周区较移行区高，其活性水平差异，可能与不同的细胞成份有关，但是否与良性前列腺增生或前列腺癌的发生有关尚待进一步研究[5]。为了探索NO是否是前列腺内NANC介质，Takeda M为研究证实NO对人和犬的前列腺组织调节进行NO功能实验(等长张力实验)，发现使用NOS抑制剂(如左旋甲基精氨酸L-NAME)后，前列腺组织的松弛作用被抑制，而使用NO供体(硝普钠，sodium nitroprusside,SNP)后其松弛作用被加强。从而证实在人类和狗的前列腺组织中，NO是一种内源性的NANC神经递质，它可引起前列腺平滑肌松弛[6]。上述实验证明，人类前列腺组织存在的NO对前列腺平滑肌张力有调节作用，可使其降低。
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2 NO对睾丸微循环的调节
已知NO与血管紧张性有关。睾丸微循环在温度升高时血管扩张，温度降低时血管收缩。睾丸微动脉的温度依赖性反应可能受NO调节。 Sabanegh等由静脉给大鼠注射L-NNA(NO合成抑制剂， N-硝基-L-精氨酸)10mg/kg，活体观察在NO阻滞前后大鼠睾丸的小动脉的微循环变化。成年Wistar大鼠左侧睾丸暴露于控温水浴(28～38℃)试验观察，在注射L-NNA前，血管舒缩频率与温度呈正相关，在到达大鼠正常温度34℃时，达到最高值(20次/min)，平均小动脉直径为(11.0±1.5)μm，舒张时最大直径比收缩时增加28%。在使用L-NNA后，血管舒缩频率仍呈温度依赖性改变，但达到最高频率时的温度为37℃，平均血管直径降低12%，血管舒缩时的直径变化增加2倍以上。上述改变均已达到统计学的显著性(P<0.001)，从而说明NO具有维持睾丸小动脉紧张性，使其适应不同温度的作用[7]。
3 NO对阴茎勃起的调节
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迄今为止，有三种神经机制被认为参与调控阴茎海绵体平滑肌、螺旋动脉的张力，包括胆碱能、肾上腺素能、NANC机制。但胆碱能及肾上腺素能递质的确切作用尚待研究。依据大量实验，多数学者认为NANC机制是调节阴茎海绵体血管平滑肌舒张的主要机制， EDRF为其主要神经递质。Burnett等[4]应用高度特异性的NOS抗体进行免疫组化研究，发现NOS主要分布于大鼠阴茎组织中的神经纤维及血窦内皮细胞中，提示NO可能为神经介质。随后Burnett等利用电刺激阴茎海棉体神经诱导勃起，在NOS阻滞剂L-NNA作用下，这种机制被抑制，这一结果与许多体外阴茎海绵体组织实验结果相一致。在电刺激下，离体阴茎海绵体组织的勃起可被NOS阻滞剂所抑制，在兔、狗、猴及人体阴茎海绵体组织的研究均得到类似的结果[8，9，10]。一些研究人员将NO供体(如SNP)等直接注射于动物阴茎海绵体内成功诱导了阴茎勃起，并且这种功能可被NOS阻断剂抑制[11]。这些实验说明了NO为诱导阴茎勃起的神经介质。Lugg等研究证明NO由海绵体NANC神经末梢释放，与邻近细胞鸟苷酸环化酶(GC)血红素中铁结合，刺激平滑肌靶细胞cGMP的形成，使细胞内Ca2+下降，随之平滑肌松弛，阴茎血管扩张而勃起[12]。从而说明NO是通过cGMP系统发挥其舒张血管作用。
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4 NO与精子功能的关系
内源性NO可作为一种功能性介质，参与机体多种生理活动，其中包括生殖活动。在正常精子的头部和中部均有丰富的NOS，由它催化合成的NO对精子活力的维持相当重要[13]。Weinberg等研究表明,不同来源的NO均可降低精子的活动度，NO降低精子活动度的活性可能与抑制细胞呼吸有关，与增加细胞内cGMP合成无关。精子运动需要消耗三磷酸腺苷(ATP)作为能源，对呼吸的抑制可能干扰ATP的产生，从而抑制精子运动[14]。日本学者对108例不育者和15例正常生育者的精液进行NO2-(NO稳定的终产物之一)浓度测定，结果：26例不育患者有白细胞精子症，其精液中NO2-含量为(6.58±0.56)mM，82例无白细胞精子症，患者的含量为(5.51±0.25)mM，而15例正常人精液中NO-2仅有(3.91±0.16)mM，结果表明精子活力与NO-2之间存在有明显的相关性；SNP(NO供体)对精子活力的抑制作用呈剂量-效应和时间-效应关系，但氧合血红蛋白(NO的拮抗剂)能彻底解除这种抑制作用。从而发现不育男性的精液中NO水平增高，NO可抑制精子的活动[15]。目前认为NO对精子功能的损害可能与过氧化物有关。在精索静脉曲张的血管内，发现NOS及黄嘌呤氧化酶，且浓度较高，它们所催化的氧化反应能合成大量有生物活性的NO、过氧化氮及硫、硫硝基等，可能造成精子损伤，其中NO与过氧化物反应形成的过氧化氮为重要原因[16]。用高浓度NO释放剂SNP(1～100μM)能引起精子活力下降，但不影响精子活率，而低浓度的SNP(50～100μM)则改善冷冻精子的活力与活率，且证明低水平NO能促进人精子获能[17]。
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综上所述，NO及NOS广泛分布于男性生殖系统的各个器官，并发挥重要的作用。主要表现在调节阴茎的微循环，对阴茎勃起的诱导作用，影响前列腺平滑肌张力，干扰精子的活动能力及获能过程等方面。关于男性生殖系统中NO及NOS的作用机理还有许多问题尚未明了，NO和NOS可能与男性生殖系统许多疾病，如前列腺增生症、男性不育、性功能障碍等有关。关于NO、NOS的基础研究必将在推动男性科学的发展中发挥重要的作用。
参考文献
1，Chamness SL,Ricker DD,Crone JK,et al.The effect of androgen on nitric oxide synthase in the male reproductive tract of the rat.Fertil Steril,1995,63:1101～1107
2，Zini A,O Bryan-MK,Magid MS,et al.Immunohistochemical localization of endothelial nitric oxide synthase in human testis,epididymis,and vas deferens suggests a possible role for nitric oxide in spermatogenesis,sperm maturation,and programmed cell death.Biol-Reprod,1996,55(5):935～941
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3，余立凯.NO的生物代谢及其检测方法.Foreign Medical Science Section of Pathophysiology and Clinical Medicine,1998,18(8):264～267
4，Burnett AL,Lowenstein CJ,Bredt DS,et al.Nitric oxide: A physiologic mediator of penile erection.Science,1992,257(5068):401
5，Burnett AL,Takeda M,Marnive M,et al.Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate.Urology,1995,45(3):435～439
6，Takeda M,Tang R,Shapiro E,et al.Effects of nitric oxide on human and canine prostates.Urology,1995,45(3):440～446
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7，Jr Sabanegh E,Dewire D,Inman S,et al.The effect of nitric oxide blockade on rat testicular microcirculation.Fertil Steril,1994,S9:O～17
8，Ignarro LJ,Bush PA,Buga GM,et al.Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle.Biochem Biophys Res Commun,1990,170:843
9，Pickard RS,Powell PH,Zar MA.The effect of inhibitors of nitric oxide biosynthesis and cyclic GMP formation on nerve-evoked relaxation of human cavernosal smooth muscle.Br J Pharmacol,1991,104:755
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10，Bush PA,Aronson WJ,Buga GM,et al.Nitric oxide is a potent relaxant of human and rabbit corpus cavernosum.J Urol,1992,147:1650
11，Wang R,Domer FR,Sikka SC,et al.Nitric oxide mediates penile erection in cats.J urol,1994,151:234～237
12，Lugg JA,Gonzalez-Cadavid NF,Rajfer AJ.The role of nitric oxide in erectile function.J Androl,1995,16(1):2～4
13，Lewis SE,Donnelly ET,Sterling ES,et al.Nitric oxide synthase and nitrite production in human spermatozoa:evidence that endogenous nitric oxide is beneficial to sperm motility.Mol-Hum-Reprod,1996,2(11):873-878
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14，Weinberg JB,Doty E,Bonaventura J,et al.Nitric oxide inhibition of human sperm motility.Fertil Steril,1995,64(2):408～413
15，Nobunaga T,Tokugawa Y,Hashimoto K,et al.Elevated nitric oxide concentration in the seminal plasma of infertile males:nitric oxide inhibits sperm motility.Am-J-Reprod-Immunol,1996,36(4):193～197
16，Dionisos M,George D,Anastasios Z,et al.Nitric oxide synthase and xanthine oxidase activities in the spermatic vein of patients with varicocele:a potential role for nitric oxide and peroxynitrite in sperm dysfunction.J Urol,1996,156(1):1952～1958
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(收稿 1999-04-13), 百拇医药