术后病人静滴不同剂量盐酸反式曲马多后血清中母体药物及活性代谢物对映体监测
作者：刘会臣 杨燕燕 侯艳宁 王亚丽
单位：白求恩国际和平医院临床药理室，石家庄 050082
关键词：反式曲马多；反式氧去甲基曲马多；镇痛效果；不良反应；高效毛细管电泳
中国临床药理学与治疗学000211
目的 探讨血清中反式曲马多((±)-trans T)及其活性代谢物对映体浓度与临床效果的关系。方法 20例术后病人静滴盐酸(±)-trans T 400 mg.d-1 (A组) 或 300 mg.d-1 (B组)，38 h后取静脉血，高效毛细管电泳法(HPCE)分离测定血清中(±)-trans T及其活性代谢物反式氧去甲基曲马多((±)-M1)对映体的浓度，并观察临床镇痛效果及不良反应。结果 A组病人血清中(±)-trans T对映体的浓度、不良反应的发生率和严重程度明显高于B组病人，而A、B两组病人血清中活性代谢物(+)-M1浓度及镇痛效果无明显区别。结论 血清中(+)-M1的浓度与镇痛效果密切相关；由于代谢饱和引起的血清中(±)-trans T对映体浓度过高可能是不良反应明显增强的原因之一。
, 百拇医药
中图分类号 R965.2
Mornitoring of the enantiomers of (±) -trans tramadol and
its active metabolite in the serum of postoperative patients after
different intravenous doses of (±)-trans tramadol hydrochloride injection
LIU Hui-Chen
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
, 百拇医药
YANG Yan-Yan
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
HOU Yan-Ning
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
WANG Ya-Li
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
, 百拇医药
Aim To investigate the relationship between the clinical actions and the serum concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol and its active metabolite. Methods 20 postoperative patients were divided into two groups and given multiple intravenous doses of (±)-trans tramadol hydrochloride injection, 400 mg.d-1 (group A) or 300 mg.d-1 (group B). The blood samples were taken at 38 h after the initial dose. The concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol and its active metabolite, (±)-trans O-demethyltramadal were determined with high performance capillary electrophoresis(HPCE). Results The concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol, the frequency and serious level of adverse reactions were higher in group A than in group B. The concentrations of the enantiomers of (±)-trans O-demethyltramadal, the analgesic effect were similar between group A and group B. Conclusion There is much closer relation between the analgesic effect and the concentration of (+)-O-demethyltramadal. The frequency and serious level of adverse reactions may be attributed to the higher concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol, which are caused by the saturated metabolism.
, 百拇医药
Key words (±)-trans tramadol; (±)-trans O-demethyltramadol;analgesic effect; adverse reaction; high performance capillary electrophoresis
反式曲马多(trans tramadol, (±)-trans T)为新型中枢镇痛药，临床上用于中度、中重度疼痛的治疗，不易引起呼吸抑制、成瘾和滥用。T分子中含两个手性碳原子，有四个立体异构体(见图1)。
图1. 曲马多的化学结构式(*示手性中心)
其中(+)-(1R，2R)-T((+)-trans T)和(-)-(1S，2S)-T((-)-trans T)为药用品。(+)-trans T和(-)-trans T的作用机理是抑制单胺递质的再摄取和促进单胺递质的释放；(+)-trans T的代谢物(+)-(1R，2R)-氧去甲基曲马多((+)-trans O- demethyltramadol,(+)-M1)则是通过激动μ-阿片受体而发挥作用[1,2]。盐酸(±)-trans T可用于手术后止痛，但临床上常发现在高剂量时不良反应明显增加。为了评价和优化临床盐酸(±)-trans T的给药方案，本文利用高效毛细管电泳法(high performance capillary electrophoresis, HPCE) 监测术后病人静滴不同剂量盐酸(±)-trans后， 血清中(±)-trans T和(±)-M1对映体的浓度，研究血清中(±)- trans T和(±)-M1对映体浓度与临床效果的关系。
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1 材料与方法
1.1 病例与分组 20例接受心胸外科肿瘤切除
术后进住ICU病房的病人，随机分为A、B两组，入组前征得受试者知情同意。 A组：男6例， 女4例； 平均年龄(59±7)a (51～71a)；平均体重(60±10) kg (42～75 kg)；贲门癌7例，食管癌2例，肺癌1例。B组：男8例，女2例；平均年龄(64±12) a (41～77 a)；平均体重(64±8) kg (51～73 kg)；贲门癌7例，食管癌2例，肺癌1例。 A、B两组病人术前、术中、术后的用药尽可能保持一致。
1.2 药品与给药方法 盐酸(±)-trans T注射液，100 mg/支，德国Grünenthal Gmbh公司生产，批号9706。病人术后到ICU病房完全清醒后即开始给予盐酸(±)-trans T注射液，加于50 ml生理盐水中恒速静滴。A组：400 mg.d-1;B组：300 mg.d-1，两组每日剂量平均分为3次，每次6 h， 间隔2 h。第1次给药后38 h(即第5次给药完毕)取血3 ml,离心分离血清。
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1.3 血药浓度测定 1 ml血清中加1 μg.ml-1顺式T ((±)-cis T)100 μl，0.5 mol.ml-1氢氧化钠 0.5 ml，乙酸乙酯5 ml，充分混匀2 min，离心(5000 r.min-1)15 min，取上清液4 ml氮气流吹干，残渣用100 μl水溶解，30 μl上机分析。分析条件为：美国Beckman公司P/ACE 5000型HPCE，熔融石英毛细管柱30 cm×75 μm,ID；40 mmol.L-1 Tris缓冲液(磷酸调pH至2.5)为分离介质，内含手性分离剂磺丁基-β-环糊精的浓度为0.8 mmol.L-1；进样电压10 kV，20 s，入口为阳极；分离电压15 kV，柱温25 ℃，检测波长214 nm。
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1.4 临床效果评价 目测划线法(visual analgesic scale,VAS)记录用药后疼痛的程度，设0为无痛， 10为重度疼痛。治疗开始后密切观察并记录出现的不良反应种类及程度，并根据药物不良反应的判断标准判定不良反应与药物的关系。
2 结果
2.1 血药浓度测定方法 电泳图谱见图2。
T的四种立体异构体及(±)-M1对映体达到基线分离，且血清组分无干扰峰。(±)-cis T对映体的tR分别为8.16和8.73 min，(+)-trans T和(-)-trans T的tR分别为9.46和10.52 min；(+)-M1和(-)-M1的tR分别为7.98和8.43 min。以(±)-cis T后出峰的对映体为内标，(+)-trans T，(-)-trans T的血清浓度在20～640 ng.ml-1范围内， (+)-M1，(-)-M1的血清浓度在5～160 ng.ml-1范围内， 其峰面积和内标峰面积的比值与浓度呈良好的线性关系。(+)-trans-T，(-)-trans-T，(+)-M1，(-)-M1的平均相对回收率在98%～103%之间；平均日内RSDs小于10%，日间RSDs小于15%；最低检测浓度均为1.25 ng.ml-1 (S/N>3)。
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表1 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后血清中反式曲马多对映体的浓度(ng.ml-1)及比值 受试者
(+)-trans-T
(-)-trans-T
(+)-trans-T
(+)/(-)-trans-T
A组
B组
A组
B组
A组
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B组
A组
B组
1
631.4
289.7
535.3
275.3
1166.7
565.0
1.18
1.05
2
, 百拇医药
478.0
247.4
440.7
240.8
918.7
488.2
1.08
1.03
3
445.0
229.4
413.2
192.8
, 百拇医药
858.1
422.3
1.08
1.19
4
398.5
101.9
357.7
96.6
756.2
198.5
1.11
1.05
, 百拇医药
5
516.0
350.5
484.3
291.6
1000.3
642.0
1.07
1.20
6
214.9
219.8
223.2
, 百拇医药
249.9
438.1
469.7
0.96
0.88
7
356.9
228.8
340.3
165.8
697.2
394.6
1.05
, 百拇医药
1.38
8
262.0
104.9
227.1
64.7
489.0
169.6
1.15
1.62
9
395.2
161.9
, http://www.100md.com
372.8
152.2
767.5
314.1
1.06
1.06
10
444.6
306.4
416.8
248.0
861.5
554.4
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1.07
1.24
±s
414±120
224±82*
381±101
198±77
795±220
422±156
1.08±0.66
1.17±0.21
与A组相比*P<0.001
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表2 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后血清中反式氧去甲基曲马多对映体的浓度(ng.ml-1)及比值 受试者
(+)-M1
(-)-M1
(+)-M1
(-)-M1
A组
B组
A组
B组
A组
, 百拇医药
B组
A组
B组
1
22.7
68.2
31.1
96.8
53.9
164.9
0.73
0.70
2
, http://www.100md.com
37.3
68.1
43.2
70.2
80.6
138.2
0.86
0.97
3
68.6
34.2
84.4
51.1
, 百拇医药
153.0
85.2
0.81
0.67
4
48.2
82.0
55.6
81.1
103.8
163.1
0.87
1.01
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5
48.6
63.0
62.6
44.4
111.1
107.4
0.78
1.42
6
18.9
29.9
29.2
, 百拇医药
29.0
48.0
58.9
0.65
1.03
7
11.7
65.4
19.7
76.4
31.5
141.8
0.59
, http://www.100md.com
0.86
8
77.8
21.6
107.2
22.6
185.0
44.1
0.73
0.96
9
74.5
25.5
, 百拇医药
86.5
40.0
161.0
65.5
0.83
0.64
10
131.9
24.2
162.9
37.6
294.8
61.8
, 百拇医药
0.81
0.64±s
54±36
48±23
68±44
55±25
122±79
103±46
0.77±0.99
0.89±0.24
表3 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后的镇痛效果 组别
, 百拇医药
疼痛评分
患者1
患者2
患者3
患者4
患者5
患者6
患者7
患者8
患者9
患者10±s
A组
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5
4
3
3
4
6
5
3
4
3
4.0±1.0
B组
3
3
, http://www.100md.com
4
3
4
5
4
5
5
6
4.2±1.0
表4 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后的不良反应 组别
恶心例数
呕吐例数
出汗例数
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轻度
中度
重度
合计
轻度
中度
重度
合计
轻度
中度
重度
合计
A组
2
, http://www.100md.com
6
2
10
1
2
3
6
0
5
5
10
B组
1
3
, 百拇医药
1
5*
1
1
0
4
4
0*
8
与A组相比*P<0.05
图2 加入内标顺式曲马多的血清样品毛细管电泳图谱
, 百拇医药
1:未知代谢物; 2:(+)-反式氧去甲基曲马多; 3: 顺式曲马多的一对映体; 4:(-)-反式氧去甲基曲马多; 5: 顺式曲马多的另一对映体; 6:(+)-反式曲马多; 7: (-)-反式曲马多
2.2 血清中(±)-trans T对映体浓度和比值 结果见表1。成组t检验发现，A组病人血清中(+)-trans T，(-)- trans T以及(±)- trans T均明显高于B组(P<0.001)。约定两对映体的比值为0.97～1.03时, 表示血清中对映体浓度无明显差异；20例病人血清中,(+)-trans T浓度低于(-)-trans T的2例，基本一致的1例，明显高的17例，说明大部分病人体内(±)-trans T自血中清除有立体选择性，且多数以(-)-trans T清除更快。
2.3 血清中(±)-M1对映体浓度和比值 见表2。成组t检验发现，A组与B组病人血清中(+)-M1，(-)-M1以及(±)-M1浓度无明显差异(P>0.05)。20例病人血清中,(+)-M1的浓度低于(-)- M1的16例，基本一致的3例，明显高的1例，说明大部分病人体内(±)-M1药代动力学过程(包括生成、分布和/或消除)具有立体选择性。同时还应注意到高剂量组所有病人血清中(+)-M1浓度均低于(-)- M1。
, 百拇医药
2.4 临床效果 用药后12 ，24 ，36 h 评定镇痛效果，见表3。A、B两组病人疼痛评分分别为4.0±1.0和4.2±1.0, t检验发现两组病人间无明显差别(P>0.05)。
2.5 不良反应 因受试者为术后病人，重点观察呕吐、恶心、出汗等明显的反应，结果见表4。A组病人恶心、呕吐、出汗的发生率分别为100%，60%和100%；B组病人恶心、呕吐、出汗的发生率分别为50%，20%和80%。而且A组病人有3例(30%)出现严重呕吐；5例(50%)出现大汗淋漓，χ2检验发现A组病人恶心和大汗淋漓的发生率明显高于B组病人(P<0.05)。
3 讨论
对于母体与代谢物均有活性，且母体与代谢物对映体活性又有差别的药物，同时监测母体及其活性代谢物对映体的浓度会更有利于全面了解药物的体内过程和评价药物的量-效关系。
, 百拇医药
本文结果表明，(±)-trans-T的体内药代动力学具有立体选择性，在多数病人体内(-)- trans T清除较快。A组较B组的剂量仅高25%，而病人血清中(+)-trans T，(-)-trans T的浓度都接近增加1倍，说明(±)-trans T对映体的清除存在饱和现象。A组与B组病人血清中(±)-M1的浓度基本一致，(+)-M1的浓度十分接近，进一步说明由(±)-trans T生成(±)-M1，尤其是由(+)-trans T生成(+)-M1过程具有饱和现象。另外，A组与B组病人体内(+)-M1 /(±)-M-分别为0.43±0.03和0.46±0.06,虽然没有明显区别，但变化趋势值得注意，即剂量对活性代谢物(+)-M1在(±)-M1中所占比例的影响和临床意义应进一步研究。
除氧去甲基代谢外，(±)- trans T还有其它代谢方式[3]。(+)-M1前面的峰为一未知代谢物峰[4]，如果以(+)-M1之回归方程求算这一未知物浓度，发现A组病人血清中的浓度(33.8±22.9)ng.ml-1明显高于B组病人的(14.8±10.2)ng.ml-1(P<0.05)，说明该未知物的体内过程与剂量有关，即剂量高时血清中该未知物的浓度较高。
, 百拇医药
A组与B组的临床镇痛效果无明显区别，但不良反应明显不同。联系血药浓度监测结果，推测血清中(+)-M1 浓度与临床疗效密切相关，这一点与文献观点一致[5]；不良反应的发生率和严重程度有可能与血清中(+)- trans T和/或(-)-trans T较高有关，但不能排除未知代谢物的作用。Wiebalck等观察了静注(±)-trans T，(+)- trans T和(-)-trans T 150 mg的术后止痛效果，结果发现它们的镇痛作用无明显不同，但是(+)- trans T，(-)-trans T组的不良反应明显增多[6]。
刘会臣，男，36岁，医学硕士，副主任药师，主要从事药代动力学研究。
参考文献
1，Gibson TP. Pharmacokinetics, efficacy and safety of analgesic with a focus on tramadol HCl. Am J Med，1996;101(Suppl 1A):47s
, 百拇医药
2，Raffa RB, Friderich E, ReimannW, et al. Complementary and synergistic antinocieptive interaction between the enantiomers of tramadol. J Pharmacol Exp Ther, 1993;267:331
3，Paar WD,Frankus,Dengler HJ.The metabolism of tramadol by human microsomes. Clin Investig, 1992,70:708
4，刘会臣，侯艳宁，冯朝英，等. 反式曲马多对映体的药代动力学立体选择性.药学学报，2000;35(1):40
5，Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K,et al. The hypoanalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6. Clin Pharmacol Ther,1996;60:636
6，Wiebalck A, Zenz M, Tryba M,et al. Are tramadol enantiomers for postoperative pain therapy better suited than the racemate? A randomized, placebo- and morpine-controlled double blind study. Anaesthesist, 1998;47(5):387
1999-12-07 收稿，2000-05-04 修回, 百拇医药
单位：白求恩国际和平医院临床药理室，石家庄 050082
关键词：反式曲马多；反式氧去甲基曲马多；镇痛效果；不良反应；高效毛细管电泳
中国临床药理学与治疗学000211
目的 探讨血清中反式曲马多((±)-trans T)及其活性代谢物对映体浓度与临床效果的关系。方法 20例术后病人静滴盐酸(±)-trans T 400 mg.d-1 (A组) 或 300 mg.d-1 (B组)，38 h后取静脉血，高效毛细管电泳法(HPCE)分离测定血清中(±)-trans T及其活性代谢物反式氧去甲基曲马多((±)-M1)对映体的浓度，并观察临床镇痛效果及不良反应。结果 A组病人血清中(±)-trans T对映体的浓度、不良反应的发生率和严重程度明显高于B组病人，而A、B两组病人血清中活性代谢物(+)-M1浓度及镇痛效果无明显区别。结论 血清中(+)-M1的浓度与镇痛效果密切相关；由于代谢饱和引起的血清中(±)-trans T对映体浓度过高可能是不良反应明显增强的原因之一。
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中图分类号 R965.2
Mornitoring of the enantiomers of (±) -trans tramadol and
its active metabolite in the serum of postoperative patients after
different intravenous doses of (±)-trans tramadol hydrochloride injection
LIU Hui-Chen
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
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YANG Yan-Yan
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
HOU Yan-Ning
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
WANG Ya-Li
(Department of Clinical Pharmacology,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082)
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Aim To investigate the relationship between the clinical actions and the serum concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol and its active metabolite. Methods 20 postoperative patients were divided into two groups and given multiple intravenous doses of (±)-trans tramadol hydrochloride injection, 400 mg.d-1 (group A) or 300 mg.d-1 (group B). The blood samples were taken at 38 h after the initial dose. The concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol and its active metabolite, (±)-trans O-demethyltramadal were determined with high performance capillary electrophoresis(HPCE). Results The concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol, the frequency and serious level of adverse reactions were higher in group A than in group B. The concentrations of the enantiomers of (±)-trans O-demethyltramadal, the analgesic effect were similar between group A and group B. Conclusion There is much closer relation between the analgesic effect and the concentration of (+)-O-demethyltramadal. The frequency and serious level of adverse reactions may be attributed to the higher concentrations of the enantiomers of (±)-trans tramadol, which are caused by the saturated metabolism.
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Key words (±)-trans tramadol; (±)-trans O-demethyltramadol;analgesic effect; adverse reaction; high performance capillary electrophoresis
反式曲马多(trans tramadol, (±)-trans T)为新型中枢镇痛药，临床上用于中度、中重度疼痛的治疗，不易引起呼吸抑制、成瘾和滥用。T分子中含两个手性碳原子，有四个立体异构体(见图1)。
图1. 曲马多的化学结构式(*示手性中心)
其中(+)-(1R，2R)-T((+)-trans T)和(-)-(1S，2S)-T((-)-trans T)为药用品。(+)-trans T和(-)-trans T的作用机理是抑制单胺递质的再摄取和促进单胺递质的释放；(+)-trans T的代谢物(+)-(1R，2R)-氧去甲基曲马多((+)-trans O- demethyltramadol,(+)-M1)则是通过激动μ-阿片受体而发挥作用[1,2]。盐酸(±)-trans T可用于手术后止痛，但临床上常发现在高剂量时不良反应明显增加。为了评价和优化临床盐酸(±)-trans T的给药方案，本文利用高效毛细管电泳法(high performance capillary electrophoresis, HPCE) 监测术后病人静滴不同剂量盐酸(±)-trans后， 血清中(±)-trans T和(±)-M1对映体的浓度，研究血清中(±)- trans T和(±)-M1对映体浓度与临床效果的关系。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1 病例与分组 20例接受心胸外科肿瘤切除
术后进住ICU病房的病人，随机分为A、B两组，入组前征得受试者知情同意。 A组：男6例， 女4例； 平均年龄(59±7)a (51～71a)；平均体重(60±10) kg (42～75 kg)；贲门癌7例，食管癌2例，肺癌1例。B组：男8例，女2例；平均年龄(64±12) a (41～77 a)；平均体重(64±8) kg (51～73 kg)；贲门癌7例，食管癌2例，肺癌1例。 A、B两组病人术前、术中、术后的用药尽可能保持一致。
1.2 药品与给药方法 盐酸(±)-trans T注射液，100 mg/支，德国Grünenthal Gmbh公司生产，批号9706。病人术后到ICU病房完全清醒后即开始给予盐酸(±)-trans T注射液，加于50 ml生理盐水中恒速静滴。A组：400 mg.d-1;B组：300 mg.d-1，两组每日剂量平均分为3次，每次6 h， 间隔2 h。第1次给药后38 h(即第5次给药完毕)取血3 ml,离心分离血清。
, http://www.100md.com
1.3 血药浓度测定 1 ml血清中加1 μg.ml-1顺式T ((±)-cis T)100 μl，0.5 mol.ml-1氢氧化钠 0.5 ml，乙酸乙酯5 ml，充分混匀2 min，离心(5000 r.min-1)15 min，取上清液4 ml氮气流吹干，残渣用100 μl水溶解，30 μl上机分析。分析条件为：美国Beckman公司P/ACE 5000型HPCE，熔融石英毛细管柱30 cm×75 μm,ID；40 mmol.L-1 Tris缓冲液(磷酸调pH至2.5)为分离介质，内含手性分离剂磺丁基-β-环糊精的浓度为0.8 mmol.L-1；进样电压10 kV，20 s，入口为阳极；分离电压15 kV，柱温25 ℃，检测波长214 nm。
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1.4 临床效果评价 目测划线法(visual analgesic scale,VAS)记录用药后疼痛的程度，设0为无痛， 10为重度疼痛。治疗开始后密切观察并记录出现的不良反应种类及程度，并根据药物不良反应的判断标准判定不良反应与药物的关系。
2 结果
2.1 血药浓度测定方法 电泳图谱见图2。
T的四种立体异构体及(±)-M1对映体达到基线分离，且血清组分无干扰峰。(±)-cis T对映体的tR分别为8.16和8.73 min，(+)-trans T和(-)-trans T的tR分别为9.46和10.52 min；(+)-M1和(-)-M1的tR分别为7.98和8.43 min。以(±)-cis T后出峰的对映体为内标，(+)-trans T，(-)-trans T的血清浓度在20～640 ng.ml-1范围内， (+)-M1，(-)-M1的血清浓度在5～160 ng.ml-1范围内， 其峰面积和内标峰面积的比值与浓度呈良好的线性关系。(+)-trans-T，(-)-trans-T，(+)-M1，(-)-M1的平均相对回收率在98%～103%之间；平均日内RSDs小于10%，日间RSDs小于15%；最低检测浓度均为1.25 ng.ml-1 (S/N>3)。
, 百拇医药
表1 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后血清中反式曲马多对映体的浓度(ng.ml-1)及比值 受试者
(+)-trans-T
(-)-trans-T
(+)-trans-T
(+)/(-)-trans-T
A组
B组
A组
B组
A组
, http://www.100md.com
B组
A组
B组
1
631.4
289.7
535.3
275.3
1166.7
565.0
1.18
1.05
2
, 百拇医药
478.0
247.4
440.7
240.8
918.7
488.2
1.08
1.03
3
445.0
229.4
413.2
192.8
, 百拇医药
858.1
422.3
1.08
1.19
4
398.5
101.9
357.7
96.6
756.2
198.5
1.11
1.05
, 百拇医药
5
516.0
350.5
484.3
291.6
1000.3
642.0
1.07
1.20
6
214.9
219.8
223.2
, 百拇医药
249.9
438.1
469.7
0.96
0.88
7
356.9
228.8
340.3
165.8
697.2
394.6
1.05
, 百拇医药
1.38
8
262.0
104.9
227.1
64.7
489.0
169.6
1.15
1.62
9
395.2
161.9
, http://www.100md.com
372.8
152.2
767.5
314.1
1.06
1.06
10
444.6
306.4
416.8
248.0
861.5
554.4
, http://www.100md.com
1.07
1.24
±s414±120
224±82*
381±101
198±77
795±220
422±156
1.08±0.66
1.17±0.21
与A组相比*P<0.001
, http://www.100md.com
表2 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后血清中反式氧去甲基曲马多对映体的浓度(ng.ml-1)及比值 受试者
(+)-M1
(-)-M1
(+)-M1
(-)-M1
A组
B组
A组
B组
A组
, 百拇医药
B组
A组
B组
1
22.7
68.2
31.1
96.8
53.9
164.9
0.73
0.70
2
, http://www.100md.com
37.3
68.1
43.2
70.2
80.6
138.2
0.86
0.97
3
68.6
34.2
84.4
51.1
, 百拇医药
153.0
85.2
0.81
0.67
4
48.2
82.0
55.6
81.1
103.8
163.1
0.87
1.01
, http://www.100md.com
5
48.6
63.0
62.6
44.4
111.1
107.4
0.78
1.42
6
18.9
29.9
29.2
, 百拇医药
29.0
48.0
58.9
0.65
1.03
7
11.7
65.4
19.7
76.4
31.5
141.8
0.59
, http://www.100md.com
0.86
8
77.8
21.6
107.2
22.6
185.0
44.1
0.73
0.96
9
74.5
25.5
, 百拇医药
86.5
40.0
161.0
65.5
0.83
0.64
10
131.9
24.2
162.9
37.6
294.8
61.8
, 百拇医药
0.81
0.64
±s54±36
48±23
68±44
55±25
122±79
103±46
0.77±0.99
0.89±0.24
表3 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后的镇痛效果 组别
, 百拇医药
疼痛评分
患者1
患者2
患者3
患者4
患者5
患者6
患者7
患者8
患者9
患者10
±sA组
, http://www.100md.com
5
4
3
3
4
6
5
3
4
3
4.0±1.0
B组
3
3
, http://www.100md.com
4
3
4
5
4
5
5
6
4.2±1.0
表4 术后病人静滴多剂量盐酸反式曲马多后的不良反应 组别
恶心例数
呕吐例数
出汗例数
, 百拇医药
轻度
中度
重度
合计
轻度
中度
重度
合计
轻度
中度
重度
合计
A组
2
, http://www.100md.com
6
2
10
1
2
3
6
0
5
5
10
B组
1
3
, 百拇医药
1
5*
1
1
0
4
4
0*
8
与A组相比*P<0.05
图2 加入内标顺式曲马多的血清样品毛细管电泳图谱
, 百拇医药
1:未知代谢物; 2:(+)-反式氧去甲基曲马多; 3: 顺式曲马多的一对映体; 4:(-)-反式氧去甲基曲马多; 5: 顺式曲马多的另一对映体; 6:(+)-反式曲马多; 7: (-)-反式曲马多
2.2 血清中(±)-trans T对映体浓度和比值 结果见表1。成组t检验发现，A组病人血清中(+)-trans T，(-)- trans T以及(±)- trans T均明显高于B组(P<0.001)。约定两对映体的比值为0.97～1.03时, 表示血清中对映体浓度无明显差异；20例病人血清中,(+)-trans T浓度低于(-)-trans T的2例，基本一致的1例，明显高的17例，说明大部分病人体内(±)-trans T自血中清除有立体选择性，且多数以(-)-trans T清除更快。
2.3 血清中(±)-M1对映体浓度和比值 见表2。成组t检验发现，A组与B组病人血清中(+)-M1，(-)-M1以及(±)-M1浓度无明显差异(P>0.05)。20例病人血清中,(+)-M1的浓度低于(-)- M1的16例，基本一致的3例，明显高的1例，说明大部分病人体内(±)-M1药代动力学过程(包括生成、分布和/或消除)具有立体选择性。同时还应注意到高剂量组所有病人血清中(+)-M1浓度均低于(-)- M1。
, 百拇医药
2.4 临床效果 用药后12 ，24 ，36 h 评定镇痛效果，见表3。A、B两组病人疼痛评分分别为4.0±1.0和4.2±1.0, t检验发现两组病人间无明显差别(P>0.05)。
2.5 不良反应 因受试者为术后病人，重点观察呕吐、恶心、出汗等明显的反应，结果见表4。A组病人恶心、呕吐、出汗的发生率分别为100%，60%和100%；B组病人恶心、呕吐、出汗的发生率分别为50%，20%和80%。而且A组病人有3例(30%)出现严重呕吐；5例(50%)出现大汗淋漓，χ2检验发现A组病人恶心和大汗淋漓的发生率明显高于B组病人(P<0.05)。
3 讨论
对于母体与代谢物均有活性，且母体与代谢物对映体活性又有差别的药物，同时监测母体及其活性代谢物对映体的浓度会更有利于全面了解药物的体内过程和评价药物的量-效关系。
, 百拇医药
本文结果表明，(±)-trans-T的体内药代动力学具有立体选择性，在多数病人体内(-)- trans T清除较快。A组较B组的剂量仅高25%，而病人血清中(+)-trans T，(-)-trans T的浓度都接近增加1倍，说明(±)-trans T对映体的清除存在饱和现象。A组与B组病人血清中(±)-M1的浓度基本一致，(+)-M1的浓度十分接近，进一步说明由(±)-trans T生成(±)-M1，尤其是由(+)-trans T生成(+)-M1过程具有饱和现象。另外，A组与B组病人体内(+)-M1 /(±)-M-分别为0.43±0.03和0.46±0.06,虽然没有明显区别，但变化趋势值得注意，即剂量对活性代谢物(+)-M1在(±)-M1中所占比例的影响和临床意义应进一步研究。
除氧去甲基代谢外，(±)- trans T还有其它代谢方式[3]。(+)-M1前面的峰为一未知代谢物峰[4]，如果以(+)-M1之回归方程求算这一未知物浓度，发现A组病人血清中的浓度(33.8±22.9)ng.ml-1明显高于B组病人的(14.8±10.2)ng.ml-1(P<0.05)，说明该未知物的体内过程与剂量有关，即剂量高时血清中该未知物的浓度较高。
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A组与B组的临床镇痛效果无明显区别，但不良反应明显不同。联系血药浓度监测结果，推测血清中(+)-M1 浓度与临床疗效密切相关，这一点与文献观点一致[5]；不良反应的发生率和严重程度有可能与血清中(+)- trans T和/或(-)-trans T较高有关，但不能排除未知代谢物的作用。Wiebalck等观察了静注(±)-trans T，(+)- trans T和(-)-trans T 150 mg的术后止痛效果，结果发现它们的镇痛作用无明显不同，但是(+)- trans T，(-)-trans T组的不良反应明显增多[6]。
刘会臣，男，36岁，医学硕士，副主任药师，主要从事药代动力学研究。
参考文献
1，Gibson TP. Pharmacokinetics, efficacy and safety of analgesic with a focus on tramadol HCl. Am J Med，1996;101(Suppl 1A):47s
, 百拇医药
2，Raffa RB, Friderich E, ReimannW, et al. Complementary and synergistic antinocieptive interaction between the enantiomers of tramadol. J Pharmacol Exp Ther, 1993;267:331
3，Paar WD,Frankus,Dengler HJ.The metabolism of tramadol by human microsomes. Clin Investig, 1992,70:708
4，刘会臣，侯艳宁，冯朝英，等. 反式曲马多对映体的药代动力学立体选择性.药学学报，2000;35(1):40
5，Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K,et al. The hypoanalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6. Clin Pharmacol Ther,1996;60:636
6，Wiebalck A, Zenz M, Tryba M,et al. Are tramadol enantiomers for postoperative pain therapy better suited than the racemate? A randomized, placebo- and morpine-controlled double blind study. Anaesthesist, 1998;47(5):387
1999-12-07 收稿，2000-05-04 修回, 百拇医药