高血压病左室肥厚患者血清Ⅲ型Ⅳ型前胶原浓度变化及苯那普利对其影响
作者：王新 夏朝红 陈月云
单位：皖南医学院弋矶山医院干部内科,芜湖 241000
关键词：
中国临床药理学与治疗学000222
中图分类号 R972
高血压病伴左室肥厚(LVH)是引起心血管事件的主要危险因子之一。近年研究发现在超载性心肌肥厚的发展过程中伴随有心肌进行性纤维化[1]， 即心肌间质网络的重建，包括胶原含量及构型等改变。血清前胶原末端肽在一定程度上反映心肌间质胶原堆积情况，可用于评估心肌纤维化。我们拟通过测定健康人和高血压病左室肥厚患者治疗前后血清Ⅲ、Ⅳ型前胶原末端肽( PⅢ P 、PⅣP ) 的含量，以探讨其与高血压病左室肥厚的关系，及苯那普利对其的影响。
表1 LVH组治疗前后 PⅢP , PⅣP 浓度及LVH的变化(
±s) 组别
, http://www.100md.com
n
PⅢP/μg.L-1
PⅣP/μg.L-1
LVDd/mm
LVST/mm
LVPW/mm
LVMI/g.(m2)-1
对照组
24
, http://www.100md.com
83.1±11.2
50.1±8.1
LVH组
53
治疗前
131.6±17.8△
65.1±9.8△
53.2±2.5
13.2±0.6
12.7±0.5
166.0±10.3
治疗后
, http://www.100md.com
89.3±10.3**
61.2±7.1*
47.4±1.1
10.1±0.4**
9.2±0.4**
126.1±12.6**
与对照组比较△P<0.01;与治疗前比较**P<0.01,*P<0.05
1 对象和方法
1.1 对象 正常对照组：24例(男14，女10)系本院体检正常者，年龄为50～66 岁，平均(58.1±2.8)岁。高血压左室肥厚组：53例(男31，女22)系本院1998年3月～1999年1 月内科门诊及住院患者，符合1978年WHO高血压病诊断标准，年龄为51～70岁，平均(61.3±3.2)岁，经有关检查排除继发性高血压、糖尿病及其它器质性心肺疾病， 无严重心、肝、肾功能损害。LVH诊断标准：(1)舒张末期室间隔厚度(IVST)≥12 mm；(2)舒张末期左室后壁厚度(LVPW)≥12 mm；(3)左室重量指数(LVMI)男性>132 g.(m2) -1，女性>108 g.(m2) -1，所有病例治疗前后均已停用降压药物至少2 wk，观察期内合用其它降压药物及资料不完整者均剔除。
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1.2 治疗方法 高血压左室肥厚组口服苯那普利(北京诺华制药有限公司产品)10 mg.d-1，1 wk后血压未达正常水平者剂量增至20 mg.d-1， 分早晚两次服用。
1.3 检查方法 治疗前测心率及坐位右上臂血压，连测两次取平均值， 以后每天定时测检直至出院，门诊随访者每周至少1次。于服药前和治疗后12 wk作超声心动图检查。超声心动图检查用二维超声波指导M型测IVST、 LVPW 和左室舒张末期内径(LVEDd)。以Deverax校正公式[2]计算左室重量( LVM) ， 并除以体表面积， 求出LVMI。
1.4 标本采集 对照组于清晨，高血压左室肥厚组于入院次日及治疗后12 wk清晨空腹采肘静脉血2ml，标本分离血清后置-20 ℃冰箱保存待测。
, 百拇医药
1.5 试剂 PⅢP 、 PⅣP 放射免疫试剂盒由上海海军医研所提供， 测量仪器为国产FJ-2008 G自动γ免疫计数器。
1.6 数据处理 数据采用±s表示，显著性检验采用t检验。
2 结果
2.1 高血压左室肥厚组与对照组PⅢP、PⅣP比较LVH组PⅢP 、 PⅣP 分别为(131.6±17.8) μg.L-1、(65.1±9.8) μg.L-1，与对照组相应指标(83.1±11.2) μg.L-1 、(50.1±8.1) μg.L-1相比，P<0.01。提示LVH组 PⅢP 、 PⅣP 均较对照组异常升高。降压治疗12 wk后LVH组 PⅢP 、 PⅣP 分别降为(89.3±10.3)μg.L-1 、(61. 2 ±7.1)μg.L-1，与治疗前相比分别为P<0.01或P<0.05。提示苯那普利可降低血清心肌前胶原末端肽水平，减轻心肌间质水肿，见表1。
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2.2 LVH组治疗前后血压、心率的变化 LVH组治疗前收缩压、舒张压分别为(23.0±2.4) kPa、(13.83±0.05) kPa，与治疗后相应指标(19.2±1.4)kPa、(11.8±0.8) kPa相比，平均降压值分别为3.83 kPa、1.97 kPa，分别下降了16.5%、14.7%，P<0.01；治疗前后心率变化无统计学意义，提示苯那普利在有效降压的同时对心率无明显影响。
2.3 LVH组治疗前后左室肥厚的变化 苯那普利治疗后，LVEDd、IVST、LVPW 和LVMI数值均变小(P<0.05或P<0.01)，提示苯那普利可逆转左室腔扩张和左室肥厚，见表1。
3 讨论
心肌纤维胶原网络主要由心肌间隙中成纤维母细胞产生和分泌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维组成，Ⅰ型胶原在心肌中含量最多，占总量80%～85%，Ⅲ型胶原约占心肌胶原总量11%。在高血压、主动脉瓣狭窄等压力负荷过度所致的心肌肥厚中， 心肌细胞间质胶原含量增高，密度增大；血管周围纤维化和心肌小动脉外膜下胶原沉积和其内膜增厚；心肌坏死后导致替代性纤维化[3]。Chapman证实[4]， 在压力超载性肥厚时，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白mRNA表达均明显增加。高血压心肌肥大晚期心肌细胞发生缺血缺氧甚至坏死，最终导致修复性纤维化的发生[5]。Diez和Klappkor等[6]分别研究了自发性高血压大鼠及接受心脏移植患者的心脏， 发现血清前胶原末端肽水平在一定程度上反映了心肌胶原堆积。本组观察发现高血压左室肥厚患者 PⅢP 明显高于健康对照组，与国内外报道大致相符。Ⅳ型胶原是由成纤维母细胞和心肌细胞产生的唯一基底膜胶原，在心肌中含量甚少，临床报道不多， 我们观察发现 PⅣP在高血压左室肥厚患者也明显增高， 提示高血压左室肥厚患者Ⅳ型胶原合成明显增加，并可能与PⅠP 、 PⅢ P共同反映心肌纤维化程度。
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影响心肌纤维化的因素有血液动力学、代谢和体液激素，已证实多种细胞因子参与心脏纤维原网络的调控[7]。醛固酮直接进入成纤维母细胞，加快Ⅰ、 Ⅲ型胶原的基因转录速率，促进胶原合成。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 通过增加醛固酮的分泌和通过成纤维母细胞膜上AngⅡ受体而发挥作用。去甲肾上腺素(NE) 也是通过成纤维母细胞膜受体激活CAMP系统发挥效应。此外有报道前列腺素尤其是PGE2能抑制正常成人成纤维细胞胶原的合成[8]， 缓激肽可降低Ⅰ型胶原的合成及增加胶原降解酶的活性[9]。Weber等[1]认为ACEI 可使Ang Ⅱ浓度减低， 并可使血浆肾素活性(PRA)增加和醛固酮水平降低。由于ACE抑制，组织缓激肽增加和交感神经活性降低也起降低血管阻力和防止心血管重构作用。长期应用ACEI可使压力负荷过度造成的大鼠心肌肥大和间质增生同步逆转， 并且也可使胶原类型重新恢复[10] 。Porcellati等[11]研究表明，苯那普利对高血压病可减轻或逆转LVH。 我们临床观察结果也表明苯那普利既能有效降压，又能减少心肌胶原堆积，改善心肌纤维化，减轻或逆转左室肥厚。
, 百拇医药
参考文献
1，Weber KT, Brullar CG.Pathological hypertrophy and cardial interstitium:fibrosis and renis-angiotensin-aldosterone system.J Circulation,1991;83:1849
2，Devereux RB,Reichek N.Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method.J Circulation,1977;55:613
3，Carroll EP,Janicki JS ,Pick K,et al.Myocardial stiffness and reparatine fibrosis following coronary embolisation in the rats.J Cardiovasc Res, 1989; 23:655
, 百拇医药
4，Chapman D,Weber KT,Mahboubeh E.Regulation of fibrillar collagen types I and Ⅲ and basement menbrane type Ⅳ collagen gene expression in pressure overloaded rat myocardium.Cir Res,1990;67:787
5，Eghbali M,Weber KT.Collagen and the myocardium:fibrillar structure, biosynthesis and degradation in relation to hypertrophy and its regression.Mol Cell Biochem,1990;96:1
6，Diez J,Panizo A,Marin GJ,et al.Serum markers of collagen type I metabolism is spoutaneosully hypertension rats relation to myocardial fibrosis . J Circulation,1996;93:1025
, 百拇医药
7，Weber KT,Brilla CG.Myocardial fibrosis and the renin-angiotersion-aldosterone system.J Car diovasc Pharmacol, 1992; 20(Supple):48
8，Varga J,Diaz-Perez A, Rosenbloom J. PGE causes a coordinate decrease in the steady state levels of fibronectin and types I and Ⅲ procollagen mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun,1987:147
9，Zhou G,Tyagi Sc,Weber KJ.Bradykinin regulates collagen turnover in cardiac fibroblasts.Clin Res,1993; 41:630
, http://www.100md.com
10，Brilla CG, Janicki JS, Weber KT.Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension:role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Circ Res,1991; 69:107
11，Rorcellati C,Verdecohia P,Schivlaci G,et al. Long-term effects of benazepril on ambulatory blood pressure,left ventriccular mass diastolic filling and aortic flow in essential hypertension.J Clin Pharmacol Thera Toxicol, 1991; 29:187
2000-03-17 收稿，2000-05-01 修回, http://www.100md.com
单位：皖南医学院弋矶山医院干部内科,芜湖 241000
关键词：
中国临床药理学与治疗学000222
中图分类号 R972
高血压病伴左室肥厚(LVH)是引起心血管事件的主要危险因子之一。近年研究发现在超载性心肌肥厚的发展过程中伴随有心肌进行性纤维化[1]， 即心肌间质网络的重建，包括胶原含量及构型等改变。血清前胶原末端肽在一定程度上反映心肌间质胶原堆积情况，可用于评估心肌纤维化。我们拟通过测定健康人和高血压病左室肥厚患者治疗前后血清Ⅲ、Ⅳ型前胶原末端肽( PⅢ P 、PⅣP ) 的含量，以探讨其与高血压病左室肥厚的关系，及苯那普利对其的影响。
表1 LVH组治疗前后 PⅢP , PⅣP 浓度及LVH的变化(
±s) 组别, http://www.100md.com
n
PⅢP/μg.L-1
PⅣP/μg.L-1
LVDd/mm
LVST/mm
LVPW/mm
LVMI/g.(m2)-1
对照组
24
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83.1±11.2
50.1±8.1
LVH组
53
治疗前
131.6±17.8△
65.1±9.8△
53.2±2.5
13.2±0.6
12.7±0.5
166.0±10.3
治疗后
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89.3±10.3**
61.2±7.1*
47.4±1.1
10.1±0.4**
9.2±0.4**
126.1±12.6**
与对照组比较△P<0.01;与治疗前比较**P<0.01,*P<0.05
1 对象和方法
1.1 对象 正常对照组：24例(男14，女10)系本院体检正常者，年龄为50～66 岁，平均(58.1±2.8)岁。高血压左室肥厚组：53例(男31，女22)系本院1998年3月～1999年1 月内科门诊及住院患者，符合1978年WHO高血压病诊断标准，年龄为51～70岁，平均(61.3±3.2)岁，经有关检查排除继发性高血压、糖尿病及其它器质性心肺疾病， 无严重心、肝、肾功能损害。LVH诊断标准：(1)舒张末期室间隔厚度(IVST)≥12 mm；(2)舒张末期左室后壁厚度(LVPW)≥12 mm；(3)左室重量指数(LVMI)男性>132 g.(m2) -1，女性>108 g.(m2) -1，所有病例治疗前后均已停用降压药物至少2 wk，观察期内合用其它降压药物及资料不完整者均剔除。
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1.2 治疗方法 高血压左室肥厚组口服苯那普利(北京诺华制药有限公司产品)10 mg.d-1，1 wk后血压未达正常水平者剂量增至20 mg.d-1， 分早晚两次服用。
1.3 检查方法 治疗前测心率及坐位右上臂血压，连测两次取平均值， 以后每天定时测检直至出院，门诊随访者每周至少1次。于服药前和治疗后12 wk作超声心动图检查。超声心动图检查用二维超声波指导M型测IVST、 LVPW 和左室舒张末期内径(LVEDd)。以Deverax校正公式[2]计算左室重量( LVM) ， 并除以体表面积， 求出LVMI。
1.4 标本采集 对照组于清晨，高血压左室肥厚组于入院次日及治疗后12 wk清晨空腹采肘静脉血2ml，标本分离血清后置-20 ℃冰箱保存待测。
, 百拇医药
1.5 试剂 PⅢP 、 PⅣP 放射免疫试剂盒由上海海军医研所提供， 测量仪器为国产FJ-2008 G自动γ免疫计数器。
1.6 数据处理 数据采用
±s表示，显著性检验采用t检验。2 结果
2.1 高血压左室肥厚组与对照组PⅢP、PⅣP比较LVH组PⅢP 、 PⅣP 分别为(131.6±17.8) μg.L-1、(65.1±9.8) μg.L-1，与对照组相应指标(83.1±11.2) μg.L-1 、(50.1±8.1) μg.L-1相比，P<0.01。提示LVH组 PⅢP 、 PⅣP 均较对照组异常升高。降压治疗12 wk后LVH组 PⅢP 、 PⅣP 分别降为(89.3±10.3)μg.L-1 、(61. 2 ±7.1)μg.L-1，与治疗前相比分别为P<0.01或P<0.05。提示苯那普利可降低血清心肌前胶原末端肽水平，减轻心肌间质水肿，见表1。
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2.2 LVH组治疗前后血压、心率的变化 LVH组治疗前收缩压、舒张压分别为(23.0±2.4) kPa、(13.83±0.05) kPa，与治疗后相应指标(19.2±1.4)kPa、(11.8±0.8) kPa相比，平均降压值分别为3.83 kPa、1.97 kPa，分别下降了16.5%、14.7%，P<0.01；治疗前后心率变化无统计学意义，提示苯那普利在有效降压的同时对心率无明显影响。
2.3 LVH组治疗前后左室肥厚的变化 苯那普利治疗后，LVEDd、IVST、LVPW 和LVMI数值均变小(P<0.05或P<0.01)，提示苯那普利可逆转左室腔扩张和左室肥厚，见表1。
3 讨论
心肌纤维胶原网络主要由心肌间隙中成纤维母细胞产生和分泌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维组成，Ⅰ型胶原在心肌中含量最多，占总量80%～85%，Ⅲ型胶原约占心肌胶原总量11%。在高血压、主动脉瓣狭窄等压力负荷过度所致的心肌肥厚中， 心肌细胞间质胶原含量增高，密度增大；血管周围纤维化和心肌小动脉外膜下胶原沉积和其内膜增厚；心肌坏死后导致替代性纤维化[3]。Chapman证实[4]， 在压力超载性肥厚时，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白mRNA表达均明显增加。高血压心肌肥大晚期心肌细胞发生缺血缺氧甚至坏死，最终导致修复性纤维化的发生[5]。Diez和Klappkor等[6]分别研究了自发性高血压大鼠及接受心脏移植患者的心脏， 发现血清前胶原末端肽水平在一定程度上反映了心肌胶原堆积。本组观察发现高血压左室肥厚患者 PⅢP 明显高于健康对照组，与国内外报道大致相符。Ⅳ型胶原是由成纤维母细胞和心肌细胞产生的唯一基底膜胶原，在心肌中含量甚少，临床报道不多， 我们观察发现 PⅣP在高血压左室肥厚患者也明显增高， 提示高血压左室肥厚患者Ⅳ型胶原合成明显增加，并可能与PⅠP 、 PⅢ P共同反映心肌纤维化程度。
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影响心肌纤维化的因素有血液动力学、代谢和体液激素，已证实多种细胞因子参与心脏纤维原网络的调控[7]。醛固酮直接进入成纤维母细胞，加快Ⅰ、 Ⅲ型胶原的基因转录速率，促进胶原合成。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 通过增加醛固酮的分泌和通过成纤维母细胞膜上AngⅡ受体而发挥作用。去甲肾上腺素(NE) 也是通过成纤维母细胞膜受体激活CAMP系统发挥效应。此外有报道前列腺素尤其是PGE2能抑制正常成人成纤维细胞胶原的合成[8]， 缓激肽可降低Ⅰ型胶原的合成及增加胶原降解酶的活性[9]。Weber等[1]认为ACEI 可使Ang Ⅱ浓度减低， 并可使血浆肾素活性(PRA)增加和醛固酮水平降低。由于ACE抑制，组织缓激肽增加和交感神经活性降低也起降低血管阻力和防止心血管重构作用。长期应用ACEI可使压力负荷过度造成的大鼠心肌肥大和间质增生同步逆转， 并且也可使胶原类型重新恢复[10] 。Porcellati等[11]研究表明，苯那普利对高血压病可减轻或逆转LVH。 我们临床观察结果也表明苯那普利既能有效降压，又能减少心肌胶原堆积，改善心肌纤维化，减轻或逆转左室肥厚。
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参考文献
1，Weber KT, Brullar CG.Pathological hypertrophy and cardial interstitium:fibrosis and renis-angiotensin-aldosterone system.J Circulation,1991;83:1849
2，Devereux RB,Reichek N.Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method.J Circulation,1977;55:613
3，Carroll EP,Janicki JS ,Pick K,et al.Myocardial stiffness and reparatine fibrosis following coronary embolisation in the rats.J Cardiovasc Res, 1989; 23:655
, 百拇医药
4，Chapman D,Weber KT,Mahboubeh E.Regulation of fibrillar collagen types I and Ⅲ and basement menbrane type Ⅳ collagen gene expression in pressure overloaded rat myocardium.Cir Res,1990;67:787
5，Eghbali M,Weber KT.Collagen and the myocardium:fibrillar structure, biosynthesis and degradation in relation to hypertrophy and its regression.Mol Cell Biochem,1990;96:1
6，Diez J,Panizo A,Marin GJ,et al.Serum markers of collagen type I metabolism is spoutaneosully hypertension rats relation to myocardial fibrosis . J Circulation,1996;93:1025
, 百拇医药
7，Weber KT,Brilla CG.Myocardial fibrosis and the renin-angiotersion-aldosterone system.J Car diovasc Pharmacol, 1992; 20(Supple):48
8，Varga J,Diaz-Perez A, Rosenbloom J. PGE causes a coordinate decrease in the steady state levels of fibronectin and types I and Ⅲ procollagen mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun,1987:147
9，Zhou G,Tyagi Sc,Weber KJ.Bradykinin regulates collagen turnover in cardiac fibroblasts.Clin Res,1993; 41:630
, http://www.100md.com
10，Brilla CG, Janicki JS, Weber KT.Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension:role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Circ Res,1991; 69:107
11，Rorcellati C,Verdecohia P,Schivlaci G,et al. Long-term effects of benazepril on ambulatory blood pressure,left ventriccular mass diastolic filling and aortic flow in essential hypertension.J Clin Pharmacol Thera Toxicol, 1991; 29:187
2000-03-17 收稿，2000-05-01 修回, http://www.100md.com