口服胰岛素制剂的研究进展
作者：王思玲 苏德森 顾学裘
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：胰岛素；口服制剂；糖尿病
沈阳药科大学学报000222 摘 要：综述了近年来国内外口服胰岛素制剂的研究现状.
分类号：R94
Advances of Researches in Oral Dosage Forms of Insulin
Wang Siling Su Desen Gu Xueqiu
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
, http://www.100md.com
Abstract：This review discussed the advances of researches in oral dosage forms of insulin,which have been reported in recent years.
Key words：insulin;oral dosage forms;diabetes▲
随着人类寿命的延长、生活水准的提高，糖尿病发病率有迅速增长的趋势，它是继心血管疾病、癌症之后致残率、致死率最高的第三大疾病.据保守估计，全世界现有糖尿病患者一亿二千万人，而我国就有二千多万人，占世界整个患者群的1/3〔1〕，世界卫生组织已将防治这一疾病列为全球保护人类健康的重要问题之一.
胰岛素(insulin)是脊椎动物胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素，具有降血糖作用.1955年，Sanger等〔2〕利用酶和化学相结合的方法成功地阐明了牛胰岛素的全部一级结构，它是由两条肽链(A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基)通过二个二硫键连接起来的多肽，另外A链本身还有一个链内二硫键.牛胰岛素的一级结构如图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The structure of insulin
由于胰岛素降血糖的独特疗效，作为降血糖生化药，自1923年开始应用于治疗糖尿病(diabetes)已有75年的历史，迄今为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者的首选药.由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服无效.因此，从临床使用的剂型看，主要是针剂(iv与im两种).为了减少病人因频繁注射引起的痛苦与不便，除速效型普通胰岛素针剂外，还开发了中效和长效两种剂型，即便是长效针剂，患者也需要至少每隔36 h注射一次，治疗仍不方便.另外，患者长期注射用药还会产生许多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等.鉴于上述情况，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，是目前国际、国内医药界共同关注的课题.国内外正在研制的胰岛素新一代产品、新剂型可归纳为以下3类：(1)改变给药途径，使胰岛素作为外源药物进入循环系统.如：鼻腔给药的气雾剂〔3〕、滴鼻剂〔4〕、直肠给药的栓剂〔5〕、将其制成复盐或以高分子作为载体并加入保护剂和促吸收剂的微囊、微球、脂质体或复乳等口服制剂.(2)胰岛素基因工程(或组织工程)产品.(3)应用胰岛素调节血糖水平的自动控制闭环系统〔6〕.从长远发展的观点来看，上述3大类胰岛素新产品、新制剂，将是今后相当长的时期内，国际胰岛素类药物的发展前沿和趋势所在.
, http://www.100md.com
就改变胰岛素给药途径而言，口服给药剂型的研究主要集中在以下几方面.
1 包肠溶衣制剂
英国专利介绍将胰岛素吸附在惰性的高分子如纤维素及葡聚糖凝胶等颗粒上，包肠衣供口服，呈现的生物有效性约是皮下注射的一半.Saffran〔7〕报道胰岛素微粒包衣后装肠溶胶囊，可有效地避免胃对胰岛素的酸解等作用.
2 加酶抑制剂或保护剂
Morishita等〔8,9〕选用肠溶材料Eudragit L100制成了胰岛素微球，并分别将胰蛋白酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂、Bowman-Birk酶抑制剂和抑肽酶等与胰岛素分别包裹于上述微球体系中，这种微球在胃中不溶，90%以上的胰岛素在胃液中没有被破坏.大鼠口服上述微球后发现，抑酶谱广的抑肽酶和Bowman-Birk酶抑制剂比对照组(不含酶抑制剂的胰岛素微球)降糖作用增加50%以上，统计结果差异明显(P<0.05)；胰蛋白酶抑制剂及凝乳蛋白酶抑制剂与对照组相比，统计结果差异不明显(P>0.05).这个实验说明酶抑制剂有助于提高胰岛素的吸收，而且酶抑制剂的抑酶谱越广，抑酶作用越强，促吸收作用越强.Ziv等〔10〕研制了含有大豆胰蛋白酶抑制剂的片剂对正常狗与糖尿病模型狗均有降血糖作用，用药后60～140 min，血糖降低20%～40%.
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3 加入吸收促进剂
将肽类药物与蛋白酶抑制剂和吸收促进剂同时给药，能进一步促进药物的口服吸收〔11〕.吸收促进剂有表面活性剂及溶血卵磷脂等.它能造成肠壁损伤而增加肠壁的通透性，另外有些螯合剂能与肠粘膜上一些活性离子如钙等结合，造成一些膜通道通透性增加而促进药物在胃肠道的吸收.Touitou等〔12〕用西土马哥-1000(E-十六烷基聚乙烯醚)与胰岛素制成混合物，降血糖效果显著.Morishita等〔13〕选用癸酸盐、Na2EDTA和甘胆酸盐，研究三者对胰岛素在肠道有效部位吸收的促进作用.Mathiowitz等〔14〕制备了含有聚合酐和油脂复合物的生物溶蚀性微球，这种微球同胃肠粘液和细胞内衬有很强的吸附作用，能透过上皮粘液和覆盖淋巴组织上的滤泡粘液，该聚合物微球能长时间地同胃肠上皮作用并使药物从细胞之间穿透过去.
4 微球与毫微囊
, 百拇医药
在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer区，该区域占整个肠道粘膜的25%左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入循环系统.Peyer区对不同材料构成的微球及毫微球的摄取作用也不一样.Fallouh和Damge等〔15,16〕做成的胰岛素毫微球，大鼠口服后的降血糖能力大为增强(P<0.01).张强等〔17〕制备的聚氰基丙烯酸烷基酯胰岛素毫微球，10～20 μ/kg剂量有显著降低血糖作用，生物利用度为7.58%.当然，微球与毫微球体系提高胰岛素在肠道的吸收作用是多种因素综合的结果，促进Peyer区的吸收是因素之一，其它的因素如微球空间位阻对其包裹药物的保护，微球材料防止胃肠道中酶类与药物的接触，也是这类制剂提高药物生物利用度的重要原因.
5 脂质体
许多作者〔18～21〕用脂质体包裹胰岛素制成口服制剂对动物进行研究，发现胰岛素对某些生物细胞类脂膜有强的亲和力，磷脂酰丝氨酸是多数生物膜的组成成分，且带负电荷，如果将脂质体与生物细胞结合再包裹药物，不但可提高药物的包裹率且稳定性良好，以脂质体为载体主要是通过肠道细胞膜的融合或表面吸附来释放胰岛素.Manosorr等将胰岛素及胰岛素-EDTA、葡聚糖复合物制备成脂质体，发现复合物脂质体有显著的降血糖作用，且维持时间长.Achi等考察了EG(erythrocyte-ghost)、EV(erythrocyte-vesicle)、LEG(liposomes-erythrocyte-ghost)及LEV(liposomes-erythrocyte-vesicle)等4种胰岛素载体系统，EG、EV、ELG及LEV结合胰岛素后，大鼠口服降血糖作用显著，其中LEV载体同EG、EV相比，是最有效的胰岛素传递系统.脂质体结合上胰岛素后称HDVI(hepatocyte directed vesicle with insulin)，具有肝细胞直接靶向功能，这不但可尽快地恢复糖尿病患者的肝脏及循环系统的正常生理功能，还可降低胰岛素的剂量使血糖维持正常水平，且能避免因长期依赖注射胰岛素而产生的副作用，如胰岛素休克等症.同时还提出：将结合型口服与游离型非肠道给药相结合治疗糖尿病是最安全有效的方法.如果注射给药可为周围组织提供一定的胰岛素水平，满足肌肉和脂肪组织对能量的要求，与此同时，肝细胞直接接受HDVI或LEVI，剂量水平可大大降低.
, 百拇医药
6 微乳
微乳作为口服胰岛素载体具有渗透力强并可据分散相的量及环境温度(如体温)的改变而转相以致药物自微乳中释放，达到治疗糖尿病的目的.Smithkline Beecham公司系统研制开发了胰岛素口服微乳处方部分：(a)脂溶性相(油相)含有低HLB值的中、长链的脂肪酸单(或双)甘油酯，或长链的脱水山梨醇脂肪酸酯，或两者的混合物；(b)高HLB值的非离子型表面活性剂，如：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇长链烷基醚和聚氯乙烯乙二醇长链烷基酯等；(c)水和含水溶性治疗剂(药物).肽类分子质量在100～10 000之间，2至35个氨基酸残基，如胰岛素、蛋白酶抑肽酶等.国内吴琼珠等〔22〕将胰岛素制成复乳(W/O/W)给小鼠灌胃剂量70 u/kg有显著降血糖作用.此外，尚有将胰岛素制成前体药物和进行化学修饰增加胰岛素的亲脂性、易吸收性和抗酶解性等；而在生理环境中，药物在到达靶器官之前经生物转化而重新生成母体药物，发挥药理作用〔23,24〕.
, 百拇医药
综上所述，国内外有关胰岛素口服制剂研究的报道虽已很多，但至今尚未见到实际应用在糖尿病治疗的临床报告，其主要原因是胰岛素的生物利用度低，制剂的质量标准及稳定性问题尚未解决.
综合国内外研究现状，要提高胰岛素口服给药的体内吸收，需加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂以及选择适当的载体材料.此外，如能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的活性稳定性问题，将是胰岛素非注射给药剂型研究的重大突破，并会产生巨大的理论和商业价值.
参考文献：
[1]全国糖尿病防治协作组. 1994年中国糖尿病患病率及其危险因素. 中华内科杂志,1997,36(6):384～389
[2]Sanger F,Ryle AP. Chemistry of insulin. Science,1959,129(5):1340～1345
, 百拇医药
[3]Nishihata T,Liversidge G,Higuchi T,et al. Effect of aprotinin on the rectal delivery of insulin. J Pharm Pharmacol,1983,35(9):616～617
[4]Aungst BJ,Rogers NJ. Comparison of the effects of various transmucosal absorption promoters on buccal insulin delivery. Int J Pharm,1989,53(3):227～235
[5]Hirai S,Yashiki T,Mima H,et al. Effect of surfactants on the nasal absorption of insulin in rats. Int J Pharm,1981,9(2):165～172
, 百拇医药
[6]Hirai S,Yashiki T,Mima H,et al. Mechanisms for the enhancement of the nasal absorption of insulin by surfactants. Int J Pharm,1981,9(2):173～184
[7]Saffran M,Sudesh G,Savariar C，et al. A New approach to the oral adminstration of insulin and other peptide drugs. Science,1987,233:1081～1084
[8]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Novel oral microspheres of insulin with protease inhibitor protecting enzymatic degradation. Int J Pharm,1992,78(1):1～7
, 百拇医药
[9]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Hypogly-cemic effect of novel oral micropheres of insulin with protease inhibitor in normal and diabetic rats. Int J Pharm,1992,78(1):9～16
[10]Ziv E,Kidron M,Raz I,et al. Oral administration of insulin in solid form to nondiabetic and diabetic dogs. J Pharm Sci,1994,83(6):792～794
[11]Davis S. Developing delivery system for peptides and proteins. Scrip Magazine,1992,5:34
, http://www.100md.com
[12]Touitou E,donbrow M,Rubinstein A,et al. Effective intestinal absorption of insulin in diabetic rats using a new formulation approach. J Pharm Pharmacol,1980,32(2):108～110
[13]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Site-dep-endent effect of aprotinin,sodium caprate,Na2EDTA and sodium glycocholate on intestinal absorption of insulin. Biol Pharm Bull,1993,16(1):68～72
[14]Mathiowitz E,Jacob JS,Jong YS,et al. Biologically erodable microspheres as potential oral drug delivery system. Nature,1997,386:410～414
, 百拇医药
[15]Fallouh NAK,Roblot TL,Fessi H,et al. Development of a new process for the manufacture of polyisobuty-lcyanoacrylate nanocapsules. Int J Pharm,1986,28(2):125～132
[16]Damge C,Michel C,Aprahamian M,et al. New appro-ach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes,1988,37(2):246～251
[17]张强,丁继军,叶国庆,等. 口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用. 药学学报,1998,33(2):152～156
, http://www.100md.com
[18]Iwanaga K,Ono S,Narioka K,et al. Oral delivery of insulin by using surface coating liposomes improvement of stability of insulin in GI tract. Int J Pharm,1997,157(1):73～80
[19]Ichikawa K,Ohata I,Mitomi M,et al. Rectal absorption of insulin suppositories in rabbits. J Pharm Pharmacol,1980,32(5):314～318
[20]Achi A,Greenwood R. Intraduodenal administration of biocarrier-insulin. Drug Dev In Pharm,1993,19(11):1303～1315
, http://www.100md.com
[21]Manosori A,Baner KH. Effects of gastrointestinal adm-inistration of human insulin and human insulin-deae-dextran complex entrapped in entrapped in different compound liposomes.Drug Dev Ind Pharm,1990,16(9) 1521～1538
[22]吴琼珠,平其能,刘国华. 小鼠口服胰岛素复乳后降血糖效果的实验研究. 中国医药工业杂志,1990,21(10):445～448
[23]Leah A,Gray B,Sung W,et al. A self-regedating insulin delivery system. I.Characterization of a synthetic glycosylated insulin derivative. Int J Pharm,1989,54(3):241～249
[24]Asada H,Douen T,Waki M,et al. Absorption characteristics of chemically modified-insulin derivatives with various fatty acids in the small and large intestine. J Pharm Sci,1995,84(6):682～687
收稿日期：1999-07-16, 百拇医药
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：胰岛素；口服制剂；糖尿病
沈阳药科大学学报000222 摘 要：综述了近年来国内外口服胰岛素制剂的研究现状.
分类号：R94
Advances of Researches in Oral Dosage Forms of Insulin
Wang Siling Su Desen Gu Xueqiu
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
, http://www.100md.com
Abstract：This review discussed the advances of researches in oral dosage forms of insulin,which have been reported in recent years.
Key words：insulin;oral dosage forms;diabetes▲
随着人类寿命的延长、生活水准的提高，糖尿病发病率有迅速增长的趋势，它是继心血管疾病、癌症之后致残率、致死率最高的第三大疾病.据保守估计，全世界现有糖尿病患者一亿二千万人，而我国就有二千多万人，占世界整个患者群的1/3〔1〕，世界卫生组织已将防治这一疾病列为全球保护人类健康的重要问题之一.
胰岛素(insulin)是脊椎动物胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素，具有降血糖作用.1955年，Sanger等〔2〕利用酶和化学相结合的方法成功地阐明了牛胰岛素的全部一级结构，它是由两条肽链(A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基)通过二个二硫键连接起来的多肽，另外A链本身还有一个链内二硫键.牛胰岛素的一级结构如图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The structure of insulin
由于胰岛素降血糖的独特疗效，作为降血糖生化药，自1923年开始应用于治疗糖尿病(diabetes)已有75年的历史，迄今为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者的首选药.由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服无效.因此，从临床使用的剂型看，主要是针剂(iv与im两种).为了减少病人因频繁注射引起的痛苦与不便，除速效型普通胰岛素针剂外，还开发了中效和长效两种剂型，即便是长效针剂，患者也需要至少每隔36 h注射一次，治疗仍不方便.另外，患者长期注射用药还会产生许多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等.鉴于上述情况，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，是目前国际、国内医药界共同关注的课题.国内外正在研制的胰岛素新一代产品、新剂型可归纳为以下3类：(1)改变给药途径，使胰岛素作为外源药物进入循环系统.如：鼻腔给药的气雾剂〔3〕、滴鼻剂〔4〕、直肠给药的栓剂〔5〕、将其制成复盐或以高分子作为载体并加入保护剂和促吸收剂的微囊、微球、脂质体或复乳等口服制剂.(2)胰岛素基因工程(或组织工程)产品.(3)应用胰岛素调节血糖水平的自动控制闭环系统〔6〕.从长远发展的观点来看，上述3大类胰岛素新产品、新制剂，将是今后相当长的时期内，国际胰岛素类药物的发展前沿和趋势所在.
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就改变胰岛素给药途径而言，口服给药剂型的研究主要集中在以下几方面.
1 包肠溶衣制剂
英国专利介绍将胰岛素吸附在惰性的高分子如纤维素及葡聚糖凝胶等颗粒上，包肠衣供口服，呈现的生物有效性约是皮下注射的一半.Saffran〔7〕报道胰岛素微粒包衣后装肠溶胶囊，可有效地避免胃对胰岛素的酸解等作用.
2 加酶抑制剂或保护剂
Morishita等〔8,9〕选用肠溶材料Eudragit L100制成了胰岛素微球，并分别将胰蛋白酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂、Bowman-Birk酶抑制剂和抑肽酶等与胰岛素分别包裹于上述微球体系中，这种微球在胃中不溶，90%以上的胰岛素在胃液中没有被破坏.大鼠口服上述微球后发现，抑酶谱广的抑肽酶和Bowman-Birk酶抑制剂比对照组(不含酶抑制剂的胰岛素微球)降糖作用增加50%以上，统计结果差异明显(P<0.05)；胰蛋白酶抑制剂及凝乳蛋白酶抑制剂与对照组相比，统计结果差异不明显(P>0.05).这个实验说明酶抑制剂有助于提高胰岛素的吸收，而且酶抑制剂的抑酶谱越广，抑酶作用越强，促吸收作用越强.Ziv等〔10〕研制了含有大豆胰蛋白酶抑制剂的片剂对正常狗与糖尿病模型狗均有降血糖作用，用药后60～140 min，血糖降低20%～40%.
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3 加入吸收促进剂
将肽类药物与蛋白酶抑制剂和吸收促进剂同时给药，能进一步促进药物的口服吸收〔11〕.吸收促进剂有表面活性剂及溶血卵磷脂等.它能造成肠壁损伤而增加肠壁的通透性，另外有些螯合剂能与肠粘膜上一些活性离子如钙等结合，造成一些膜通道通透性增加而促进药物在胃肠道的吸收.Touitou等〔12〕用西土马哥-1000(E-十六烷基聚乙烯醚)与胰岛素制成混合物，降血糖效果显著.Morishita等〔13〕选用癸酸盐、Na2EDTA和甘胆酸盐，研究三者对胰岛素在肠道有效部位吸收的促进作用.Mathiowitz等〔14〕制备了含有聚合酐和油脂复合物的生物溶蚀性微球，这种微球同胃肠粘液和细胞内衬有很强的吸附作用，能透过上皮粘液和覆盖淋巴组织上的滤泡粘液，该聚合物微球能长时间地同胃肠上皮作用并使药物从细胞之间穿透过去.
4 微球与毫微囊
, 百拇医药
在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer区，该区域占整个肠道粘膜的25%左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入循环系统.Peyer区对不同材料构成的微球及毫微球的摄取作用也不一样.Fallouh和Damge等〔15,16〕做成的胰岛素毫微球，大鼠口服后的降血糖能力大为增强(P<0.01).张强等〔17〕制备的聚氰基丙烯酸烷基酯胰岛素毫微球，10～20 μ/kg剂量有显著降低血糖作用，生物利用度为7.58%.当然，微球与毫微球体系提高胰岛素在肠道的吸收作用是多种因素综合的结果，促进Peyer区的吸收是因素之一，其它的因素如微球空间位阻对其包裹药物的保护，微球材料防止胃肠道中酶类与药物的接触，也是这类制剂提高药物生物利用度的重要原因.
5 脂质体
许多作者〔18～21〕用脂质体包裹胰岛素制成口服制剂对动物进行研究，发现胰岛素对某些生物细胞类脂膜有强的亲和力，磷脂酰丝氨酸是多数生物膜的组成成分，且带负电荷，如果将脂质体与生物细胞结合再包裹药物，不但可提高药物的包裹率且稳定性良好，以脂质体为载体主要是通过肠道细胞膜的融合或表面吸附来释放胰岛素.Manosorr等将胰岛素及胰岛素-EDTA、葡聚糖复合物制备成脂质体，发现复合物脂质体有显著的降血糖作用，且维持时间长.Achi等考察了EG(erythrocyte-ghost)、EV(erythrocyte-vesicle)、LEG(liposomes-erythrocyte-ghost)及LEV(liposomes-erythrocyte-vesicle)等4种胰岛素载体系统，EG、EV、ELG及LEV结合胰岛素后，大鼠口服降血糖作用显著，其中LEV载体同EG、EV相比，是最有效的胰岛素传递系统.脂质体结合上胰岛素后称HDVI(hepatocyte directed vesicle with insulin)，具有肝细胞直接靶向功能，这不但可尽快地恢复糖尿病患者的肝脏及循环系统的正常生理功能，还可降低胰岛素的剂量使血糖维持正常水平，且能避免因长期依赖注射胰岛素而产生的副作用，如胰岛素休克等症.同时还提出：将结合型口服与游离型非肠道给药相结合治疗糖尿病是最安全有效的方法.如果注射给药可为周围组织提供一定的胰岛素水平，满足肌肉和脂肪组织对能量的要求，与此同时，肝细胞直接接受HDVI或LEVI，剂量水平可大大降低.
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6 微乳
微乳作为口服胰岛素载体具有渗透力强并可据分散相的量及环境温度(如体温)的改变而转相以致药物自微乳中释放，达到治疗糖尿病的目的.Smithkline Beecham公司系统研制开发了胰岛素口服微乳处方部分：(a)脂溶性相(油相)含有低HLB值的中、长链的脂肪酸单(或双)甘油酯，或长链的脱水山梨醇脂肪酸酯，或两者的混合物；(b)高HLB值的非离子型表面活性剂，如：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇长链烷基醚和聚氯乙烯乙二醇长链烷基酯等；(c)水和含水溶性治疗剂(药物).肽类分子质量在100～10 000之间，2至35个氨基酸残基，如胰岛素、蛋白酶抑肽酶等.国内吴琼珠等〔22〕将胰岛素制成复乳(W/O/W)给小鼠灌胃剂量70 u/kg有显著降血糖作用.此外，尚有将胰岛素制成前体药物和进行化学修饰增加胰岛素的亲脂性、易吸收性和抗酶解性等；而在生理环境中，药物在到达靶器官之前经生物转化而重新生成母体药物，发挥药理作用〔23,24〕.
, 百拇医药
综上所述，国内外有关胰岛素口服制剂研究的报道虽已很多，但至今尚未见到实际应用在糖尿病治疗的临床报告，其主要原因是胰岛素的生物利用度低，制剂的质量标准及稳定性问题尚未解决.
综合国内外研究现状，要提高胰岛素口服给药的体内吸收，需加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂以及选择适当的载体材料.此外，如能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的活性稳定性问题，将是胰岛素非注射给药剂型研究的重大突破，并会产生巨大的理论和商业价值.
参考文献：
[1]全国糖尿病防治协作组. 1994年中国糖尿病患病率及其危险因素. 中华内科杂志,1997,36(6):384～389
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[6]Hirai S,Yashiki T,Mima H,et al. Mechanisms for the enhancement of the nasal absorption of insulin by surfactants. Int J Pharm,1981,9(2):173～184
[7]Saffran M,Sudesh G,Savariar C，et al. A New approach to the oral adminstration of insulin and other peptide drugs. Science,1987,233:1081～1084
[8]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Novel oral microspheres of insulin with protease inhibitor protecting enzymatic degradation. Int J Pharm,1992,78(1):1～7
, 百拇医药
[9]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Hypogly-cemic effect of novel oral micropheres of insulin with protease inhibitor in normal and diabetic rats. Int J Pharm,1992,78(1):9～16
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[13]Morishita M,Morishita I,Takayamak,et al. Site-dep-endent effect of aprotinin,sodium caprate,Na2EDTA and sodium glycocholate on intestinal absorption of insulin. Biol Pharm Bull,1993,16(1):68～72
[14]Mathiowitz E,Jacob JS,Jong YS,et al. Biologically erodable microspheres as potential oral drug delivery system. Nature,1997,386:410～414
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[16]Damge C,Michel C,Aprahamian M,et al. New appro-ach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes,1988,37(2):246～251
[17]张强,丁继军,叶国庆,等. 口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用. 药学学报,1998,33(2):152～156
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[18]Iwanaga K,Ono S,Narioka K,et al. Oral delivery of insulin by using surface coating liposomes improvement of stability of insulin in GI tract. Int J Pharm,1997,157(1):73～80
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收稿日期：1999-07-16, 百拇医药