7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)的合成研究Ⅰ.青霉素G钾盐的氧化
作者：刘东志 曲红梅 肖义 李永刚 周立山 张伟
单位：天津大学化工学院， 天津300072
关键词：青霉素G钾；过氧乙酸；双氧水；青霉素G亚砜
中国抗生素杂志000207 摘 要 以青霉素G钾为原料，分别采用过氧乙酸和双氧水作氧化剂合成青霉素G亚砜，收率可达91.5%。实验证实双氧水完全可以代替过氧乙酸。另外当反应结束后酸化至pH2.0时，青霉素G亚砜就从反应液中直接结晶析出，从而解决了它与反应体系的分离问题。
Study on the synthesis of 7-ADCA
Ⅰ. The oxidation of penicillin G potassium salt
Liu Dongzhi， Qu Hongmei， Xiao Yi， Li Yonggang，Zhou Lishang and Zhang Wei
, 百拇医药
(School of Chemical Engineering, Tianjin University， Tianjin 300072)
ABSTRACT Penicillin G potassium salt can be oxidized by Hydrogen Peroxide or Peracetic acid to give sulfoxide with a yield of 91.5%. Results show that Hydrogen Peroxide can also be used as well as Peracetic acid. When the pH is 2.0, the formed sulfoxide can be crystallized from the solution by acidifying. Thus the separating problem can be resolved.
KEY WORDS Penicillin G potassium salt； Peracetic acid； Hydrogen Peroxide； Penicillin G sulfoxide
, 百拇医药
头孢菌素类抗生素是一类抗感染疗效好、不良反应小并得到广泛使用的抗生素。我国由于各种原因，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)至今仍处在研制阶段，影响了由7-ACA制备头孢菌素工作的进展。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是制备某些头孢菌素的母核，目前流行的7-ADCA工业合成方法是以青霉素G钾为原料，用化学方法扩环制备出7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸(重排酸)，然后用酰化酶裂解脱去苯乙酰基得到7-ADCA。但是我国研制开发起步较晚，生产指标也不很理想。为此我们查阅了大量文献资料[1，2]确定了如下的合成路线：
本文拟就其中青霉素G钾的氧化进行研究报道。
目前氧化过程多采用过氧乙酸和双氧水作氧化剂。国外采用40%过氧乙酸的氧化过程已实现工业化生产，收率可达90%～95%[3]，但是此过程很不安全。另外也有资料[3]报道了单独采用双氧水作氧化剂的反应，具体过程是：在0℃下向3.72g青霉素G钾的水溶液中加入2.1ml 60%双氧水，6h后到达反应终点(用高效液相色谱控制)，然后加入25ml水和25ml二氯甲烷，再用1.0mol/L硫酸酸化至pH1.5后用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相减压蒸馏即得产品，收率61%。
, 百拇医药
本文的创新之处在于将上述后处理过程改为直接酸化使氧化产物结晶析出，从而大大简化了反应过程，提高了收率，降低了产品成本。
1 材料与方法
实验用青霉素G钾为工业品，其它试剂均为化学纯。FT-I R Nicolet 5DX型红外光谱仪(KBr压片)，Elemetentar Vario-EL型元素分析仪。氧化所用的50%双氧水是由30%双氧水浓缩而得，而30%的过氧乙酸则需要制备，其过程为：将58.0ml(1mol)冰乙酸倒入四口瓶中，加入5.0ml浓硫酸作为催化剂，缓慢滴加103.0ml(1mol)30%双氧水，温度保持在30～35℃，搅拌3h后停止反应，减压蒸馏，得到过氧乙酸的水溶液，测得其含量为30%，低温避光保存。
氧化过程为：将37.2g(0.1mol)青霉素G钾溶于水中，配成pH为4～6的缓冲液，缓慢滴加50%双氧水(10.2g，0.15mol)温度保持在0～5℃，用薄层色谱(苯∶丙酮∶乙酸=4∶4∶0.1，硅胶GF254)控制反应终点。反应结束后加入1.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH2.0，低温静置，过滤，将滤饼用冰水冲洗至淀粉-碘化钾试纸不显色，真空干燥，得到30.0g白色粉末状固体，收率89.8%。
, 百拇医药
2 结果与讨论
2.1 实验结果
氧化产物的熔点为：141～142.5℃(分解)[文献值[4]：142～143℃(分解)]。它的红外光谱数据为：3312.1、1641.5、1512.3cm-1为仲酰胺的特征吸收峰，1784.3cm-1为β-内酰胺结构的羰基特征吸收峰，1751.5cm-1为羧基的特征吸收峰，1022.3cm-1是亚砜的特征吸收峰。而文献值[5]为：3380，1632，1512cm-1(仲酰胺)，1790cm-1(β-内酰胺)，1745cm-1(羧基)，1018cm-1(亚砜)。
其元素分析结果：理论值C% 54.85，H% 5.18，N% 7.80；实测值C% 54.26，H% 5.25，N% 7.46。
, 百拇医药
2.2 结论与讨论
2.2.1 温度的影响 该反应的适宜温度范围是0～5℃。因为高浓度的双氧水、过氧乙酸以及青霉素G钾盐的水溶液在较低温度下更稳定。
2.2.2 反应pH的影响 该反应存在一个适宜的pH范围：pH4～6。其原因是：过氧乙酸能稳定存在的pH范围是3～5，而双氧水能稳定存在的pH范围是2.5～5。青霉素G钠盐的水溶液在pH5～7的范围内较为稳定，当pH>7时，青霉素G的β-内酰胺键断开，水解形成青霉噻唑酸；当pH≈4时，青霉素G水解生成青霉烯酸；pH≈2时水解生成青霉酸。
2.2.3 青霉素G钾盐和氧化剂的摩尔比对反应的影响 当青霉素G钾盐和氧化剂的摩尔比为1∶1.5时，产品的收率较高。
2.2.4 酸化pH的影响 氧化反应结束后，需要加酸使亚砜以酸的形式析出，但酸化极易形成胶状物造成分离困难，因此在溶液的pH较低时应在低温下缓慢滴加稀酸，严格控制溶液的pH，当pH为2.0时所得产品收率较高。
, 百拇医药
2.2.5 氧化剂种类的影响 分别以双氧水和过氧乙酸为氧化剂，实验结果如表1所示。
表1 两种氧化剂结果 氧化剂
温度(℃)
反应pH
摩尔比*
酸化pH
收率(%)
双氧水
0～5
4～6
1∶1.5
2.0
, 百拇医药
89.8
过氧乙酸
0～5
4～6
1∶1.5
2.0
91.5
* 青霉素G钾盐和氧化剂。
由于双氧水比过氧乙酸污染小、成本低、处理起来更方便，并且两者的收率相近，因此完全可以用双氧水代替过氧乙酸用作青霉素G钾的氧化剂。
刘东志，男，生于1964年，博士，教授。
参考文献
, 百拇医药
1，Gema S A. Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxy cephalosporins from the cor-responding 6-substituted amino-penicillin sulphoxides. A2, EP 0169144，1986：56
2，Erarslan A. The hydrolysis of cephalosporin G by free and immobilized penicillin G acylase from a mutant of Escherichia coli ATCC 11105. Process Biochem，1993；28：311
3，de Zoete M C, Maat L, Sheldon R A. Selective oxidation of penicillin G with hydrogen peroxide and with enzymatically generated peroxyoctanoic acid. Rec Trav Chim Pays-Bas，1993；112：462
4，Alfred W C, Norman M H, John R E, et al. Penicillin sulfoxides and sulfones. J Org Chem，1962；27：1381
5，Paul C, Arnold V, Eugene R, et al. Preparation and deoxygenation of 6-epi-penicillin S-oxides. J Chem Soc Perkin I，1973；932
1999年7月12日收稿, 百拇医药
单位：天津大学化工学院， 天津300072
关键词：青霉素G钾；过氧乙酸；双氧水；青霉素G亚砜
中国抗生素杂志000207 摘 要 以青霉素G钾为原料，分别采用过氧乙酸和双氧水作氧化剂合成青霉素G亚砜，收率可达91.5%。实验证实双氧水完全可以代替过氧乙酸。另外当反应结束后酸化至pH2.0时，青霉素G亚砜就从反应液中直接结晶析出，从而解决了它与反应体系的分离问题。
Study on the synthesis of 7-ADCA
Ⅰ. The oxidation of penicillin G potassium salt
Liu Dongzhi， Qu Hongmei， Xiao Yi， Li Yonggang，Zhou Lishang and Zhang Wei
, 百拇医药
(School of Chemical Engineering, Tianjin University， Tianjin 300072)
ABSTRACT Penicillin G potassium salt can be oxidized by Hydrogen Peroxide or Peracetic acid to give sulfoxide with a yield of 91.5%. Results show that Hydrogen Peroxide can also be used as well as Peracetic acid. When the pH is 2.0, the formed sulfoxide can be crystallized from the solution by acidifying. Thus the separating problem can be resolved.
KEY WORDS Penicillin G potassium salt； Peracetic acid； Hydrogen Peroxide； Penicillin G sulfoxide
, 百拇医药
头孢菌素类抗生素是一类抗感染疗效好、不良反应小并得到广泛使用的抗生素。我国由于各种原因，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)至今仍处在研制阶段，影响了由7-ACA制备头孢菌素工作的进展。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是制备某些头孢菌素的母核，目前流行的7-ADCA工业合成方法是以青霉素G钾为原料，用化学方法扩环制备出7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸(重排酸)，然后用酰化酶裂解脱去苯乙酰基得到7-ADCA。但是我国研制开发起步较晚，生产指标也不很理想。为此我们查阅了大量文献资料[1，2]确定了如下的合成路线：
本文拟就其中青霉素G钾的氧化进行研究报道。
目前氧化过程多采用过氧乙酸和双氧水作氧化剂。国外采用40%过氧乙酸的氧化过程已实现工业化生产，收率可达90%～95%[3]，但是此过程很不安全。另外也有资料[3]报道了单独采用双氧水作氧化剂的反应，具体过程是：在0℃下向3.72g青霉素G钾的水溶液中加入2.1ml 60%双氧水，6h后到达反应终点(用高效液相色谱控制)，然后加入25ml水和25ml二氯甲烷，再用1.0mol/L硫酸酸化至pH1.5后用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相减压蒸馏即得产品，收率61%。
, 百拇医药
本文的创新之处在于将上述后处理过程改为直接酸化使氧化产物结晶析出，从而大大简化了反应过程，提高了收率，降低了产品成本。
1 材料与方法
实验用青霉素G钾为工业品，其它试剂均为化学纯。FT-I R Nicolet 5DX型红外光谱仪(KBr压片)，Elemetentar Vario-EL型元素分析仪。氧化所用的50%双氧水是由30%双氧水浓缩而得，而30%的过氧乙酸则需要制备，其过程为：将58.0ml(1mol)冰乙酸倒入四口瓶中，加入5.0ml浓硫酸作为催化剂，缓慢滴加103.0ml(1mol)30%双氧水，温度保持在30～35℃，搅拌3h后停止反应，减压蒸馏，得到过氧乙酸的水溶液，测得其含量为30%，低温避光保存。
氧化过程为：将37.2g(0.1mol)青霉素G钾溶于水中，配成pH为4～6的缓冲液，缓慢滴加50%双氧水(10.2g，0.15mol)温度保持在0～5℃，用薄层色谱(苯∶丙酮∶乙酸=4∶4∶0.1，硅胶GF254)控制反应终点。反应结束后加入1.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH2.0，低温静置，过滤，将滤饼用冰水冲洗至淀粉-碘化钾试纸不显色，真空干燥，得到30.0g白色粉末状固体，收率89.8%。
, 百拇医药
2 结果与讨论
2.1 实验结果
氧化产物的熔点为：141～142.5℃(分解)[文献值[4]：142～143℃(分解)]。它的红外光谱数据为：3312.1、1641.5、1512.3cm-1为仲酰胺的特征吸收峰，1784.3cm-1为β-内酰胺结构的羰基特征吸收峰，1751.5cm-1为羧基的特征吸收峰，1022.3cm-1是亚砜的特征吸收峰。而文献值[5]为：3380，1632，1512cm-1(仲酰胺)，1790cm-1(β-内酰胺)，1745cm-1(羧基)，1018cm-1(亚砜)。
其元素分析结果：理论值C% 54.85，H% 5.18，N% 7.80；实测值C% 54.26，H% 5.25，N% 7.46。
, 百拇医药
2.2 结论与讨论
2.2.1 温度的影响 该反应的适宜温度范围是0～5℃。因为高浓度的双氧水、过氧乙酸以及青霉素G钾盐的水溶液在较低温度下更稳定。
2.2.2 反应pH的影响 该反应存在一个适宜的pH范围：pH4～6。其原因是：过氧乙酸能稳定存在的pH范围是3～5，而双氧水能稳定存在的pH范围是2.5～5。青霉素G钠盐的水溶液在pH5～7的范围内较为稳定，当pH>7时，青霉素G的β-内酰胺键断开，水解形成青霉噻唑酸；当pH≈4时，青霉素G水解生成青霉烯酸；pH≈2时水解生成青霉酸。
2.2.3 青霉素G钾盐和氧化剂的摩尔比对反应的影响 当青霉素G钾盐和氧化剂的摩尔比为1∶1.5时，产品的收率较高。
2.2.4 酸化pH的影响 氧化反应结束后，需要加酸使亚砜以酸的形式析出，但酸化极易形成胶状物造成分离困难，因此在溶液的pH较低时应在低温下缓慢滴加稀酸，严格控制溶液的pH，当pH为2.0时所得产品收率较高。
, 百拇医药
2.2.5 氧化剂种类的影响 分别以双氧水和过氧乙酸为氧化剂，实验结果如表1所示。
表1 两种氧化剂结果 氧化剂
温度(℃)
反应pH
摩尔比*
酸化pH
收率(%)
双氧水
0～5
4～6
1∶1.5
2.0
, 百拇医药
89.8
过氧乙酸
0～5
4～6
1∶1.5
2.0
91.5
* 青霉素G钾盐和氧化剂。
由于双氧水比过氧乙酸污染小、成本低、处理起来更方便，并且两者的收率相近，因此完全可以用双氧水代替过氧乙酸用作青霉素G钾的氧化剂。
刘东志，男，生于1964年，博士，教授。
参考文献
, 百拇医药
1，Gema S A. Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxy cephalosporins from the cor-responding 6-substituted amino-penicillin sulphoxides. A2, EP 0169144，1986：56
2，Erarslan A. The hydrolysis of cephalosporin G by free and immobilized penicillin G acylase from a mutant of Escherichia coli ATCC 11105. Process Biochem，1993；28：311
3，de Zoete M C, Maat L, Sheldon R A. Selective oxidation of penicillin G with hydrogen peroxide and with enzymatically generated peroxyoctanoic acid. Rec Trav Chim Pays-Bas，1993；112：462
4，Alfred W C, Norman M H, John R E, et al. Penicillin sulfoxides and sulfones. J Org Chem，1962；27：1381
5，Paul C, Arnold V, Eugene R, et al. Preparation and deoxygenation of 6-epi-penicillin S-oxides. J Chem Soc Perkin I，1973；932
1999年7月12日收稿, 百拇医药