心肌梗塞患者载脂蛋白E基因多态性研究及其对临床与血脂代谢的影响
作者：彭健 龚五星 彭澍
单位：彭健(519000 广东省珠海市，暨南大学医学院第三附属医院 珠海市人民医院 心内科)；龚五星 彭澍(分子生物学中心)
关键词：载脂蛋白E；基因；多态性；心肌梗塞；血脂
中国循环杂志000204 摘要
目的：研究载脂蛋白(Apo)E基因多态性对心肌梗塞发生、发展及预后的作用及其对血脂水平的影响。
方法：应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性检测方法，测定104例心肌梗塞患者(心肌梗塞组)和180例正常对照者(对照组)的Apo E基因型；并按常规方法测定血脂水平。
结果：共检测出5种Apo E基因型，分别为Apo E3/3、Apo E3/2、Apo E4/3、Apo E4/2及Apo E4/4。心肌梗塞组Apo E4/3基因型和Apo Eε4等位基因频率均显著高于对照组(P<0.01)；心肌梗塞组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高于对照组(P<0.05)；心肌梗塞组泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者Apo E4/3基因型频率高于泵功能Ⅰ～Ⅱ级患者(P<0.05)；Apo Eε4等位基因具有升高TC、LDL-C的作用，Apo Eε2等位基因则有降低TC、LDL-C的作用。
, 百拇医药
结论：Apo E基因多态性与心肌梗塞的发生、发展和血脂的代谢水平密切相关；Apo Eε4等位基因可能是心肌梗塞重要的遗传标记，Apo E4/3亦影响心肌梗塞泵功能分级。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000-614(2000)02-072-3
Study on Apolipoprotein E Gene Polymorphism of Myocardial Infarction Patients and its Effection on Clinical Course of the Patients and Plasma Lipid Metabolism
Peng Jian,Gong Wuxing,Peng Shu.
, 百拇医药 Department of Cardiology,The Third Affiliated Hospital of Jinan Medical College,Jinan Univercity,Zhuhai Municipal People's Hospital,Zhuhai(519000),Guangdong
Abstract
Objectives:To study the function of apolipoprotein E(Apo E)gene polymorphism on myocardial infarction(MI) and to evaluate the effect of Apo E gene polymorphism on plasma lipid levels.
Methods:The Apo E genotypes of 104 MI patients and 180 healthy controls were determined by PCR-RFLP,other plasma lipid levels were measured by routine ways.
, 百拇医药
Results:Five genotypes of Apo E,Apo E3/3,Apo E3/2,Apo E4/3,Apo E4/2 and Apo E4/4 were detected in our study.There were statistically significant differences in Apo E4/3 and ε4 frequencies between MI patients and controls (p<0.01).MI patients had higher plasma total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol than controls(p<0.05).Patients with pump funtion of class Ⅲ—Ⅳ had higher Apo E4/3 frequencies than those with better pump funtion(class Ⅰ—Ⅱ).Apo Eε4 can increase plasma total cholestero(TC) and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) levels,while Apo Eε2 decrease them.
, 百拇医药
Conclusion:These results suggest that Apo E gene polymorphism is involved in occurrence of MI and affects plasma lipid levels;Apo Eε4 might be an important genetic factor of MI;Apo E4/3 might have an effect in pump function of MI.
Key words Apolipoprotein E;Gene;Polymorphism;Myocardial infarction;Lipid
(Chinese Circulation Journal,2000,15:72.)
载脂蛋白(Apo)E作为脂蛋白的配体和结构与功能蛋白对血脂代谢起重要调节作用，不同Apo E基因型个体，其高脂血症、冠心病与心肌梗塞等疾病的易患性存在明显差异。随着人们对冠心病病因学研究的深入和分子生物学技术的进展，Apo E基因变异与冠心病发病以及诸如心肌梗塞这类心脏事件发生、发展之间遗传易患性的相关关系，近年来已成为临床及流行病学与分子生物学研究前沿的焦点。我们检测了一组正常人群与心肌梗塞患者的Apo E基因频率及表型分布，旨在探讨Apo E基因遗传变异与心肌梗塞发生、发展的关联作用及其对血脂代谢的影响与临床意义。
, 百拇医药
1 对象与方法
对象 104例心肌梗塞患者(心肌梗塞组)为1998年6月至1999年9月分别来自我院和本市外院心内科住院患者，男性81例，女性23例，平均年龄68.7±9.6(36～99)岁。180例健康体检者作为对照组，男性101例，女性79例，平均年龄59.1±1.8(41～78)岁。两组研究对象基线条件互相匹配。心肌梗塞的诊断以1979年世界卫生组织确定的诊断标准为依据，并排除肝、肾、甲状腺疾病和糖尿病等。研究个体之间无血缘关系。
方法 采用标准酶法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白—胆固醇(HDL-C)，用免疫扩散法测定Apo AI和Apo B；低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)按现行通用公式计算，即LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)。所有研究对象的血脂测定均在我院检验科完成，各项血脂检查的技术条件与指标质控合格。上述血脂指标的批间变异系数分别为：TC≤1.12%，TG≤1.71%，HDL-C≤1.98%，Apo AI≤2.0%，Apo B≤5.0%。
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Apo E的基因分型 ①按低渗溶血、酚/氯仿法抽提白细胞基因组脱氧核糖核酸(DNA)，适量TE缓冲液溶解。②ApoE基因扩增：热启动聚合酶链反应法(PCR)对Apo E基因进行扩增，PCR参数及扩增产物的检验方法参照文献[1]。③扩增产物的酶切：包括8 μl特异性扩增产物和12 U Hha I内切酶；酶切总体积为20 μl，35℃消化20小时。④Apo E基因分型：取7 μl上述酶切产物，进行10%聚丙烯酰胺凝胶电泳，200 V 120分，银染法以显示Apo E的不同基因分型。分型标准参照文献[1]。
统计学处理 Apo E基因型与等位基因频率计算采用频率计数法；组间基因型与等位基因频率比较及Apo E基因多态性与泵功能的相关关系的比较采用χ2检验(pearson法)及计算比值比(odds risk，OR)；不同等位基因间血脂均数比较采用单因素方差分析法(oneway ANOVA)。应用Logistic逐步回归模型分析各个危险因素与心肌梗塞的相关性。参与分析的自变量有：Apo E各基因型和等位基因、各项血脂、脂蛋白水平、年龄、性别、血压、吸烟(>20支/日)、体重指数[体重/身高2(kg/m2)]等。均应用SPSS统计软件包进行统计分析。以P<0.05表示有统计学差异，P<0.01表示有极显著差异。
, 百拇医药
2 结果
Apo E基因型及等位基因频率分布：共检测出5种Apo E基因型，分别为Apo E3/3、Apo E4/4、Apo E3/2、Apo E4/3、Apo E4/2。等位基因分别为Apo Eε2、Apo Eε3、Apo Eε4。基因图谱见附图。
附图 载脂蛋白Apo E目的基因多聚酶链式反应产物及各基因型酶切片段 图中1：Apo E4/3 2：Apo E3/2 3：Apo E3/3 4：Apo E4/4 5：Apo E4/2 6：多聚酶链式反应产物 Marker:pBR322 DNA/HeaⅢ分子标记物
两组共284例研究对象的Apo E基因型和等位基因频率分布见表1。心肌梗塞组Apo E4/3基因型和Apo Eε4等位基因频率均明显高于对照组(P<0.01)。通过计算OR值显示Apo Eε4等位基因与心肌梗塞发病存在密切关联[OR(95%CI)=1.91(1.43～2.39)，P<0.01]。Apo E4/2和Apo E4/4例数较少，未行统计。
, 百拇医药
表1 2组载脂蛋白E基因型与等位基因频率比较 组别
例数
载脂蛋白E基因型(例)
载脂蛋白E等位基因频率
3/3
4/4
3/2
4/3
4/2
ε2
ε3
ε4
, http://www.100md.com 对照组
180
126(70.0)
0(0)
25(13.9)
24(13.3)
5(2.8)
0.083
0.836
0.081
心肌梗塞组
104
, 百拇医药
60(57.6)
1(1.0)
13(12.5)
29(27.9)*
1(1.0)
0.067
0.779
0.154*
注：与对照组比*P<0.01。括号内为百分数
Apo E基因多态性对血脂、脂蛋白水平的影响：心肌梗塞组TC和LDL-C高于对照组(P<0.05)。Apo E 3种等位基因型间TC和LDL-C水平依此为Apo Eε4>Apo Eε3>Apo Eε2(表2)，与相关文献报道相符[2]。表2 104例心肌梗塞组载脂蛋白E 3种等位基因型对血脂、脂蛋白水平的影响(
±s) 载脂蛋白E
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等位基因型
总胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
高密度脂蛋白-胆固醇
(mmol/L)
低密度脂蛋白-胆固醇
(mmol/L)
载脂蛋白AI
(g/L)
载脂蛋白B100
, 百拇医药
(g/L)
ε2
4.11±0.65*
1.47±0.17
1.28±0.22
2.08±0.19
1.14±0.10
1.05±0.13
ε3
4.68±0.53
1.40±0.21
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1.22±0.27
2.79±0.21
1.19±0.09
1.20±0.10
ε4
5.34±0.61*
1.39±0.22
1.24±0.30
3.65±0.28
1.18±0.12
1.39±0.12
, 百拇医药
注：与载脂蛋白ε3相比*P<0.05
Apo E基因多态性与泵功能的相关关系：104例心肌梗塞组中泵功能Ⅰ～Ⅱ级者65例，Ⅲ～Ⅳ级者39例，该两组基因型和等位基因频率比较显示，心肌梗塞组泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者Apo E4/3基因频率高于泵功能Ⅰ～Ⅱ级患者(P<0.05)；Apo Eε4等位基因在泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者中亦有较高的频率，但未达到统计学意义(P=0.08，表3)。
表3 104例心肌梗塞组不同泵功能载脂蛋白E基因型与等位基因频率比较 泵功能
级别
例数
载脂蛋白E基因型
载脂蛋白E等位基因频率
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3/3
4/4
3/2
4/3
4/2
ε2
ε3
ε4
泵功能Ⅰ～Ⅱ级
65
41(63.1)
1(1.5)
9(13.9)
, 百拇医药
14(21.5)
0(0.0)
9(6.9)
105(80.7)
16(12.4)
泵功能Ⅲ～Ⅳ级
39
19(48.7)
0(0.0)
4(10.2)
15(38.5)
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1(2.6)
3(10.7)
19(67.8)
6(21.5)
注：与泵功能Ⅰ～Ⅱ级比P<0.05。括号内为百分数
Apo E基因多态性和各危险因素与心肌梗塞发病的回归分析：回归分析显示，高TC(>6.50 mmol/L)、高LDL-C(>4.53 mmol/L)、高体重指数(>25 kg/m2)和Apo E4/3基因型与心肌梗塞的发生具有相关性(P<0.05)，Apo Eε4等位基因与心肌梗塞的发生具有明显相关性[OR(95%CI)=0.45(0.21～0.97)，P<0.01]，其它各自变量与其则无明显关系。并且Apo Eε4等位基因具有升高TC、LDL-C的作用，Apo Eε2等位基因则有降低TC、LDL-C的作用。
, 百拇医药
3 讨论
流行病学研究表明，Apo Eε4等位基因分布频率可能与世界各地冠心病和心肌梗塞发病率不同有密切关系，这种现象说明Apo Eε4等位基因可能决定了冠心病的易患性。在新近一份意大利病例—对照的研究报告中，认为Apo E是决定心血管发病危险性的有效参数，Apo Eε4等位基因是独立于传统的冠心病危险因子以外的一个有显著意义的遗传危险因子，并建议在对人群进行冠心病危险因子筛查时作Apo E基因型的检测[3]。近年有研究表明，在经冠状动脉造影证实的冠心病患者中，Apo Eε4等位基因频率明显增高，而且急性心肌梗塞患者亦见相似结果，定量分析提示根据冠状动脉造影确诊的冠心病严重程度与Apo Eε4呈显著正相关[4]。甚至有研究表明Apo Eε4携带者较Apo Eε3/3有更高的冠心病的死亡率[5]。Tiert等[6]认为Apo Eε4等位基因是早发冠心病独立危险因素，早发心肌梗塞危险性依Apo E2/2、Apo E3/2、Apo E4/2、Apo E4/3、Apo E4/4顺序而逐步增加。本文对心肌梗塞组和对照组的Apo E基因多态性分布的分析比较也得出相似的结论。
, 百拇医药
Apo E基因型对心肌梗塞的作用机制尚不清楚，可能通过对血脂的不良作用有关。Apo E的重要生理功能是作为脂蛋白的受体参与脂质的肝脏代谢，尤其是乳糜微粒残基的代谢。Apo Eε4等位基因的“升胆固醇”作用和Apo Eε2等位基因的“降胆固醇”作用十分显著，目前尚未发现其他载脂蛋白的等位基因能如此明显地影响血脂水平。Apo Eε4等位基因与血管紧张素转换酶基因型有协同作用，Apo E基因与血管紧张素转换酶D基因密切相关，而后者与心肌梗塞发作有关[7]。本文通过对血脂方面的分析发现，不同的Apo E异构体对血脂水平有较明显的影响，尤其是对血TC、LDL-C的影响较大，这或许可以部分解释不同的Apo E等位基因型对心肌梗塞发生及发展作用的差异。
目前尚未见有关Apo E基因多态性与冠心病心功能关系的研究报道。本研究心肌梗塞组的患者来自我院及外院的心脏科病区或心脏监护病房，可以较准确地评估其泵功能分级。结果显示，Apo E4/3基因型与心功能(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级的发生更为密切，提示Apo E4/3基因型尚可能是心肌梗塞预后不良的标记之一。
, 百拇医药
我们的研究结果提示Apo Eε4实为心肌梗塞的一种重要遗传标志，它为心肌梗塞与冠心病的病因学研究提供了新的线索，并积累了国人冠心病和心肌梗塞防治的分子流行病学资料。对个体Apo E基因型的确定可帮助判断其患冠心病、心肌梗塞的危险度及预后。在人群中进行Apo E基因多态性检测，对冠心病特别是心肌梗塞的早期预防、监测和积极的干预治疗可能有较为重要的意义。
本文为国务院侨务办公室(部级)重点学科科研基金立项课题(项目编号19 98175)和广东省医药科研立项资助课题(编号1998567)
作者简介 ：彭 健(1957-)男 教授 内科主任 学士 硕士研究生导师 主要从事心血管内科临床研究
参考文献
1，彭健，龚五星，彭澍，等.载脂蛋白E基因多态性对血脂水平的影响及与冠心病的关系.中国动脉硬化杂志，1999，4：307—310.
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2，Sing CF,Davignon J.Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation.Am J Hum Genet,1985,37:268—273.
3，Corbo RM,Vilardo T,Ruggeri M,et al.Apolipoprotein E genotype and plasma levels in coronary artery disease.A case-control study in the Italian population.Clin Biochem,1999,32:217—222.
4，Wang XL,Mccredie RM,Wilcken DE.Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography.Aeterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15：1030—1034.
, http://www.100md.com
5，Eichner JE,Kuller LH,Orchard TJ,et al.Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary heart disease.Am J Cardiol,1993,71:160—165.
6，Tiert L,De-knijff P,Menzel HJ,et al.Apo E polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European population,The EARS study.Arterioscler Thromb,1994,14:1617—1624.
7，Van Bockxmer FM,Cyril DS,Frances A,et al.Angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein E genotypes and restenosis after coronary angioplasty.Circulation,1995,92:2066—2071.
收稿：1999-09-29
修回：1999-11-23, 百拇医药
单位：彭健(519000 广东省珠海市，暨南大学医学院第三附属医院 珠海市人民医院 心内科)；龚五星 彭澍(分子生物学中心)
关键词：载脂蛋白E；基因；多态性；心肌梗塞；血脂
中国循环杂志000204 摘要
目的：研究载脂蛋白(Apo)E基因多态性对心肌梗塞发生、发展及预后的作用及其对血脂水平的影响。
方法：应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性检测方法，测定104例心肌梗塞患者(心肌梗塞组)和180例正常对照者(对照组)的Apo E基因型；并按常规方法测定血脂水平。
结果：共检测出5种Apo E基因型，分别为Apo E3/3、Apo E3/2、Apo E4/3、Apo E4/2及Apo E4/4。心肌梗塞组Apo E4/3基因型和Apo Eε4等位基因频率均显著高于对照组(P<0.01)；心肌梗塞组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高于对照组(P<0.05)；心肌梗塞组泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者Apo E4/3基因型频率高于泵功能Ⅰ～Ⅱ级患者(P<0.05)；Apo Eε4等位基因具有升高TC、LDL-C的作用，Apo Eε2等位基因则有降低TC、LDL-C的作用。
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结论：Apo E基因多态性与心肌梗塞的发生、发展和血脂的代谢水平密切相关；Apo Eε4等位基因可能是心肌梗塞重要的遗传标记，Apo E4/3亦影响心肌梗塞泵功能分级。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000-614(2000)02-072-3
Study on Apolipoprotein E Gene Polymorphism of Myocardial Infarction Patients and its Effection on Clinical Course of the Patients and Plasma Lipid Metabolism
Peng Jian,Gong Wuxing,Peng Shu.
, 百拇医药 Department of Cardiology,The Third Affiliated Hospital of Jinan Medical College,Jinan Univercity,Zhuhai Municipal People's Hospital,Zhuhai(519000),Guangdong
Abstract
Objectives:To study the function of apolipoprotein E(Apo E)gene polymorphism on myocardial infarction(MI) and to evaluate the effect of Apo E gene polymorphism on plasma lipid levels.
Methods:The Apo E genotypes of 104 MI patients and 180 healthy controls were determined by PCR-RFLP,other plasma lipid levels were measured by routine ways.
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Results:Five genotypes of Apo E,Apo E3/3,Apo E3/2,Apo E4/3,Apo E4/2 and Apo E4/4 were detected in our study.There were statistically significant differences in Apo E4/3 and ε4 frequencies between MI patients and controls (p<0.01).MI patients had higher plasma total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol than controls(p<0.05).Patients with pump funtion of class Ⅲ—Ⅳ had higher Apo E4/3 frequencies than those with better pump funtion(class Ⅰ—Ⅱ).Apo Eε4 can increase plasma total cholestero(TC) and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) levels,while Apo Eε2 decrease them.
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Conclusion:These results suggest that Apo E gene polymorphism is involved in occurrence of MI and affects plasma lipid levels;Apo Eε4 might be an important genetic factor of MI;Apo E4/3 might have an effect in pump function of MI.
Key words Apolipoprotein E;Gene;Polymorphism;Myocardial infarction;Lipid
(Chinese Circulation Journal,2000,15:72.)
载脂蛋白(Apo)E作为脂蛋白的配体和结构与功能蛋白对血脂代谢起重要调节作用，不同Apo E基因型个体，其高脂血症、冠心病与心肌梗塞等疾病的易患性存在明显差异。随着人们对冠心病病因学研究的深入和分子生物学技术的进展，Apo E基因变异与冠心病发病以及诸如心肌梗塞这类心脏事件发生、发展之间遗传易患性的相关关系，近年来已成为临床及流行病学与分子生物学研究前沿的焦点。我们检测了一组正常人群与心肌梗塞患者的Apo E基因频率及表型分布，旨在探讨Apo E基因遗传变异与心肌梗塞发生、发展的关联作用及其对血脂代谢的影响与临床意义。
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1 对象与方法
对象 104例心肌梗塞患者(心肌梗塞组)为1998年6月至1999年9月分别来自我院和本市外院心内科住院患者，男性81例，女性23例，平均年龄68.7±9.6(36～99)岁。180例健康体检者作为对照组，男性101例，女性79例，平均年龄59.1±1.8(41～78)岁。两组研究对象基线条件互相匹配。心肌梗塞的诊断以1979年世界卫生组织确定的诊断标准为依据，并排除肝、肾、甲状腺疾病和糖尿病等。研究个体之间无血缘关系。
方法 采用标准酶法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白—胆固醇(HDL-C)，用免疫扩散法测定Apo AI和Apo B；低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)按现行通用公式计算，即LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)。所有研究对象的血脂测定均在我院检验科完成，各项血脂检查的技术条件与指标质控合格。上述血脂指标的批间变异系数分别为：TC≤1.12%，TG≤1.71%，HDL-C≤1.98%，Apo AI≤2.0%，Apo B≤5.0%。
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Apo E的基因分型 ①按低渗溶血、酚/氯仿法抽提白细胞基因组脱氧核糖核酸(DNA)，适量TE缓冲液溶解。②ApoE基因扩增：热启动聚合酶链反应法(PCR)对Apo E基因进行扩增，PCR参数及扩增产物的检验方法参照文献[1]。③扩增产物的酶切：包括8 μl特异性扩增产物和12 U Hha I内切酶；酶切总体积为20 μl，35℃消化20小时。④Apo E基因分型：取7 μl上述酶切产物，进行10%聚丙烯酰胺凝胶电泳，200 V 120分，银染法以显示Apo E的不同基因分型。分型标准参照文献[1]。
统计学处理 Apo E基因型与等位基因频率计算采用频率计数法；组间基因型与等位基因频率比较及Apo E基因多态性与泵功能的相关关系的比较采用χ2检验(pearson法)及计算比值比(odds risk，OR)；不同等位基因间血脂均数比较采用单因素方差分析法(oneway ANOVA)。应用Logistic逐步回归模型分析各个危险因素与心肌梗塞的相关性。参与分析的自变量有：Apo E各基因型和等位基因、各项血脂、脂蛋白水平、年龄、性别、血压、吸烟(>20支/日)、体重指数[体重/身高2(kg/m2)]等。均应用SPSS统计软件包进行统计分析。以P<0.05表示有统计学差异，P<0.01表示有极显著差异。
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2 结果
Apo E基因型及等位基因频率分布：共检测出5种Apo E基因型，分别为Apo E3/3、Apo E4/4、Apo E3/2、Apo E4/3、Apo E4/2。等位基因分别为Apo Eε2、Apo Eε3、Apo Eε4。基因图谱见附图。
附图 载脂蛋白Apo E目的基因多聚酶链式反应产物及各基因型酶切片段 图中1：Apo E4/3 2：Apo E3/2 3：Apo E3/3 4：Apo E4/4 5：Apo E4/2 6：多聚酶链式反应产物 Marker:pBR322 DNA/HeaⅢ分子标记物
两组共284例研究对象的Apo E基因型和等位基因频率分布见表1。心肌梗塞组Apo E4/3基因型和Apo Eε4等位基因频率均明显高于对照组(P<0.01)。通过计算OR值显示Apo Eε4等位基因与心肌梗塞发病存在密切关联[OR(95%CI)=1.91(1.43～2.39)，P<0.01]。Apo E4/2和Apo E4/4例数较少，未行统计。
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表1 2组载脂蛋白E基因型与等位基因频率比较 组别
例数
载脂蛋白E基因型(例)
载脂蛋白E等位基因频率
3/3
4/4
3/2
4/3
4/2
ε2
ε3
ε4
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180
126(70.0)
0(0)
25(13.9)
24(13.3)
5(2.8)
0.083
0.836
0.081
心肌梗塞组
104
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60(57.6)
1(1.0)
13(12.5)
29(27.9)*
1(1.0)
0.067
0.779
0.154*
注：与对照组比*P<0.01。括号内为百分数
Apo E基因多态性对血脂、脂蛋白水平的影响：心肌梗塞组TC和LDL-C高于对照组(P<0.05)。Apo E 3种等位基因型间TC和LDL-C水平依此为Apo Eε4>Apo Eε3>Apo Eε2(表2)，与相关文献报道相符[2]。表2 104例心肌梗塞组载脂蛋白E 3种等位基因型对血脂、脂蛋白水平的影响(
±s) 载脂蛋白E, http://www.100md.com
等位基因型
总胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
高密度脂蛋白-胆固醇
(mmol/L)
低密度脂蛋白-胆固醇
(mmol/L)
载脂蛋白AI
(g/L)
载脂蛋白B100
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(g/L)
ε2
4.11±0.65*
1.47±0.17
1.28±0.22
2.08±0.19
1.14±0.10
1.05±0.13
ε3
4.68±0.53
1.40±0.21
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1.22±0.27
2.79±0.21
1.19±0.09
1.20±0.10
ε4
5.34±0.61*
1.39±0.22
1.24±0.30
3.65±0.28
1.18±0.12
1.39±0.12
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注：与载脂蛋白ε3相比*P<0.05
Apo E基因多态性与泵功能的相关关系：104例心肌梗塞组中泵功能Ⅰ～Ⅱ级者65例，Ⅲ～Ⅳ级者39例，该两组基因型和等位基因频率比较显示，心肌梗塞组泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者Apo E4/3基因频率高于泵功能Ⅰ～Ⅱ级患者(P<0.05)；Apo Eε4等位基因在泵功能Ⅲ～Ⅳ级患者中亦有较高的频率，但未达到统计学意义(P=0.08，表3)。
表3 104例心肌梗塞组不同泵功能载脂蛋白E基因型与等位基因频率比较 泵功能
级别
例数
载脂蛋白E基因型
载脂蛋白E等位基因频率
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3/3
4/4
3/2
4/3
4/2
ε2
ε3
ε4
泵功能Ⅰ～Ⅱ级
65
41(63.1)
1(1.5)
9(13.9)
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14(21.5)
0(0.0)
9(6.9)
105(80.7)
16(12.4)
泵功能Ⅲ～Ⅳ级
39
19(48.7)
0(0.0)
4(10.2)
15(38.5)
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1(2.6)
3(10.7)
19(67.8)
6(21.5)
注：与泵功能Ⅰ～Ⅱ级比P<0.05。括号内为百分数
Apo E基因多态性和各危险因素与心肌梗塞发病的回归分析：回归分析显示，高TC(>6.50 mmol/L)、高LDL-C(>4.53 mmol/L)、高体重指数(>25 kg/m2)和Apo E4/3基因型与心肌梗塞的发生具有相关性(P<0.05)，Apo Eε4等位基因与心肌梗塞的发生具有明显相关性[OR(95%CI)=0.45(0.21～0.97)，P<0.01]，其它各自变量与其则无明显关系。并且Apo Eε4等位基因具有升高TC、LDL-C的作用，Apo Eε2等位基因则有降低TC、LDL-C的作用。
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3 讨论
流行病学研究表明，Apo Eε4等位基因分布频率可能与世界各地冠心病和心肌梗塞发病率不同有密切关系，这种现象说明Apo Eε4等位基因可能决定了冠心病的易患性。在新近一份意大利病例—对照的研究报告中，认为Apo E是决定心血管发病危险性的有效参数，Apo Eε4等位基因是独立于传统的冠心病危险因子以外的一个有显著意义的遗传危险因子，并建议在对人群进行冠心病危险因子筛查时作Apo E基因型的检测[3]。近年有研究表明，在经冠状动脉造影证实的冠心病患者中，Apo Eε4等位基因频率明显增高，而且急性心肌梗塞患者亦见相似结果，定量分析提示根据冠状动脉造影确诊的冠心病严重程度与Apo Eε4呈显著正相关[4]。甚至有研究表明Apo Eε4携带者较Apo Eε3/3有更高的冠心病的死亡率[5]。Tiert等[6]认为Apo Eε4等位基因是早发冠心病独立危险因素，早发心肌梗塞危险性依Apo E2/2、Apo E3/2、Apo E4/2、Apo E4/3、Apo E4/4顺序而逐步增加。本文对心肌梗塞组和对照组的Apo E基因多态性分布的分析比较也得出相似的结论。
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Apo E基因型对心肌梗塞的作用机制尚不清楚，可能通过对血脂的不良作用有关。Apo E的重要生理功能是作为脂蛋白的受体参与脂质的肝脏代谢，尤其是乳糜微粒残基的代谢。Apo Eε4等位基因的“升胆固醇”作用和Apo Eε2等位基因的“降胆固醇”作用十分显著，目前尚未发现其他载脂蛋白的等位基因能如此明显地影响血脂水平。Apo Eε4等位基因与血管紧张素转换酶基因型有协同作用，Apo E基因与血管紧张素转换酶D基因密切相关，而后者与心肌梗塞发作有关[7]。本文通过对血脂方面的分析发现，不同的Apo E异构体对血脂水平有较明显的影响，尤其是对血TC、LDL-C的影响较大，这或许可以部分解释不同的Apo E等位基因型对心肌梗塞发生及发展作用的差异。
目前尚未见有关Apo E基因多态性与冠心病心功能关系的研究报道。本研究心肌梗塞组的患者来自我院及外院的心脏科病区或心脏监护病房，可以较准确地评估其泵功能分级。结果显示，Apo E4/3基因型与心功能(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级的发生更为密切，提示Apo E4/3基因型尚可能是心肌梗塞预后不良的标记之一。
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我们的研究结果提示Apo Eε4实为心肌梗塞的一种重要遗传标志，它为心肌梗塞与冠心病的病因学研究提供了新的线索，并积累了国人冠心病和心肌梗塞防治的分子流行病学资料。对个体Apo E基因型的确定可帮助判断其患冠心病、心肌梗塞的危险度及预后。在人群中进行Apo E基因多态性检测，对冠心病特别是心肌梗塞的早期预防、监测和积极的干预治疗可能有较为重要的意义。
本文为国务院侨务办公室(部级)重点学科科研基金立项课题(项目编号19 98175)和广东省医药科研立项资助课题(编号1998567)
作者简介 ：彭 健(1957-)男 教授 内科主任 学士 硕士研究生导师 主要从事心血管内科临床研究
参考文献
1，彭健，龚五星，彭澍，等.载脂蛋白E基因多态性对血脂水平的影响及与冠心病的关系.中国动脉硬化杂志，1999，4：307—310.
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2，Sing CF,Davignon J.Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation.Am J Hum Genet,1985,37:268—273.
3，Corbo RM,Vilardo T,Ruggeri M,et al.Apolipoprotein E genotype and plasma levels in coronary artery disease.A case-control study in the Italian population.Clin Biochem,1999,32:217—222.
4，Wang XL,Mccredie RM,Wilcken DE.Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography.Aeterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15：1030—1034.
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5，Eichner JE,Kuller LH,Orchard TJ,et al.Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary heart disease.Am J Cardiol,1993,71:160—165.
6，Tiert L,De-knijff P,Menzel HJ,et al.Apo E polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European population,The EARS study.Arterioscler Thromb,1994,14:1617—1624.
7，Van Bockxmer FM,Cyril DS,Frances A,et al.Angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein E genotypes and restenosis after coronary angioplasty.Circulation,1995,92:2066—2071.
收稿：1999-09-29
修回：1999-11-23, 百拇医药