氨磷斯丁
作者：潘启超
单位：潘启超(中山医科大学肿瘤研究所，广东 广州 510060)
关键词：细胞保护剂；氨磷斯丁
现代诊断与治疗000214 摘 要：众所周知，化疗与放疗在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞亦有损 伤作用，即所谓选择性不高。要用细胞保护剂保护正常细胞而不保护恶性细胞，保护宿主而 不降低抗癌效果。最近安磷斯丁的出现，基本上满足了上述要求。
分类号：R73-36+1 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0099-02
Amifostine
PAN Qi-chao
, 百拇医药
(Institute of Tumor,Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060,China)
1 化学结构[1]
氨磷斯丁(AmifostineEthyol)代号WR2721，结构为氨基丙基氨基乙基硫代磷酸S-2(3-aminopropylamino)ethylphosphorothioicacid，NH2*(CH2)3NH(CH2)2SPO3H2。
2 作用机制[1]
氨磷斯丁在体内需被碱性磷酸酶(ALP)催化，转变为活性的氨基丙基氨基乙基硫化氢，即WR1065而起作用。它可形成对称的双硫化物WR33278，或与体内硫醇类或蛋白质形成不对称的双硫化物。
, 百拇医药
氨磷斯丁所以有选择性保护正常细胞作用，原因可能是：(1)正常细胞中膜结合(毛细血管)的碱性磷酸酶活性较高，故产生WR1065较多；(2)正常细胞中pH较高，较易吸取有效物。两种原因均有利于正常细胞生成并摄取有效代谢物。
硫醇类作为自由基清除剂及递氢者以促进受损靶分子的修复可能为其抗放射作用的机制。保护化疗损伤的机制可能是硫醇部分起着嗜核中心的作用，与烷化剂激活所产生阳电荷的金属碳离子(Carboniumion)结合，因此而防止烷化剂对核酸的烷化作用。在体外用鲑鱼精DNA与顺铂(DDP)反应，并加50倍分子量的WR272或1065，使Pt-DNA加成物的量减少26%～49%，而对已形成的Pt-DNA用同量药物可使20%加成物被扭转。故认为在化疗前30分钟先用WR2721会比事后用更好。
3 对放射损伤的保护[2]
3.1 对全身放射的保护 Davidson报告对狗及猴致死量分别为450及1000rad，对照组全部死亡，放射前30分钟先给氨磷斯丁组则全部存活。
, 百拇医药
3.2 体外试验 (1)骨髓细胞脾集落形成试验：试验表明在不同放射剂量下，加氨磷斯丁组集落形成率较高，在50～1000cGy范围，剂量调整因子(DMF，即治疗组达终点所需剂量与对照组之比)为2.4(>1)。(2)正常组织的反应性：按上述DMF计，氨磷斯丁对各正常组织均有保护作用，DMF值在骨髓为2.4～3.0，免疫系统1.8～3.4，皮肤2.0～2.4，小肠1.8～2.0，结肠1.8，肺1.2～1.8，肾1.5，肝2.7，唾腺2.0，口腔粘膜>21，睾丸2.1。但对脑及脊髓无保护。
3.3 体内试验 癌的放射治疗：如将放射量(cGy)为横轴，肿瘤控制率为纵轴，则肿瘤控制曲线为S形，在其右侧有另一S形曲线代表放射对正常组织的损伤而引起的合并症曲线，二线之间即为治疗指数。现有的：氧、乏氧细胞激活剂、过热、嘧啶类、化疗等，是使肿瘤控制曲线左移，使其更为敏感。但氨磷斯丁及谷胱甘肽酯类则使合并症曲线右移，降低正常组织的反应，使能耐受更大量的放射线。
4 对化疗损伤的保护
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4.1 对肾脏的保护 给小鼠皮下注射0～22mg/kg的顺铂(DDP)，加用氨磷斯丁200mg/kg，ip，仅见氨磷斯丁先于DDP使用方为有效。
4.2 对造血系的保护：用脾集落形成率作指标，可见氨磷斯丁不仅可保护骨髓细胞抵抗氮芥(0.1～0.4mg/鼠)的毒性，且可提高它抗白血病细胞的效力。
Douayl等(1994)[3]试验了环磷酰胺的活性代谢物巯磷酰胺(Mafosfamide)等对原代/干细胞的杀灭作用与加有氨磷斯丁的影响。发现加入氨磷斯丁，可使晚期PCM-CFU-GM及早期5R-CFU-GM原代细胞受抑制减轻，而同时保留药物抗白血病细胞的作用。
用卡铂(CBDCA)的试验，以用药次日取骨髓作最大耐受毒性试验，表明用药前5分钟用氨磷斯丁可使骨髓毒性减低，而对裸鼠接种OVCAR-3的抗瘤作用加强。
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5 临床试验[4]
5.1 Glover等(1986)[2]对各肿瘤试验,在第1周期单用环磷酰胺(CTX)1.5g/m2静滴1小时；隔4周休息，第2周期先用氨磷斯丁740mg/m2，静滴15分钟，休息15分钟后，然后再用同上的CTX。结果发现单用CTX时粒细胞数目的最低点中数为400，<500的病人占67%，<1000的病人为86%，<1000的中数日期为5天，与白细胞减少有关的发热或住院病人占14.3%，血小板<100000/mm3的病人为9.5%；如先用氨磷斯丁则上列数字为1167个，24%与38%，后3数均为0。
5.2 Glover等(1987)[5]亦在黑色素瘤病人使用DAP时，证明氨磷斯丁的效果。单用DDP100mg/m2的147例中，无肾毒性者78.9%，轻、中、重度肾毒性者依次为11.6%、4.8%及2.0%，危及生命者0.7%，死亡2.0%；先用氨磷斯丁然后用DDP可用到120mg/m2者，91.4%无肾毒，轻中度分别为4.8%、3.2%及0.5%，无危及生命或死亡者。加用氨磷斯丁可使中重度神经毒性率由66%减至25%，而使积累用量由350mg/m2升为600mg/m2。
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5.3 Glick等(1992)[6]报告在手术切除大块卵巢癌后，用CTX1000mg/m2及DDP100mg/m2时，先加或不加氨磷斯丁910mg/m2，共用6个周期，然后进行第2次手术观察。结果不用氨磷斯丁的58例中血液毒性死亡2%，白细胞及血小板减少2%，单独白细胞减少5%，肾毒性5%，耳毒性12%；而加用氨磷斯丁组63例均无血液及肾毒性，仅6%有耳毒性，因而停药。单用组住院27.6%，合用组住院率仅7.9%，平均住院5.2天，共用抗生素38天。而合用组疗效不低。单用组全部病例病理CR率为19%，CR+PR率为36.2%，有第二次手术者CR率为35.5%，CR+PR率为67.7%；合用组上述百分率分别为22.2%、42.9%和42.4、81.8%。
5.4 Liutf等(1992)[7]对晚期直肠癌用放射5400cGy，然后用到6140cGy。每周放疗5天中4天先加用氨磷斯丁，结果对盆腔粘膜均无延迟性放射毒性；而单用放疗组则37例中5例有粘膜反应(P=0.033)。而疗效方面合用组CR率16%，单用组8%。
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另Wadler等(1993)在放疗及DDP之前用氨磷斯丁，可使因骨髓抑制而延缓下一次放射的期间(23天→13天)，无血小板减少者，放射合并症(如瘘管、直肠炎、阴道炎等)减少。
5.5 BetticherDC等(1995)[8]治疗NSCLC21例，随机分组单用卡铂600mg/m2(C组)或在其前20分钟后2及4小时给氨磷斯丁(683～910mg/m2)(CA组)，结果CA组血小板减少恢复较快(13.5d∶21d，P=0.04)，要求住院，静注抗生素等较少(0/20，6/25，P=0.06)。而二组中数生存期14月∶9月，表明不影响疗效。
5.6 TonnehillSP等(1997)[9]治疗Ⅲ期NSCLC25例可供估价，先用氨磷斯丁(740～910mg/m2)随后用DDP+VLB化疗，化疗后再用氨磷斯丁(340mg/m2)，每周4天，用5周，然后胸部放射60cGy。结果客观有效率60%，1、2、3年生存率分别为55%、23%及23%。氨磷斯丁可减少DDP所致肾毒性，减少放射性食管炎。
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6 不良反应
轻微，可见血压下降、喷嚏等。
江明性教授 审
作者简介：潘启超(1930-)，男，广东三水市人，博士,教授，博导。曾到英、美、德、日、澳洲、泰国、新加坡等学术交流，在国内外杂志发表论著140篇。主要从事肿瘤药理及化疗工作。
参考文献：
[1]Wim JF,Van der Vijgh,Peters GJ.Protection of normal tissues s from the cytotoxic effects of chemotherapy and radiation by amifostine(Ethyol) :preclinical aspects[J].Semin Oncol,1994,21(5,S11):2-7.
, 百拇医药
[2]Wasserman TH.Radiotherapeutic studies with amifostin(Ethyol)[J].Semin Oncol,1994,21(5,S11):21-25.
[3]Douay L,Au C,Giarratana MC,et al.Comparative effects of amifostin(Ethyol) on normal haematopoietic stem cells versus human leukemic cells during ex vivo purging in autologous bone marrow transplants[J].Semin Oncol,1994,21(5,S1 1):16-20.
[4]Glover DJ,Glick JH,Weiler C,et al.WR2721 protect against the hemat ologic toxicity of cyclophosphemid.A controlled phaseⅡ trial[J].J Clin Oncol, 1986,4:584-588.
, http://www.100md.com
[5]Glover DJ,Click JH,Weiler C,et al.WR2721 and high-dose cissplatin :an active combination in the treatment of metastatic melanoma[J].J Clin Oncol ,1987,5:574-578.
[6]Glick J,Kemp G,Rose P,et al.A randomized trial of cyclophosphamide a nd cisplatin+WR2721 in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer[J]. Proc Am Soc Clin Oncol,1992,11:109(Abstr).
[7]Liu TF,Liu Y,He S,et al.The use of radiation with or without WR2 721 in advanced rectal cancer[J].Cancer,1992,69:2820-2825.
, http://www.100md.com
[8]Betticher DC,Anderson H,Ranson M,et al.Carboplatin combined with ami fostine,a bone marrow protectant,in the treatment of NSCLC:a randomized phaseⅡ trial[J].Br J Cancer,1995,72:1551-1555.
[9]Tonnehill SP,Mehta MP,Larson M,et al.Effect of amifostine on toxici ty associated with sequencial chemotherapy and radiation therapy for unresectable NSCLC:results of phaseⅡ trial[J].J Clin Oncol,1997,15:2850-2857.
收稿日期：1998-09-07, http://www.100md.com
单位：潘启超(中山医科大学肿瘤研究所，广东 广州 510060)
关键词：细胞保护剂；氨磷斯丁
现代诊断与治疗000214 摘 要：众所周知，化疗与放疗在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞亦有损 伤作用，即所谓选择性不高。要用细胞保护剂保护正常细胞而不保护恶性细胞，保护宿主而 不降低抗癌效果。最近安磷斯丁的出现，基本上满足了上述要求。
分类号：R73-36+1 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0099-02
Amifostine
PAN Qi-chao
, 百拇医药
(Institute of Tumor,Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060,China)
1 化学结构[1]
氨磷斯丁(AmifostineEthyol)代号WR2721，结构为氨基丙基氨基乙基硫代磷酸S-2(3-aminopropylamino)ethylphosphorothioicacid，NH2*(CH2)3NH(CH2)2SPO3H2。
2 作用机制[1]
氨磷斯丁在体内需被碱性磷酸酶(ALP)催化，转变为活性的氨基丙基氨基乙基硫化氢，即WR1065而起作用。它可形成对称的双硫化物WR33278，或与体内硫醇类或蛋白质形成不对称的双硫化物。
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氨磷斯丁所以有选择性保护正常细胞作用，原因可能是：(1)正常细胞中膜结合(毛细血管)的碱性磷酸酶活性较高，故产生WR1065较多；(2)正常细胞中pH较高，较易吸取有效物。两种原因均有利于正常细胞生成并摄取有效代谢物。
硫醇类作为自由基清除剂及递氢者以促进受损靶分子的修复可能为其抗放射作用的机制。保护化疗损伤的机制可能是硫醇部分起着嗜核中心的作用，与烷化剂激活所产生阳电荷的金属碳离子(Carboniumion)结合，因此而防止烷化剂对核酸的烷化作用。在体外用鲑鱼精DNA与顺铂(DDP)反应，并加50倍分子量的WR272或1065，使Pt-DNA加成物的量减少26%～49%，而对已形成的Pt-DNA用同量药物可使20%加成物被扭转。故认为在化疗前30分钟先用WR2721会比事后用更好。
3 对放射损伤的保护[2]
3.1 对全身放射的保护 Davidson报告对狗及猴致死量分别为450及1000rad，对照组全部死亡，放射前30分钟先给氨磷斯丁组则全部存活。
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3.2 体外试验 (1)骨髓细胞脾集落形成试验：试验表明在不同放射剂量下，加氨磷斯丁组集落形成率较高，在50～1000cGy范围，剂量调整因子(DMF，即治疗组达终点所需剂量与对照组之比)为2.4(>1)。(2)正常组织的反应性：按上述DMF计，氨磷斯丁对各正常组织均有保护作用，DMF值在骨髓为2.4～3.0，免疫系统1.8～3.4，皮肤2.0～2.4，小肠1.8～2.0，结肠1.8，肺1.2～1.8，肾1.5，肝2.7，唾腺2.0，口腔粘膜>21，睾丸2.1。但对脑及脊髓无保护。
3.3 体内试验 癌的放射治疗：如将放射量(cGy)为横轴，肿瘤控制率为纵轴，则肿瘤控制曲线为S形，在其右侧有另一S形曲线代表放射对正常组织的损伤而引起的合并症曲线，二线之间即为治疗指数。现有的：氧、乏氧细胞激活剂、过热、嘧啶类、化疗等，是使肿瘤控制曲线左移，使其更为敏感。但氨磷斯丁及谷胱甘肽酯类则使合并症曲线右移，降低正常组织的反应，使能耐受更大量的放射线。
4 对化疗损伤的保护
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4.1 对肾脏的保护 给小鼠皮下注射0～22mg/kg的顺铂(DDP)，加用氨磷斯丁200mg/kg，ip，仅见氨磷斯丁先于DDP使用方为有效。
4.2 对造血系的保护：用脾集落形成率作指标，可见氨磷斯丁不仅可保护骨髓细胞抵抗氮芥(0.1～0.4mg/鼠)的毒性，且可提高它抗白血病细胞的效力。
Douayl等(1994)[3]试验了环磷酰胺的活性代谢物巯磷酰胺(Mafosfamide)等对原代/干细胞的杀灭作用与加有氨磷斯丁的影响。发现加入氨磷斯丁，可使晚期PCM-CFU-GM及早期5R-CFU-GM原代细胞受抑制减轻，而同时保留药物抗白血病细胞的作用。
用卡铂(CBDCA)的试验，以用药次日取骨髓作最大耐受毒性试验，表明用药前5分钟用氨磷斯丁可使骨髓毒性减低，而对裸鼠接种OVCAR-3的抗瘤作用加强。
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5 临床试验[4]
5.1 Glover等(1986)[2]对各肿瘤试验,在第1周期单用环磷酰胺(CTX)1.5g/m2静滴1小时；隔4周休息，第2周期先用氨磷斯丁740mg/m2，静滴15分钟，休息15分钟后，然后再用同上的CTX。结果发现单用CTX时粒细胞数目的最低点中数为400，<500的病人占67%，<1000的病人为86%，<1000的中数日期为5天，与白细胞减少有关的发热或住院病人占14.3%，血小板<100000/mm3的病人为9.5%；如先用氨磷斯丁则上列数字为1167个，24%与38%，后3数均为0。
5.2 Glover等(1987)[5]亦在黑色素瘤病人使用DAP时，证明氨磷斯丁的效果。单用DDP100mg/m2的147例中，无肾毒性者78.9%，轻、中、重度肾毒性者依次为11.6%、4.8%及2.0%，危及生命者0.7%，死亡2.0%；先用氨磷斯丁然后用DDP可用到120mg/m2者，91.4%无肾毒，轻中度分别为4.8%、3.2%及0.5%，无危及生命或死亡者。加用氨磷斯丁可使中重度神经毒性率由66%减至25%，而使积累用量由350mg/m2升为600mg/m2。
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5.3 Glick等(1992)[6]报告在手术切除大块卵巢癌后，用CTX1000mg/m2及DDP100mg/m2时，先加或不加氨磷斯丁910mg/m2，共用6个周期，然后进行第2次手术观察。结果不用氨磷斯丁的58例中血液毒性死亡2%，白细胞及血小板减少2%，单独白细胞减少5%，肾毒性5%，耳毒性12%；而加用氨磷斯丁组63例均无血液及肾毒性，仅6%有耳毒性，因而停药。单用组住院27.6%，合用组住院率仅7.9%，平均住院5.2天，共用抗生素38天。而合用组疗效不低。单用组全部病例病理CR率为19%，CR+PR率为36.2%，有第二次手术者CR率为35.5%，CR+PR率为67.7%；合用组上述百分率分别为22.2%、42.9%和42.4、81.8%。
5.4 Liutf等(1992)[7]对晚期直肠癌用放射5400cGy，然后用到6140cGy。每周放疗5天中4天先加用氨磷斯丁，结果对盆腔粘膜均无延迟性放射毒性；而单用放疗组则37例中5例有粘膜反应(P=0.033)。而疗效方面合用组CR率16%，单用组8%。
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另Wadler等(1993)在放疗及DDP之前用氨磷斯丁，可使因骨髓抑制而延缓下一次放射的期间(23天→13天)，无血小板减少者，放射合并症(如瘘管、直肠炎、阴道炎等)减少。
5.5 BetticherDC等(1995)[8]治疗NSCLC21例，随机分组单用卡铂600mg/m2(C组)或在其前20分钟后2及4小时给氨磷斯丁(683～910mg/m2)(CA组)，结果CA组血小板减少恢复较快(13.5d∶21d，P=0.04)，要求住院，静注抗生素等较少(0/20，6/25，P=0.06)。而二组中数生存期14月∶9月，表明不影响疗效。
5.6 TonnehillSP等(1997)[9]治疗Ⅲ期NSCLC25例可供估价，先用氨磷斯丁(740～910mg/m2)随后用DDP+VLB化疗，化疗后再用氨磷斯丁(340mg/m2)，每周4天，用5周，然后胸部放射60cGy。结果客观有效率60%，1、2、3年生存率分别为55%、23%及23%。氨磷斯丁可减少DDP所致肾毒性，减少放射性食管炎。
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6 不良反应
轻微，可见血压下降、喷嚏等。
江明性教授 审
作者简介：潘启超(1930-)，男，广东三水市人，博士,教授，博导。曾到英、美、德、日、澳洲、泰国、新加坡等学术交流，在国内外杂志发表论著140篇。主要从事肿瘤药理及化疗工作。
参考文献：
[1]Wim JF,Van der Vijgh,Peters GJ.Protection of normal tissues s from the cytotoxic effects of chemotherapy and radiation by amifostine(Ethyol) :preclinical aspects[J].Semin Oncol,1994,21(5,S11):2-7.
, 百拇医药
[2]Wasserman TH.Radiotherapeutic studies with amifostin(Ethyol)[J].Semin Oncol,1994,21(5,S11):21-25.
[3]Douay L,Au C,Giarratana MC,et al.Comparative effects of amifostin(Ethyol) on normal haematopoietic stem cells versus human leukemic cells during ex vivo purging in autologous bone marrow transplants[J].Semin Oncol,1994,21(5,S1 1):16-20.
[4]Glover DJ,Glick JH,Weiler C,et al.WR2721 protect against the hemat ologic toxicity of cyclophosphemid.A controlled phaseⅡ trial[J].J Clin Oncol, 1986,4:584-588.
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[5]Glover DJ,Click JH,Weiler C,et al.WR2721 and high-dose cissplatin :an active combination in the treatment of metastatic melanoma[J].J Clin Oncol ,1987,5:574-578.
[6]Glick J,Kemp G,Rose P,et al.A randomized trial of cyclophosphamide a nd cisplatin+WR2721 in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer[J]. Proc Am Soc Clin Oncol,1992,11:109(Abstr).
[7]Liu TF,Liu Y,He S,et al.The use of radiation with or without WR2 721 in advanced rectal cancer[J].Cancer,1992,69:2820-2825.
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[8]Betticher DC,Anderson H,Ranson M,et al.Carboplatin combined with ami fostine,a bone marrow protectant,in the treatment of NSCLC:a randomized phaseⅡ trial[J].Br J Cancer,1995,72:1551-1555.
[9]Tonnehill SP,Mehta MP,Larson M,et al.Effect of amifostine on toxici ty associated with sequencial chemotherapy and radiation therapy for unresectable NSCLC:results of phaseⅡ trial[J].J Clin Oncol,1997,15:2850-2857.
收稿日期：1998-09-07, http://www.100md.com