博宁对骨转移患者骨吸收标志的影响
作者：邸立军 刘淑俊 宛凤玲 聂军 宋国红
单位：邸立军(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；刘淑俊(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；宛凤玲(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；聂军(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；宋国红(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)
关键词：骨吸收标志；骨转移；双膦酸盐类药物；博宁
中国肿瘤临床000217
摘要 探讨博宁对骨转移患者骨吸收标志的影响。方法：临床确诊为骨转移患者24例，一次性接受博宁90mg静点，观察治疗前及治疗后7天骨吸收标志的变化。结果：治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较正常值分别为25%、71%和100%患者升高。治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较治疗前均明显下降(P<0.001)，三项指标较治疗前分别下降了59%、62%和60%，血钙治疗后也有明显下降(P<0.001)，而血磷治疗前后无明显变化。治疗前后尿脱氧吡啶酚与尿钙均无明显相关性(P>0.05)，而与尿吡啶酚在治疗前后均有明显的相关性(P<0.01)。结论：博宁可使骨转移患者骨吸收标志明显下降，提示尿吡啶酚和脱氧吡啶酚可能在制定最适双膦酸盐类药物给药方案及骨转移治疗疗效的监测方面发挥潜在作用。
, 百拇医药
Influence of Bonin on Bone Resorption Markers in Metastatic Bone Diseases
Di Lijun Liu Shujun Wan Fengling et al
(Academy of Clinical Oncology, Beijing Medical University, Beijing)
Abstract Purpose: To investigate the effects of Bonin on bone resorption markers in metastatic bone diseases. Methods:Twenty- four patients with metastatic bone disease who did not receive any systemic antineoplastic therapy or bisphosphonate one month ago were studied. Level of bone resorption markers were compared before treatment and on the seventh day after giving a single dose of 90mg Bonin infusion. Results: The urinary levels of calcium (uCa), pyridinoline (uPYD) and deoxypyridinoline (uDPD) before Bonin treatment were 25% , 74% and 100% (higher than normal) respectively. On the day 7 of Bonin treatment the urinary levels of calcium, pyridinoline and deoxypyridinoline were 59% ,62% and 60% respectively which decreased significantly (P< 0.001). Serum calcium also decreased significantly (P< 0.001), but no marked change of serum phosphate before and after treatment. The level of uCa did not correlate with the level of uDPD, whereas the correlation between uPYD and uDPD was significant (P< 0.01). Conclusion: Bonin could induce significant decrease of bone resorption. uPYD and uDPD may be useful for monitoring the therapeutic effect on bone metastatis in cancer patients.
, 百拇医药
Key Words Bone resorption marker Bone metastases Bisphosphonate Bonin
双膦酸盐类药物可以明显减轻骨转移引起的骨痛，长期使用可以降低骨并发症的发生及新骨病变的发生率[1]，近期研究还显示，可能有预防骨转移发生的作用[2]。双膦酸盐类药物的主要作用是抑制破骨细胞的活性，但其具体机制还不十分清楚。目前尚无最适宜的临床手段去验证双膦酸盐类药物的近期效果。尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是骨胶原代谢的特异产物，研究显示，在生理和良性骨病中，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平与骨吸收有很好的相关性。我们以前的研究发现，骨转移患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于无骨转移患者。本文对24例骨转移患者使用博宁治疗前后的骨吸收生化标志变化进行了初步比较，诣在探讨其变化规律，为双膦酸盐类药物的合理和有效的使用提供参考。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 临床资料
组织学和(或)细胞学检查证实的恶性肿瘤患者经X线、骨扫描、CT或MRI检查确诊为骨转移24例，男性15例、女性9例；平均年龄59岁。乳腺癌7例(绝经前4例，绝经后3例)、肺癌6例、骨髓瘤6例、膀胱癌2例、胃癌2例、原发灶不明骨转移癌1例。全部患者未用或已停用化疗、内分泌治疗或放疗4周以上，近期未使用过双膦酸盐类及任何影响骨及钙代谢的药物，如激素等药物。患者的肝肾功能正常，血钙正常。
24例患者均给予生理盐水500ml加博宁90mg静点4小时，在治疗前一天及治疗后第7天早晨空腹抽血及留尿进行血钙、磷及尿钙、尿肌酐、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的测定。在观察期间，不给予其他治疗。
1.2 实验室检测
采用自动生化分析仪测定血钙(正常参考值：2.15～2.75mmol/L)、尿钙/尿肌酐(正常参考值：<0.45mmol/mmol Cr；绝经后妇女：< 0.59mmol/mmol Cr)，采用ELISA方法测定(Metro公司生产的试剂盒)[3,4]尿吡啶酚(正常参考值：<47nmol/mmol Cr；绝经后妇女：<78nmol/mmol Cr)和脱氧吡啶酚(正常参考值：<73nmol/mmol Cr；绝经后妇女：<12.0nmol/mmol Cr)。
, 百拇医药
1.3 统计方法
检测结果均以均数±标准差表示，采用配对t检验。
2 结果
2.1 患者治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平
治疗前尿钙平均值在正常范围内，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的平均值均高于各自正常参考值，分别升高了2.3倍和3.6倍；与参考值比较尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚分别有6/24(25%)、17/24(71%)、24/24(100%)例升高(表1)。
表1 24例骨转移患者治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平
项目
正常值
±s
, 百拇医药
增高百分率例(%)
尿钙(mmol/L.Cr)
0.45
0.45±.041
6/24(25)
尿吡啶酚(nmol/L.Cr)
47
109.20±78.48
17/24(71)
尿脱氧吡啶酚(nmol/L.Cr)
7.3
26.37±13.80
, 百拇医药
24/24(100)
治疗前尿脱氧吡啶酚与尿钙无明显相关性(r=0.16，P>0.05)，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚则有明显的相关性(r=0.6310，P<0.001)。
2.2 治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚等标志的变化
治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较治疗前均明显下降(P<0.001)，三项指标较治疗前分别下降了59%、62%和60%；血钙治疗后也有明显下降(P<0.001)，从2.30mmol/L降至2.09mmol/L；而血磷治疗前后无明显变化(表2，图1，2)。
表2 24例患者治疗前后骨代谢标志的变化比较
项目
治疗前
, 百拇医药
治疗后
血钙(mmol/L)
2.30±0.11
2.09±0.17*
血磷(mmol/L)
1.19±0.21
1.10±0.23
尿钙(mmol/L.Cr)
0.45±0.41
0.26±0.32*
尿吡啶酚(nmol/L.Cr)
, http://www.100md.com
109.20±78.48
67.95±44.88*
尿脱氧吡啶酚(nmol/L.Cr)
26.37±13.80
15.88±10.07*
*P值<0.001
图1 血钙、血磷和尿钙在博宁治疗前后的变化
, 百拇医药
图2 尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在博宁治疗前后的变化
治疗后尿脱氧吡啶酚与尿钙亦无明显相关性(r=0.33，P>0.05)，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚仍有明显的相关性(r=0.54，P<0.001)。
3 讨论
骨转移癌的系统治疗及双膦酸盐药物治疗的监测，目前尚无简便、灵敏、客观的评价方法，传统的X线评定方法不够灵敏，骨扫描显像不宜短期内复查，又因为存在“反跳现象”，短时间内不能区分是治疗有效还是骨转移进展[6]，而CT、MRI操作复杂且费用高，不便监测。因此，寻找灵敏、可靠的指标成为当前骨转移临床和科研的当务之急。尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是近年来发现的骨胶原特异代谢产物。研究显示，在监测骨质疏松等良性骨病变治疗疗效方面，其变化规律与临床有很好的相关性[7]。在恶性肿瘤骨转移方面，我们的研究提示，进展期恶性肿瘤uPYD和uDPD明显高于局限期肿瘤患者，而骨转移患者又明显高于无骨转移患者，Body等人发现乳腺癌骨转移患者经帕米膦酸二钠治疗后，uPYD和uDPD明显下降[8]。
, http://www.100md.com
本研究显示骨转移患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于正常值，而尿钙处于正常水平，与Launence等人[9]及本研究小组以前的结果一致，这是由于骨转移患者其破骨细胞活性升高，其胶原代谢也会增加，反映骨胶原代谢的骨吸收指标就会相应升高。而尿钙虽然也是骨吸收的指标之一，但由于受饮食及其他因素的影响，未能反映这种变化。未来应进一步深入研究uPYD及uDPD在骨转移诊断中的价值。经博宁治疗一周后尿吡啶酚和脱氧吡啶酚显著下降，虽然这种变化与目前临床评价疗效的变化是否一致尚有待进一步深入研究，但是这种变化提示这两项指标有可能用于双膦酸盐类药物治疗骨转移骨吸收效果的监测，而且还提示有可能用于骨转移肿瘤治疗后早期反映治疗效果的监测。尿钙在监测骨吸收方面是不可靠的，一方面治疗前其水平不高；另一方面因为血钙下降可反射性引起甲状旁腺激素升高也引起血钙下降，从而会过高的估计双膦酸盐药物抑制骨吸收的疗效。
尿脱氧吡啶酚和吡啶酚在博宁治疗前后均显示有很好的相关性，选择尿脱氧吡啶酚作相关比较是因为脱氧吡啶酚在评价骨胶原吸收方面有更好的特异性，而尿钙与尿脱氧吡啶酚在治疗前后均缺乏很好的相关性，也进一步说明尿钙在准确反映骨破坏方面是不适宜的。
, 百拇医药
(范锡凤校对)
参考文献
1，Elomaa I,Blomqvist C,Grohn P,et al: Long- term controlled trial of bisphosphonate in- patients with osteolytic bone metastases. Lancet1:1983;146～ 9
2，Diel I,Solomayer E- F,Goerner R,et al. Adjuvant treatment of breast cancer patients with the bisphosphonate clodronate reduces incidence and number of bone and non- bone metastases.Proc Am Soc Clin Oncol,1997(Abstr);16:130
, http://www.100md.com
3，Delmas PD,Schlemmer A,Gineyts E, et al. Urinary excretion ofpyridinoline cross- links correlate with bone turn over measured on iliocrest bone biopsy in patients with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res, 1991;6:639～ 4
4，Delmas PD.Biochemical markers of bone turn over for the clinical assess of metabolic bone disease.Endocrinol. Metab Clin North Am,1990;19:1～ 18
5，Body JJ,Dumon JC,Piccart M,and et al. Intravenous pamidronate in- patients with tumor induced osteolysis:a biochemical dose- response study. J Bone Miner Res.1995;10:1191～ 6
, 百拇医药
6，Coleman RE,Mashiter G,Whitaker KB,et al. Bone scan flare predict ssuccessful systemic therapy for bone metastases.Med,1988;29(8):1355～ 9
7，Harris ST,Gertz BJ,Genant HK,et al. The effect of short- term treatment with alendronate on vertebral density and biochemical markers of bones remodeling in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab.1993;76:1399～ 406
8，Body JJ,Dumon JC,Gineyts E,et al. Comparative evaluation of markers of bone resorption patients with breast cancer-induced osteolysis before and after bisphosphonate therapy. Br J Cancer,1997;75(3):408～ 12
9，Launence M,Demers,Luis Costa,et al. Biochemical markers of bone turn over in patients with metastatic bone disease.Clin
Chem1995;41(10):1489～ 94
1999-12-06收稿, 百拇医药
单位：邸立军(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；刘淑俊(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；宛凤玲(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；聂军(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)；宋国红(北京医科大学临床肿瘤学院内一科 北京市100036)
关键词：骨吸收标志；骨转移；双膦酸盐类药物；博宁
中国肿瘤临床000217
摘要 探讨博宁对骨转移患者骨吸收标志的影响。方法：临床确诊为骨转移患者24例，一次性接受博宁90mg静点，观察治疗前及治疗后7天骨吸收标志的变化。结果：治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较正常值分别为25%、71%和100%患者升高。治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较治疗前均明显下降(P<0.001)，三项指标较治疗前分别下降了59%、62%和60%，血钙治疗后也有明显下降(P<0.001)，而血磷治疗前后无明显变化。治疗前后尿脱氧吡啶酚与尿钙均无明显相关性(P>0.05)，而与尿吡啶酚在治疗前后均有明显的相关性(P<0.01)。结论：博宁可使骨转移患者骨吸收标志明显下降，提示尿吡啶酚和脱氧吡啶酚可能在制定最适双膦酸盐类药物给药方案及骨转移治疗疗效的监测方面发挥潜在作用。
, 百拇医药
Influence of Bonin on Bone Resorption Markers in Metastatic Bone Diseases
Di Lijun Liu Shujun Wan Fengling et al
(Academy of Clinical Oncology, Beijing Medical University, Beijing)
Abstract Purpose: To investigate the effects of Bonin on bone resorption markers in metastatic bone diseases. Methods:Twenty- four patients with metastatic bone disease who did not receive any systemic antineoplastic therapy or bisphosphonate one month ago were studied. Level of bone resorption markers were compared before treatment and on the seventh day after giving a single dose of 90mg Bonin infusion. Results: The urinary levels of calcium (uCa), pyridinoline (uPYD) and deoxypyridinoline (uDPD) before Bonin treatment were 25% , 74% and 100% (higher than normal) respectively. On the day 7 of Bonin treatment the urinary levels of calcium, pyridinoline and deoxypyridinoline were 59% ,62% and 60% respectively which decreased significantly (P< 0.001). Serum calcium also decreased significantly (P< 0.001), but no marked change of serum phosphate before and after treatment. The level of uCa did not correlate with the level of uDPD, whereas the correlation between uPYD and uDPD was significant (P< 0.01). Conclusion: Bonin could induce significant decrease of bone resorption. uPYD and uDPD may be useful for monitoring the therapeutic effect on bone metastatis in cancer patients.
, 百拇医药
Key Words Bone resorption marker Bone metastases Bisphosphonate Bonin
双膦酸盐类药物可以明显减轻骨转移引起的骨痛，长期使用可以降低骨并发症的发生及新骨病变的发生率[1]，近期研究还显示，可能有预防骨转移发生的作用[2]。双膦酸盐类药物的主要作用是抑制破骨细胞的活性，但其具体机制还不十分清楚。目前尚无最适宜的临床手段去验证双膦酸盐类药物的近期效果。尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是骨胶原代谢的特异产物，研究显示，在生理和良性骨病中，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平与骨吸收有很好的相关性。我们以前的研究发现，骨转移患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于无骨转移患者。本文对24例骨转移患者使用博宁治疗前后的骨吸收生化标志变化进行了初步比较，诣在探讨其变化规律，为双膦酸盐类药物的合理和有效的使用提供参考。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 临床资料
组织学和(或)细胞学检查证实的恶性肿瘤患者经X线、骨扫描、CT或MRI检查确诊为骨转移24例，男性15例、女性9例；平均年龄59岁。乳腺癌7例(绝经前4例，绝经后3例)、肺癌6例、骨髓瘤6例、膀胱癌2例、胃癌2例、原发灶不明骨转移癌1例。全部患者未用或已停用化疗、内分泌治疗或放疗4周以上，近期未使用过双膦酸盐类及任何影响骨及钙代谢的药物，如激素等药物。患者的肝肾功能正常，血钙正常。
24例患者均给予生理盐水500ml加博宁90mg静点4小时，在治疗前一天及治疗后第7天早晨空腹抽血及留尿进行血钙、磷及尿钙、尿肌酐、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的测定。在观察期间，不给予其他治疗。
1.2 实验室检测
采用自动生化分析仪测定血钙(正常参考值：2.15～2.75mmol/L)、尿钙/尿肌酐(正常参考值：<0.45mmol/mmol Cr；绝经后妇女：< 0.59mmol/mmol Cr)，采用ELISA方法测定(Metro公司生产的试剂盒)[3,4]尿吡啶酚(正常参考值：<47nmol/mmol Cr；绝经后妇女：<78nmol/mmol Cr)和脱氧吡啶酚(正常参考值：<73nmol/mmol Cr；绝经后妇女：<12.0nmol/mmol Cr)。
, 百拇医药
1.3 统计方法
检测结果均以均数±标准差表示，采用配对t检验。
2 结果
2.1 患者治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平
治疗前尿钙平均值在正常范围内，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的平均值均高于各自正常参考值，分别升高了2.3倍和3.6倍；与参考值比较尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚分别有6/24(25%)、17/24(71%)、24/24(100%)例升高(表1)。
表1 24例骨转移患者治疗前尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平
项目
正常值
±s, 百拇医药
增高百分率例(%)
尿钙(mmol/L.Cr)
0.45
0.45±.041
6/24(25)
尿吡啶酚(nmol/L.Cr)
47
109.20±78.48
17/24(71)
尿脱氧吡啶酚(nmol/L.Cr)
7.3
26.37±13.80
, 百拇医药
24/24(100)
治疗前尿脱氧吡啶酚与尿钙无明显相关性(r=0.16，P>0.05)，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚则有明显的相关性(r=0.6310，P<0.001)。
2.2 治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚等标志的变化
治疗后第7天尿钙、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较治疗前均明显下降(P<0.001)，三项指标较治疗前分别下降了59%、62%和60%；血钙治疗后也有明显下降(P<0.001)，从2.30mmol/L降至2.09mmol/L；而血磷治疗前后无明显变化(表2，图1，2)。
表2 24例患者治疗前后骨代谢标志的变化比较
项目
治疗前
, 百拇医药
治疗后
血钙(mmol/L)
2.30±0.11
2.09±0.17*
血磷(mmol/L)
1.19±0.21
1.10±0.23
尿钙(mmol/L.Cr)
0.45±0.41
0.26±0.32*
尿吡啶酚(nmol/L.Cr)
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109.20±78.48
67.95±44.88*
尿脱氧吡啶酚(nmol/L.Cr)
26.37±13.80
15.88±10.07*
*P值<0.001
图1 血钙、血磷和尿钙在博宁治疗前后的变化
, 百拇医药
图2 尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在博宁治疗前后的变化
治疗后尿脱氧吡啶酚与尿钙亦无明显相关性(r=0.33，P>0.05)，而尿吡啶酚和脱氧吡啶酚仍有明显的相关性(r=0.54，P<0.001)。
3 讨论
骨转移癌的系统治疗及双膦酸盐药物治疗的监测，目前尚无简便、灵敏、客观的评价方法，传统的X线评定方法不够灵敏，骨扫描显像不宜短期内复查，又因为存在“反跳现象”，短时间内不能区分是治疗有效还是骨转移进展[6]，而CT、MRI操作复杂且费用高，不便监测。因此，寻找灵敏、可靠的指标成为当前骨转移临床和科研的当务之急。尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是近年来发现的骨胶原特异代谢产物。研究显示，在监测骨质疏松等良性骨病变治疗疗效方面，其变化规律与临床有很好的相关性[7]。在恶性肿瘤骨转移方面，我们的研究提示，进展期恶性肿瘤uPYD和uDPD明显高于局限期肿瘤患者，而骨转移患者又明显高于无骨转移患者，Body等人发现乳腺癌骨转移患者经帕米膦酸二钠治疗后，uPYD和uDPD明显下降[8]。
, http://www.100md.com
本研究显示骨转移患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于正常值，而尿钙处于正常水平，与Launence等人[9]及本研究小组以前的结果一致，这是由于骨转移患者其破骨细胞活性升高，其胶原代谢也会增加，反映骨胶原代谢的骨吸收指标就会相应升高。而尿钙虽然也是骨吸收的指标之一，但由于受饮食及其他因素的影响，未能反映这种变化。未来应进一步深入研究uPYD及uDPD在骨转移诊断中的价值。经博宁治疗一周后尿吡啶酚和脱氧吡啶酚显著下降，虽然这种变化与目前临床评价疗效的变化是否一致尚有待进一步深入研究，但是这种变化提示这两项指标有可能用于双膦酸盐类药物治疗骨转移骨吸收效果的监测，而且还提示有可能用于骨转移肿瘤治疗后早期反映治疗效果的监测。尿钙在监测骨吸收方面是不可靠的，一方面治疗前其水平不高；另一方面因为血钙下降可反射性引起甲状旁腺激素升高也引起血钙下降，从而会过高的估计双膦酸盐药物抑制骨吸收的疗效。
尿脱氧吡啶酚和吡啶酚在博宁治疗前后均显示有很好的相关性，选择尿脱氧吡啶酚作相关比较是因为脱氧吡啶酚在评价骨胶原吸收方面有更好的特异性，而尿钙与尿脱氧吡啶酚在治疗前后均缺乏很好的相关性，也进一步说明尿钙在准确反映骨破坏方面是不适宜的。
, 百拇医药
(范锡凤校对)
参考文献
1，Elomaa I,Blomqvist C,Grohn P,et al: Long- term controlled trial of bisphosphonate in- patients with osteolytic bone metastases. Lancet1:1983;146～ 9
2，Diel I,Solomayer E- F,Goerner R,et al. Adjuvant treatment of breast cancer patients with the bisphosphonate clodronate reduces incidence and number of bone and non- bone metastases.Proc Am Soc Clin Oncol,1997(Abstr);16:130
, http://www.100md.com
3，Delmas PD,Schlemmer A,Gineyts E, et al. Urinary excretion ofpyridinoline cross- links correlate with bone turn over measured on iliocrest bone biopsy in patients with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res, 1991;6:639～ 4
4，Delmas PD.Biochemical markers of bone turn over for the clinical assess of metabolic bone disease.Endocrinol. Metab Clin North Am,1990;19:1～ 18
5，Body JJ,Dumon JC,Piccart M,and et al. Intravenous pamidronate in- patients with tumor induced osteolysis:a biochemical dose- response study. J Bone Miner Res.1995;10:1191～ 6
, 百拇医药
6，Coleman RE,Mashiter G,Whitaker KB,et al. Bone scan flare predict ssuccessful systemic therapy for bone metastases.Med,1988;29(8):1355～ 9
7，Harris ST,Gertz BJ,Genant HK,et al. The effect of short- term treatment with alendronate on vertebral density and biochemical markers of bones remodeling in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab.1993;76:1399～ 406
8，Body JJ,Dumon JC,Gineyts E,et al. Comparative evaluation of markers of bone resorption patients with breast cancer-induced osteolysis before and after bisphosphonate therapy. Br J Cancer,1997;75(3):408～ 12
9，Launence M,Demers,Luis Costa,et al. Biochemical markers of bone turn over in patients with metastatic bone disease.Clin
Chem1995;41(10):1489～ 94
1999-12-06收稿, 百拇医药