10例肾移植术后骨髓抑制的治疗
作者：刘齐贵 戚恩荣 熊德顺 赵霞 王传达
单位：成都军区昆明总医院 云南 昆明 650032
关键词：肾移植；骨髓细胞；治疗
中国医师杂志000216 [中图分类号] R617；R692；R557 [文献标识码] B [文章编号] 1008-1372(20 00)02-0098-02
肾移植术后发生急性重度骨髓抑制，治疗极为困难，在积极找出病因及影响因素的前提下，及早调整免疫用药，采取综合治疗措施极为重要，往往可以转危为安，获得良好的效果。本文就本院抢救10例骨髓抑制病人的体会报告如下。
1 临床资料
本组病例男4例，女6例，年龄20～55岁，体重49～80kg。9例为同型血之供受肾者，1例为异型血供受肾者，淋巴细胞细胞毒试验5%～9%者9例，15%者1例。术前谷丙转氨酶70u者2例、HBsAg阳性者1例，Ⅲ度心衰者1例，血白细胞均在3.5×109/L以上，诊断为慢性肾小球肾炎、尿毒症。肾移植前病程30天～5年。透析时间(4～16)个月，包括腹透3例，血透7例。术前一天及当天均用硫唑嘌呤250mg一次口服，术后第5d减到75mg，术后第21d减到维持量50mg。免疫治疗采用环孢霉素-强的松-硫唑嘌呤三联法，发生骨髓抑制时间(6～20)d者4例，(21～30)d者4例，5个月者1例，14个月者1例。经综合治疗骨髓反应时间(2～3)d者5例，(4～5)d者3例，(6～9)d者2例。骨髓抑制恢复时间(4～7)d者8例，15d者2例。合并带状疱疹者1例，合并痛风者1例，合并硫唑嘌呤性肝炎者1例(谷丙转氨酶200U)，合并移植肾周白色念珠菌、粪链球菌感染化脓、毒血症、霉菌性败血症1例，合并白色念珠菌性口腔溃疡，中段尿细菌、霉菌培养，痰咽拭子细菌、霉菌培养阳性者4例；停服利血生，维生素B4者1例，血白细胞从(6.0～10.0)×109/L降到(2.1～0.1)×109/L，其中，>2.0×109/L者1例，<2.0×109/L者2例，<1.5×109/L者3例，<1.0×109/L者2例，<0.7×109/L者2例。血小板从(150～220)×109/L降到(20～30)×109/L，血红蛋白从(8～160)g/L降到(30～50)g/L，红细胞从(6.1～3.2)×109/L降到(1.65～0.86)×109/L，中性粒细胞显著降低，淋巴细胞显著增高，其比例倒置。
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2 结果
2.1 免疫抑制剂的调整
2.1.1 停用引起骨髓抑制的药物 ⑴减量或停用硫唑嘌呤：①白细胞下降速度<0.5×109/L.d-1者可先减半量，酌情停药或改用环磷酰胺。本组2例，减半量后白细胞回升，其中1例加服环磷酰胺后，白细胞再度下降，故停用硫唑嘌呤，继服环磷酰胺后恢复。②白细胞下降速度(0.5～1)×109/L.d-1者应立即停药，改服环磷酰胺。本组3例，其中2例恢复，1例因使用半量硫唑嘌呤而致白细胞继续下降。③白细胞下降过程中某日其下降数>(1.0～1.5)×109/L以上应立即停药。本组2例立即停服硫唑嘌呤，未改服环磷酰胺也未能阻止白细胞继续下降，病情发展迅速，白细胞降至0.5×109/L。④治疗过程中发现白细胞逐日下降患者，白细胞数应以(3.5～4.0)×109/L为基准线，白细胞下降超过此线者，无论白细胞下降速度如何均应减少硫唑嘌呤用量(用量的1/3～1/2)，或/和服升白细胞药。本组病例中有3例曾减硫唑嘌呤用量1/3～1/2，白细胞数波动一天后稳定在原有水平，但并未达到下降前的水平，加服升白细胞药后，白细胞稍上升，随之又将硫唑嘌呤用量恢复到原有水平，观察白细胞又开始继续下降，其余病例均以(3.0～2.5)×109/L为基准线，减量或停用硫唑嘌呤，不能及时阻止白细胞下降。⑤对长期口服硫唑嘌呤同时服升白细胞药者，停服升白细胞药后出现白细胞突然下降低至3.0×109/L，可减半量硫唑嘌呤加服升白细胞药。本组1例术后14个月经上述处理白细胞回升至(5.4×10)9/L。⑵停服抗痛风药：别嘌呤醇。本组1例患者术后5个月服用硫唑嘌呤未出现白细胞下降，由于痛风改服别嘌呤醇2周，来院复查血常规示白细胞降至0.1×109/L，并多处粘膜溃疡，发烧等，经紧急抢救，停服别嘌呤醇与硫唑嘌呤后，白细胞恢复正常，后继续用正常量的硫唑嘌呤，用1/3～1/2量的别嘌呤醇，观察2月无副作用。⑶停服巯甲丙脯酸。1例患者停用硫唑嘌呤后3d白细胞继续下降，停用巯甲丙脯酸后(75mg，3次/d)，白细胞开始回升。后继续使用硫唑嘌呤未见白细胞再下降。
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2.1.2 环孢霉素与甲基强的松龙的调整与使用：硫唑嘌呤减量或停用，改用环磷酰胺时，用甲基强的松龙冲击治疗和增加环孢霉素用量。⑴减量者环孢霉素增加0.5～1.0mg/kg.d-1，甲基强的松龙400～600mg，连用2d。⑵停用者，环孢霉素增加1～2mg/kg.d-1，甲基强的松龙400～600mg连用2～3d。上述减量或停用者，甲基强的松龙每5～7d冲击1次，每次300～400mg，连续2d，每d1次。⑶改服环磷酰胺者，环孢霉素用量不变，甲基强的松龙400mg，连用2d。
2.2 抗菌药的使用 ⑴短期内(5～7d)使用广谱抗生素，如先锋Ⅴ号、先锋铋素、氨苄青霉素、甲硝唑等，突击使用既可减轻抗生素的肾毒性，又能控制感染。⑵霉菌感染者用大蒜液静滴，霉菌性败血症者用5-氟胞嘧啶与酮康唑交替口服，5-氟胞嘧啶与抗真菌制剂(军科院制)灌注移植肾周并保留2h，全部感染病例均治愈。⑶预防使用抗生素可采用氟哌酸、甲硝唑等。雾化吸入可采用大蒜液、广谱抗生素、呋喃西林、多贝尔氏液等漱口和清洗尿道外口。
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2.3 升白细胞药与辅助措施四步法 ⑴第一步：维生素B4、利血生、肌苷；⑵第二步：鲨肝醇、复方氨基酸；⑶第三步：复方阿胶浆、全血；⑷第四步：白细胞悬液、免疫球蛋白、干扰素。按病情轻重及骨髓反应程度以及合并症(如感染、肝炎等)，一步一步地重叠加用。本组5例严重骨髓抑制且合并感染者，上述四步法全部采用后第3d才有反应，骨髓反应后，白细胞上升很快，3～4d白细胞达(6～10)×109/L以上。
3 讨论
3.1 硫唑嘌呤是引起肾移植术后患者骨髓抑制的最常见的主要原因，文献报导，肾移植后用硫唑嘌呤可使45.7%的患者白细胞减少及17%的患者肝功能异常。而本组骨髓抑制占70%(7∶10)，主要表现为全血的抑制，开始以中性粒细胞和血小板显著下降，继之白细胞为主的全血细胞下降，淋巴细胞比例显著增高，淋巴细胞与中性粒细胞比例倒置。资料显示当硫唑嘌呤用量>2.0mg/kg，有引起骨髓抑制的可能[2]，部份患者常不能耐受3mg/kg的剂量[1]；其次原因为巯甲丙脯酸与别嘌呤醇。巯甲丙脯酸已广泛用于肾性高血压的治疗，但个别病人可引起致死性骨髓抑制[3]，应引起足够的重视。积极治疗肾移植病人术后高尿酸血症与痛风。据统计，前者发生率高达80%[4]，后者高达11.8%[5]，别嘌呤醇为常用的治疗药物，应警惕其骨髓抑制的副作用。作者认为，使用时应减1/2～2/3之用量，或试减硫唑嘌呤之用量，动态观察血象，最好每周2～3次，连续2周，并加用升白细胞药物。
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3.2 感染(细菌、霉菌、病毒)和肝炎是骨髓抑制的主要影响因素，可诱发骨髓抑制，治疗期间发现，骨髓抑制随感染加重而恶化，随其好转而改善，骨髓抑制往往合并有感染和诱发败血症，感染和内毒素可加重骨髓抑制，诱发排斥反应，增加环孢霉素的肾毒性，给治疗带来困难和复杂性。无感染的肾移植患者身体抵抗力均严重下降，骨髓抑制期间主张积极预防和治疗感染，采用短期、高效、突击、联合、多途径使用抗生素的原则，积极有效的保肝治疗。本组病例中我们成功地抢救了严重骨髓抑制合并严重细菌、霉菌感染，合并肝衰的病例，治疗期间未发生严重的不良反应，肾功能正常。
3.3 骨髓抑制期间减量或停用硫唑嘌呤或交替使用环磷酰胺，免疫抑制剂，加上骨髓抑制本身、感染等均可能诱发急性排斥反应，故主张加大环孢霉素之用量，同时使用和定期使用甲基强的松龙，这样可以有效地抑制免疫排斥反应的发生，巩固和加强免疫抑制效果，同时也有利于骨髓抑制的恢复，促进粒细胞增生，减轻感染、毒素对骨髓的损害。所有病例治疗期间未发生急性排斥反应。
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3.4 白细胞下降速度的快慢直接预示骨髓抑制的严重程度，速度越快预示骨髓抑制来势越凶猛，病情严重。应及早采取强有力治疗。白细胞数在6×109/L以上者，应以(3.5～4.0)×109/L为基准线，下降低于此线者应开始进行必要的治疗，毋须再等待。
3.5 活化骨髓四步法，通过本组病例的治疗，认为是一切实可行的治疗方法，特别是合并有感染的病例，病情严重，采取全四步可以很快改善全身情况，观察中未发现引起免疫增强，排斥反应和不良反应，骨髓抑制恢复快，效果好。
参考文献
1，苏泽轩，于立新，黄洁夫主编.现代移植学.北京：人民卫生出版社 1998；98～99
2，沈昌理，黄湖辉，萧露露，等主编.临床肾移植学.广州：广东科技出版社 1996；120
3，陈善富，张孝逐.巯甲丙脯酸治疗肾病综合征时引起粒细胞缺乏致死一例.中华肾脏病杂志 1990；6(4)：263
4，方自林综述.肾移植病人的高尿酸血症.国外医学泌尿系统分册 1990；10(5)：206
5，Paul F.Gores,Davids,Fryd,et al.Hyperuricem ia after renal transplantation.Am J Surg 1988；156：397
(收稿日期：1999-03-23), http://www.100md.com
单位：成都军区昆明总医院 云南 昆明 650032
关键词：肾移植；骨髓细胞；治疗
中国医师杂志000216 [中图分类号] R617；R692；R557 [文献标识码] B [文章编号] 1008-1372(20 00)02-0098-02
肾移植术后发生急性重度骨髓抑制，治疗极为困难，在积极找出病因及影响因素的前提下，及早调整免疫用药，采取综合治疗措施极为重要，往往可以转危为安，获得良好的效果。本文就本院抢救10例骨髓抑制病人的体会报告如下。
1 临床资料
本组病例男4例，女6例，年龄20～55岁，体重49～80kg。9例为同型血之供受肾者，1例为异型血供受肾者，淋巴细胞细胞毒试验5%～9%者9例，15%者1例。术前谷丙转氨酶70u者2例、HBsAg阳性者1例，Ⅲ度心衰者1例，血白细胞均在3.5×109/L以上，诊断为慢性肾小球肾炎、尿毒症。肾移植前病程30天～5年。透析时间(4～16)个月，包括腹透3例，血透7例。术前一天及当天均用硫唑嘌呤250mg一次口服，术后第5d减到75mg，术后第21d减到维持量50mg。免疫治疗采用环孢霉素-强的松-硫唑嘌呤三联法，发生骨髓抑制时间(6～20)d者4例，(21～30)d者4例，5个月者1例，14个月者1例。经综合治疗骨髓反应时间(2～3)d者5例，(4～5)d者3例，(6～9)d者2例。骨髓抑制恢复时间(4～7)d者8例，15d者2例。合并带状疱疹者1例，合并痛风者1例，合并硫唑嘌呤性肝炎者1例(谷丙转氨酶200U)，合并移植肾周白色念珠菌、粪链球菌感染化脓、毒血症、霉菌性败血症1例，合并白色念珠菌性口腔溃疡，中段尿细菌、霉菌培养，痰咽拭子细菌、霉菌培养阳性者4例；停服利血生，维生素B4者1例，血白细胞从(6.0～10.0)×109/L降到(2.1～0.1)×109/L，其中，>2.0×109/L者1例，<2.0×109/L者2例，<1.5×109/L者3例，<1.0×109/L者2例，<0.7×109/L者2例。血小板从(150～220)×109/L降到(20～30)×109/L，血红蛋白从(8～160)g/L降到(30～50)g/L，红细胞从(6.1～3.2)×109/L降到(1.65～0.86)×109/L，中性粒细胞显著降低，淋巴细胞显著增高，其比例倒置。
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2 结果
2.1 免疫抑制剂的调整
2.1.1 停用引起骨髓抑制的药物 ⑴减量或停用硫唑嘌呤：①白细胞下降速度<0.5×109/L.d-1者可先减半量，酌情停药或改用环磷酰胺。本组2例，减半量后白细胞回升，其中1例加服环磷酰胺后，白细胞再度下降，故停用硫唑嘌呤，继服环磷酰胺后恢复。②白细胞下降速度(0.5～1)×109/L.d-1者应立即停药，改服环磷酰胺。本组3例，其中2例恢复，1例因使用半量硫唑嘌呤而致白细胞继续下降。③白细胞下降过程中某日其下降数>(1.0～1.5)×109/L以上应立即停药。本组2例立即停服硫唑嘌呤，未改服环磷酰胺也未能阻止白细胞继续下降，病情发展迅速，白细胞降至0.5×109/L。④治疗过程中发现白细胞逐日下降患者，白细胞数应以(3.5～4.0)×109/L为基准线，白细胞下降超过此线者，无论白细胞下降速度如何均应减少硫唑嘌呤用量(用量的1/3～1/2)，或/和服升白细胞药。本组病例中有3例曾减硫唑嘌呤用量1/3～1/2，白细胞数波动一天后稳定在原有水平，但并未达到下降前的水平，加服升白细胞药后，白细胞稍上升，随之又将硫唑嘌呤用量恢复到原有水平，观察白细胞又开始继续下降，其余病例均以(3.0～2.5)×109/L为基准线，减量或停用硫唑嘌呤，不能及时阻止白细胞下降。⑤对长期口服硫唑嘌呤同时服升白细胞药者，停服升白细胞药后出现白细胞突然下降低至3.0×109/L，可减半量硫唑嘌呤加服升白细胞药。本组1例术后14个月经上述处理白细胞回升至(5.4×10)9/L。⑵停服抗痛风药：别嘌呤醇。本组1例患者术后5个月服用硫唑嘌呤未出现白细胞下降，由于痛风改服别嘌呤醇2周，来院复查血常规示白细胞降至0.1×109/L，并多处粘膜溃疡，发烧等，经紧急抢救，停服别嘌呤醇与硫唑嘌呤后，白细胞恢复正常，后继续用正常量的硫唑嘌呤，用1/3～1/2量的别嘌呤醇，观察2月无副作用。⑶停服巯甲丙脯酸。1例患者停用硫唑嘌呤后3d白细胞继续下降，停用巯甲丙脯酸后(75mg，3次/d)，白细胞开始回升。后继续使用硫唑嘌呤未见白细胞再下降。
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2.1.2 环孢霉素与甲基强的松龙的调整与使用：硫唑嘌呤减量或停用，改用环磷酰胺时，用甲基强的松龙冲击治疗和增加环孢霉素用量。⑴减量者环孢霉素增加0.5～1.0mg/kg.d-1，甲基强的松龙400～600mg，连用2d。⑵停用者，环孢霉素增加1～2mg/kg.d-1，甲基强的松龙400～600mg连用2～3d。上述减量或停用者，甲基强的松龙每5～7d冲击1次，每次300～400mg，连续2d，每d1次。⑶改服环磷酰胺者，环孢霉素用量不变，甲基强的松龙400mg，连用2d。
2.2 抗菌药的使用 ⑴短期内(5～7d)使用广谱抗生素，如先锋Ⅴ号、先锋铋素、氨苄青霉素、甲硝唑等，突击使用既可减轻抗生素的肾毒性，又能控制感染。⑵霉菌感染者用大蒜液静滴，霉菌性败血症者用5-氟胞嘧啶与酮康唑交替口服，5-氟胞嘧啶与抗真菌制剂(军科院制)灌注移植肾周并保留2h，全部感染病例均治愈。⑶预防使用抗生素可采用氟哌酸、甲硝唑等。雾化吸入可采用大蒜液、广谱抗生素、呋喃西林、多贝尔氏液等漱口和清洗尿道外口。
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2.3 升白细胞药与辅助措施四步法 ⑴第一步：维生素B4、利血生、肌苷；⑵第二步：鲨肝醇、复方氨基酸；⑶第三步：复方阿胶浆、全血；⑷第四步：白细胞悬液、免疫球蛋白、干扰素。按病情轻重及骨髓反应程度以及合并症(如感染、肝炎等)，一步一步地重叠加用。本组5例严重骨髓抑制且合并感染者，上述四步法全部采用后第3d才有反应，骨髓反应后，白细胞上升很快，3～4d白细胞达(6～10)×109/L以上。
3 讨论
3.1 硫唑嘌呤是引起肾移植术后患者骨髓抑制的最常见的主要原因，文献报导，肾移植后用硫唑嘌呤可使45.7%的患者白细胞减少及17%的患者肝功能异常。而本组骨髓抑制占70%(7∶10)，主要表现为全血的抑制，开始以中性粒细胞和血小板显著下降，继之白细胞为主的全血细胞下降，淋巴细胞比例显著增高，淋巴细胞与中性粒细胞比例倒置。资料显示当硫唑嘌呤用量>2.0mg/kg，有引起骨髓抑制的可能[2]，部份患者常不能耐受3mg/kg的剂量[1]；其次原因为巯甲丙脯酸与别嘌呤醇。巯甲丙脯酸已广泛用于肾性高血压的治疗，但个别病人可引起致死性骨髓抑制[3]，应引起足够的重视。积极治疗肾移植病人术后高尿酸血症与痛风。据统计，前者发生率高达80%[4]，后者高达11.8%[5]，别嘌呤醇为常用的治疗药物，应警惕其骨髓抑制的副作用。作者认为，使用时应减1/2～2/3之用量，或试减硫唑嘌呤之用量，动态观察血象，最好每周2～3次，连续2周，并加用升白细胞药物。
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3.2 感染(细菌、霉菌、病毒)和肝炎是骨髓抑制的主要影响因素，可诱发骨髓抑制，治疗期间发现，骨髓抑制随感染加重而恶化，随其好转而改善，骨髓抑制往往合并有感染和诱发败血症，感染和内毒素可加重骨髓抑制，诱发排斥反应，增加环孢霉素的肾毒性，给治疗带来困难和复杂性。无感染的肾移植患者身体抵抗力均严重下降，骨髓抑制期间主张积极预防和治疗感染，采用短期、高效、突击、联合、多途径使用抗生素的原则，积极有效的保肝治疗。本组病例中我们成功地抢救了严重骨髓抑制合并严重细菌、霉菌感染，合并肝衰的病例，治疗期间未发生严重的不良反应，肾功能正常。
3.3 骨髓抑制期间减量或停用硫唑嘌呤或交替使用环磷酰胺，免疫抑制剂，加上骨髓抑制本身、感染等均可能诱发急性排斥反应，故主张加大环孢霉素之用量，同时使用和定期使用甲基强的松龙，这样可以有效地抑制免疫排斥反应的发生，巩固和加强免疫抑制效果，同时也有利于骨髓抑制的恢复，促进粒细胞增生，减轻感染、毒素对骨髓的损害。所有病例治疗期间未发生急性排斥反应。
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3.4 白细胞下降速度的快慢直接预示骨髓抑制的严重程度，速度越快预示骨髓抑制来势越凶猛，病情严重。应及早采取强有力治疗。白细胞数在6×109/L以上者，应以(3.5～4.0)×109/L为基准线，下降低于此线者应开始进行必要的治疗，毋须再等待。
3.5 活化骨髓四步法，通过本组病例的治疗，认为是一切实可行的治疗方法，特别是合并有感染的病例，病情严重，采取全四步可以很快改善全身情况，观察中未发现引起免疫增强，排斥反应和不良反应，骨髓抑制恢复快，效果好。
参考文献
1，苏泽轩，于立新，黄洁夫主编.现代移植学.北京：人民卫生出版社 1998；98～99
2，沈昌理，黄湖辉，萧露露，等主编.临床肾移植学.广州：广东科技出版社 1996；120
3，陈善富，张孝逐.巯甲丙脯酸治疗肾病综合征时引起粒细胞缺乏致死一例.中华肾脏病杂志 1990；6(4)：263
4，方自林综述.肾移植病人的高尿酸血症.国外医学泌尿系统分册 1990；10(5)：206
5，Paul F.Gores,Davids,Fryd,et al.Hyperuricem ia after renal transplantation.Am J Surg 1988；156：397
(收稿日期：1999-03-23), http://www.100md.com