罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙腈的合成
作者：王松青 邓向阳 王绍杰 张为革
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：帕金森症；药物治疗；多巴胺；D2受体激动剂；合成
沈阳药科大学学报000208 摘 要：以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制得2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，对其中还原、氯化和氰代等反应操作进行了改进，使用三氯化磷代替三溴化磷,结果较好,该法未见文献报道.
分类号；R972
Synthesis of 2-Methyl-3-nitrobenzyl Cyanide,an Important Intermediate of Ropinirol Synthesis
, 百拇医药 Wang Songqing Deng Xiangyang Wang Shaojie Zhang Weige
(Department of Pharmaceutics，Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：2-Methyl-3-nitrobenzyl cyanide was prepared from o-xylene by nitration, oxidation, hydrolysis,reduction,chloration and cyanation.The halogation was improved by using phosphous trichloride to replace phosphous tribromide and good results were obtained.
Key words：Parkinson′s disease；drug therapies；dopamine； D2 receptor agonist；synthesis▲
, 百拇医药
罗匹尼罗(ropinirole，1)，化学名4-[2-(二丙胺基)乙基]-1,3-二氢吲哚-2-酮，作为英国Smith K Line-Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物，其商品名为Requip,于1996年9月在英国首次上市.目前已相继被法国和瑞士批准上市.罗匹尼罗是一种强效、选择性的非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，剂量小.本品也适用于左旋多巴胺治疗的患者出现的“开-关”波动，可减少左旋多巴胺总剂量20%〔1,2〕.国内尚无此品种的研制报道.
2-甲基-3-硝基苯乙睛(8)是该药的重要中间体，作者结合国内原料供应状况，参考有关文献〔3,4〕，以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制备2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，各步中间体的理化常数均与文献相符，其中(8)的元素分析和红外及1H核磁所测结果均与文献相符.有关反应路线如图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 Synthetic route for ropinirole
1 实验部分
1.1 3-硝基邻二甲苯(3)的制备
在500 mL三颈瓶中加入122.0 mL(1 mol)的邻二甲苯，冷却至-5℃，在搅拌条件下将配好的180.5 mL混酸(71.0 mL 65%硝酸和109.5 mL 98%浓硫酸)在10～5℃间滴入邻二甲苯中,继续搅拌30 min，静置分层，分去下层废酸，依次用水、5% NaOH水溶液、水洗涤，干燥，分馏得馏份75.6 g，bp 128～130℃(26.66 mbar),收率50%.
1.2 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)的制备
在装有机械搅拌的三颈瓶中加入5.3 mL(0.04 mol)3-硝基-邻二甲苯和47 mL乙酐、57 mL冰醋酸，搅拌至全溶,在冰盐浴中冷却至0℃左右滴加浓硫酸，再将由10.0 g (0.1 mol)三氧化铬与30 mL乙酸酐配成的溶液在5～10℃条件下滴入反应液中,并且在该条件下继续搅拌3 h,后处理方法与文献〔3〕相同.得到黄色透明雪花状固体5.4 g,收率50.5%，mp 84～86℃.
, 百拇医药
1.3 2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的制备
在250 mL的圆底烧瓶中依次加入21.05 g (0.079 mol) 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)、120 mL 50%乙醇和5 mL浓硫酸一同加热回流3 h, 参照文献〔3〕分出水层处理得10.0 g ,收率76.9%.
1.4 2-甲基-3-硝基苄基腈(8)的制备
取4.15 g(0.025 1 mol)的2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)溶于60 mL的甲醇中冰水浴冷却至5℃，将0.7 g硼氢化钠分批加入冷的溶液中后反应1 h,室温放置过夜,将反应液稀释于120 mL冰水中,分出油层,用15 mL干燥苯,分3次带水,减压蒸出溶剂得油状物3.59 g〔(6)的粗品〕，收率78.4%.
向上述油状物3.59 g (0.02 mol)中加入35 mL无水乙醚，分4次滴加三氯化磷共6 mL，回流，用TLC 检测终点，反应结束后，将冷的反应液倒入50 mL冰水中，分出水层，用水洗醚层，醚层用Na2SO4干燥，减压浓缩得氯代物 1.7 g ,收率46.4% (粗品).
, 百拇医药
在上述(0.009 9 mol)氯代物中加入1.0 g氰化钠和97 mL 75% 乙醇，回流2.5 h,反应液倒入150 mL水中,放置过夜,得浅黄色结晶,过滤,重结晶,得无色粉末状固体，过滤，真空干燥得0.75g, 收率47.3%，mp 80～81 ℃，结构经元素分析、红外和核磁确证.
2 结果与讨论
第一步硝化反应中，去除了文献中的水蒸气蒸馏操作，改分馏为减压蒸馏，产品的收率和质量与文献一致.第三步水解反应，所得产品2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的熔点偏低，不易得到结晶固体，给纯化分离带来困难.作者采用TLC检测，控制粗品质量，将粗品直接用于下一步还原，所得产品收率和质量与文献相符，使反应操作大为简化，反应和后处理时间大为缩短.在第五步反应中，作者将文献中采用的三溴化磷改成稳定、易得和价廉的三氯化磷，同样制得2-甲基-3-硝基氯苄，该法未见文献报道.
参考文献：
, http://www.100md.com
[1]DeMarinis RM，Hieble JP.Dopamine receptor agonists .Drugs of Fut,1989,14(8):781～797
[2]Taylor AC，Beerahee A，Citerone DR，et al.Linear pharmacokinetic of ropinirole in patients with Parkinson′s disease.Br J Clin Pharmacol，1998,45 (2):204
[3]Askam V, Deeks R H.Oxidation and claisen condensation products of 3-nitro- oxylene.J Chem Soc,1969,(C):1935～1936
[4]Gallagher G J，Patricia G，Lavanchy J，et al.4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-2(3H)-indolone.J Med Chem,1985, 28:1533～1536
收稿日期：1999-05-23
, http://www.100md.com
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：帕金森症；药物治疗；多巴胺；D2受体激动剂；合成
沈阳药科大学学报000208 摘 要：以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制得2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，对其中还原、氯化和氰代等反应操作进行了改进，使用三氯化磷代替三溴化磷,结果较好,该法未见文献报道.
分类号；R972
Synthesis of 2-Methyl-3-nitrobenzyl Cyanide,an Important Intermediate of Ropinirol Synthesis
, 百拇医药 Wang Songqing Deng Xiangyang Wang Shaojie Zhang Weige
(Department of Pharmaceutics，Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：2-Methyl-3-nitrobenzyl cyanide was prepared from o-xylene by nitration, oxidation, hydrolysis,reduction,chloration and cyanation.The halogation was improved by using phosphous trichloride to replace phosphous tribromide and good results were obtained.
Key words：Parkinson′s disease；drug therapies；dopamine； D2 receptor agonist；synthesis▲
, 百拇医药
罗匹尼罗(ropinirole，1)，化学名4-[2-(二丙胺基)乙基]-1,3-二氢吲哚-2-酮，作为英国Smith K Line-Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物，其商品名为Requip,于1996年9月在英国首次上市.目前已相继被法国和瑞士批准上市.罗匹尼罗是一种强效、选择性的非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，剂量小.本品也适用于左旋多巴胺治疗的患者出现的“开-关”波动，可减少左旋多巴胺总剂量20%〔1,2〕.国内尚无此品种的研制报道.
2-甲基-3-硝基苯乙睛(8)是该药的重要中间体，作者结合国内原料供应状况，参考有关文献〔3,4〕，以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制备2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，各步中间体的理化常数均与文献相符，其中(8)的元素分析和红外及1H核磁所测结果均与文献相符.有关反应路线如图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 Synthetic route for ropinirole
1 实验部分
1.1 3-硝基邻二甲苯(3)的制备
在500 mL三颈瓶中加入122.0 mL(1 mol)的邻二甲苯，冷却至-5℃，在搅拌条件下将配好的180.5 mL混酸(71.0 mL 65%硝酸和109.5 mL 98%浓硫酸)在10～5℃间滴入邻二甲苯中,继续搅拌30 min，静置分层，分去下层废酸，依次用水、5% NaOH水溶液、水洗涤，干燥，分馏得馏份75.6 g，bp 128～130℃(26.66 mbar),收率50%.
1.2 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)的制备
在装有机械搅拌的三颈瓶中加入5.3 mL(0.04 mol)3-硝基-邻二甲苯和47 mL乙酐、57 mL冰醋酸，搅拌至全溶,在冰盐浴中冷却至0℃左右滴加浓硫酸，再将由10.0 g (0.1 mol)三氧化铬与30 mL乙酸酐配成的溶液在5～10℃条件下滴入反应液中,并且在该条件下继续搅拌3 h,后处理方法与文献〔3〕相同.得到黄色透明雪花状固体5.4 g,收率50.5%，mp 84～86℃.
, 百拇医药
1.3 2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的制备
在250 mL的圆底烧瓶中依次加入21.05 g (0.079 mol) 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)、120 mL 50%乙醇和5 mL浓硫酸一同加热回流3 h, 参照文献〔3〕分出水层处理得10.0 g ,收率76.9%.
1.4 2-甲基-3-硝基苄基腈(8)的制备
取4.15 g(0.025 1 mol)的2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)溶于60 mL的甲醇中冰水浴冷却至5℃，将0.7 g硼氢化钠分批加入冷的溶液中后反应1 h,室温放置过夜,将反应液稀释于120 mL冰水中,分出油层,用15 mL干燥苯,分3次带水,减压蒸出溶剂得油状物3.59 g〔(6)的粗品〕，收率78.4%.
向上述油状物3.59 g (0.02 mol)中加入35 mL无水乙醚，分4次滴加三氯化磷共6 mL，回流，用TLC 检测终点，反应结束后，将冷的反应液倒入50 mL冰水中，分出水层，用水洗醚层，醚层用Na2SO4干燥，减压浓缩得氯代物 1.7 g ,收率46.4% (粗品).
, 百拇医药
在上述(0.009 9 mol)氯代物中加入1.0 g氰化钠和97 mL 75% 乙醇，回流2.5 h,反应液倒入150 mL水中,放置过夜,得浅黄色结晶,过滤,重结晶,得无色粉末状固体，过滤，真空干燥得0.75g, 收率47.3%，mp 80～81 ℃，结构经元素分析、红外和核磁确证.
2 结果与讨论
第一步硝化反应中，去除了文献中的水蒸气蒸馏操作，改分馏为减压蒸馏，产品的收率和质量与文献一致.第三步水解反应，所得产品2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的熔点偏低，不易得到结晶固体，给纯化分离带来困难.作者采用TLC检测，控制粗品质量，将粗品直接用于下一步还原，所得产品收率和质量与文献相符，使反应操作大为简化，反应和后处理时间大为缩短.在第五步反应中，作者将文献中采用的三溴化磷改成稳定、易得和价廉的三氯化磷，同样制得2-甲基-3-硝基氯苄，该法未见文献报道.
参考文献：
, http://www.100md.com
[1]DeMarinis RM，Hieble JP.Dopamine receptor agonists .Drugs of Fut,1989,14(8):781～797
[2]Taylor AC，Beerahee A，Citerone DR，et al.Linear pharmacokinetic of ropinirole in patients with Parkinson′s disease.Br J Clin Pharmacol，1998,45 (2):204
[3]Askam V, Deeks R H.Oxidation and claisen condensation products of 3-nitro- oxylene.J Chem Soc,1969,(C):1935～1936
[4]Gallagher G J，Patricia G，Lavanchy J，et al.4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-2(3H)-indolone.J Med Chem,1985, 28:1533～1536
收稿日期：1999-05-23
, http://www.100md.com