前列腺素E1治疗原发性肺动脉高压临床研究
作者：任艺虹 李天德
单位：解放军总医院心血管内科，北京 100853
关键词：前列腺素E1(PGE1)；肺动脉高压；原发性；治疗；血流动力学
军医进修学院学报000223 【摘要】目的：了解前列腺素E1(PGE1)对原发性肺动脉高压的治疗效果。方法：13例原发性肺动脉高压(男6女7) 每日PGE1 100～200 μg，以15 ng.kg-1.min-1起，每天追加5ng.kg-1.min-1共4 d，致30 ng.kg-1.min-1止，静脉输注。血压、心率及Swan-Ganz导管血液动力学、心输出监测。 结果：PGE1明显减低体肺循环阻力及肺动脉压力，在一定剂量范围内不影响血压，存在量效关系及时效关系。但基础肺动脉压力过高者大剂量静点PGE1可引起血压下降。结论：PGE1可明显减低体肺循环阻力及肺动脉压力，对肺动脉有相对选择性，但用量应个体化并监测血压，一般以25 ng.kg-1.min-1剂量最佳。连续用药时停药后疗效并不很快消失。
, http://www.100md.com
中图号：R544 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)02-0151-04
Clinical effects of prostaglandin E1 on primary pulmonary hypertension
REN Yi-hong,LI Tian-de
(Department of Cardiology,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)
【Abstract】Objective:This clinical study was performed in order to evaluate the effects of prostaglandin E1 (PGE1) on primary pulmonary hypertension.Methods:13 patients with primary pulmonary hypertension were observed by using Swan-Ganze catheter.Then the effects of PGE1 (15～30 ng.kg-1.min-1) on hemodynamics were observed day by day for 4 days.Results:PGE1 (15～30 ng.kg-1.min-1 VD) not only decreases pulmonary pressure and resistance,increses cardiac output and decreases systemic resistance,but also have no effects on systemic pressure in some optimal ranges.But systemic BP of 3 patients whose PAPs were more than 10.67 kPa at rest before PGE1 treatment declines (BPS<12kPa) after using PGE1 40,50,80 ng.kg-1.min-1 for 15 to 30 minutes respectively.Conclusion:PGE1 could decline pulmonary and systemic resistance and pulmonary pressure apparently,with relative selectivity to pulmonary artery.But it should be used individually and the blood pressure should be monitored.
, http://www.100md.com
Key words:prostaglandin E1 (PGE1、alprostadil、u-10136);pulmonary hypertension;primary;treatment;hemodynamics
原发性肺动脉高压治疗效果很差，其肺血管对扩血管药物反应与否及反应程度个体差异极大，寻找更好的治疗方法一直是大家关注的问题。自 50 年代成功分离前列腺素E1(PGE1)，阐明其松弛血管平滑肌及抑制血小板聚集作用之后，人们逐渐认识到它的治疗作用。近 10 年来，欧洲多国及亚洲的日本已使用PGE1 或作用相似的前列环素(PGI2)治疗原发性肺动脉高压。为探讨国产PGE1 对原发性肺动脉高压的治疗效果，设计此项临床研究。
1 对象和方法
, http://www.100md.com
1.1 对象 原发性肺动脉高压患者 13 例，男性 6 例，女性 7 例，平均年龄 38 (11～54) 岁。均为我院心内科住院患者。轻度肺动脉高压 2 例，中度 8 例，重度 3 例。
1.2 方法
1.2.1 试剂 PGE1 由江西鹿迪制药厂提供，纯度 99.9%，由中国阜外医院和日本大正制药株示会社分别测定，稳定性良好。规格：每支 100 μg，冻干粉剂。
1.2.2 仪器 7F Swan Ganz导管；Hp (HM1166A/P M64S型)心电监护仪及血压、心电图、血液动力学、心输出量插件。
1.2.3 方法 患者入院后，给予常规综合治疗，停用扩血管药物、强心药物。取样前 48～72 h 停用间断使用的利尿剂。
, http://www.100md.com 经颈内静脉穿刺法送入7F Swan-Ganz导管，测定血液动力学参数：中心静脉压CVP、肺动脉收缩压PAPs，肺毛细血管嵌楔压PCWP；用热稀释法测心排血量，连续测 3～ 4 次，取其平均值(每次数值相差<5% 为有效)；用Hp监护仪插件监测外周肱动脉血压，记录收缩压 BPs，测 3～5 次取其平均值 。自动计算肺血管阻力 PVR、体循环血管阻力SVR。
用药方法采用以 15 ng.kg-1.min-1起，每天追加 5 ng.kg-1.min-1 共 4d，致 30 ng.kg-1.min-1止，每日PGE1 总量为 100～200 μg，均用生理盐水输注。为观察毒副作用，4 d 后部分患者逐步追加药物浓度至 100ng.kg-1.min-1或收缩压小于 12 kPa或出现血压下降引起的不适症状时停药并对症治疗。
, 百拇医药
用药前、后 30～60 min 取得血液动力学资料。血液动力学参数均在血液动力学平稳及患者平静时呼气末测定，连续 3 个呼吸周期，取其平均值。
由于PGE1 半衰期很短 (5 min 左右，其活性二级代谢产物半衰期也仅 30 min)，每日用药间隔 12 h 以上，远超过药物代谢的 5 个半衰期，故每日未用药前的基础状态可用来比较其时效关系。
1.2.4 统计 血液动力学指标以均数±标准差(
±s)表示，用SAS统计软件包随机单位组方差分析处理，以P<0.05 为差异显著性标准。
2 结 果
2.1 对体肺循环压力及阻力参数的影响 见表 1，表 2。用药后与基础状态及各剂量组间外周血压(BPs)无明显区别。用药后肺动脉收缩压PAPs明显下降(P<0.05)，而且随PGE1 剂量加大下降幅度增加(P<0.05)，在 25～30ng.kg-1.min-1 时降至低谷。
, 百拇医药
表1 PGE1对体肺压力、阻力指标的影响(量效关系，±s) 参 数
剂量(ng.kg-1.min-1)
0
15
20
25
30
BPs(kPa)
15.69±3.21
15.37±2.83
, 百拇医药
14.74±2.71
15.27±3.27
14.90±3.35
PAPs(kPa)
9.55±5.55
8.59±5.04*
7.93±4.84△*
7.24±5.63△＃*
7.33±5.56△＃*
, 百拇医药
CVP(kPa)
0.60±0.49
0.60±0.49
0.56±0.47
0.53±0.48
0.60±0.54
PCWP(kPa)
1.11±0.40
1.09±0.42
1.03±0.20
1.02±0.22
0.96±0.36
, 百拇医药
PVR dyns/cm5
979.86±1061.45
766.00±853.76*
705.57±794.64*
531.17±727.11△＃*
514.00±675.25△＃*
SVR dyns/cm5
2143.14±806.59
, 百拇医药
1625.14±549.31*
1500.29±440.95*
1367.00±332.59*
1212.50±270.22△＃*
*与0 ng.kg-1.min-1比P<0.05，△与15 ng.kg-1.min-1比P<0.05；＃与20 ng.kg-1.min-1比P<0.05表2 PGE1对体肺压力、阻力指标的影响(时效关系，±s，t/d)
, http://www.100md.com
参 数
时 间
1
2
3
4
BPs(kPa)
15.69±3.21
15.24±2.47
15.49±2.64
14.66±2.37
PAPs(kPa)
9.55±5.55
, 百拇医药
9.60±5.27*
8.30±6.11△*
7.91±5.86△＃*
CVP(kPa)
0.60±0.49
0.58±0.52
0.53±0.50
0.67±0.47
PCWP(kPa)
1.11±0.39
, http://www.100md.com
1.43±0.96
1.36±0.78
3.39±0.33
PVR dyns/cm5
979.86±1061.45
965.14±1078.39*
840.17±1109.92*△
767.33±1013.34△＃*
SVR dyns/cm5
, http://www.100md.com
2143.14±806.59
1980.00±870.38
1728.50±621.40*△
1735.83±650.13*△
PGE1 0 ng.kg-1.min-1.与第一天比P<0.05；△与第二天比P<0.05；＃与第三天比P<0.05
肺血管阻力PVR用药后明显下降(P<0.05)，且随剂量增加PVR下降幅度逐渐增加(P<0.05)，25～30 ng.kg-1.min-1时下降幅度最大(45.8%、 47.5%)但仍高于正常值(正常值 PVR 100～250 dyns/cm5)[4]。外周循环阻力SVR用药后也明显下降(P<0.05)，25～30 ng.kg-1.min-1下降更明显 (36.2%、 43.4%，P<0.05)。
, 百拇医药
中心静脉压CVP和肺毛细血管楔压PCWP则无明显变化。
综合考虑体、肺压力和阻力指标变化的量效关系，以 25 ng.kg-1.min-1左右效果最佳。
连续用药各天基础状态的比较反映了药物的后遗生物效应和一定程度上的时效关系。本研究发现连续用药 4 d 间，外周血压BPs无明显变化。 3～4 d 时PAPs逐日明显下降(P<0.05)，肺血管阻力PVR在 2～4 d 也有逐日下降(P<0.05)，PVR下降幅度依次为 1.50%、 14.26%、 21.69%。体血管阻力SVR在 3～4 d 也出现下降(P<0.05)，SVR下降幅依次为 19.35%、 19.01%。中心静脉压CVP和肺毛细血管楔压PCWP无明显变化。
值得注意的是，1 例在PGE1 剂量 40 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=15.3 kPa)时，1 例在剂量 50 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=18.3 kPa)时，1 例在剂量 80 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=11.2 kPa)时，静脉点滴 15～30 min 后出现外周血压的下降(BPs<12 kPa)及头晕、恶心，经停药、适当补液和小剂量多巴胺静脉点滴后好转。
, 百拇医药
2.2 不良反应 80% 患者出现不同程度的输液部位静脉炎性反应和局部疼痛，绝大多数患者停药 1～2 h 后红痛消失；部分患者有轻度头痛感； 1 例患者出现严重腹泻； 3 例患者用药量增大到一定程度时出现血压下降。
3 讨 论
3.1 对体肺循环压力影响 本研究可见，使用PGE1 后血压变化不大，而肺血管压力却有明显下降，并有量效关系，在 25～30 ng.kg-1.min-1时肺血管压力的下降达到顶峰，提示PGE1 可能存在对肺血管的相对选择性，在一定剂量范围内(本研究为 15～30 ng.kg-1.min-1)使用时，在降肺动脉压力的同时对体循环压力无重大影响，因而避免了对重要脏器引起低灌注的可能。
3.2 对体肺循环阻力影响 PGE1 还使肺血管阻力明显下降，也存在量效关系，阻力下降在 25～30 ng.kg-1.min-1时达到峰值，而且超过了当时的体循环阻力的下降幅度，进一步说明了对肺血管的相对选择性；本实验中PGE1 引起肺血管阻力下降达 47.5%，与目前已报道的任何临床常用扩血管药物相比都处于效果最好的地位：据报导PGI2[10]使肺总血管阻力下降 50%，吸入一氧化氮[11]使之下降 39.3%，腺苷[2]使PVR下降 37%～38%，钙拮抗剂尼菲地平、地尔硫NFDB8使PVR下降 34%～39%[3、4]，转换酶抑制剂开搏通使PVR下降 30%～35%[5]，硝酸甘油使PVR下降 9%[1]，吸氧使PVR下降 10%[6]，肼苯达嗪、妥拉苏林、芬妥拉明使PVR下降不超过 15%[7]，PGE1 在减低PVR方面优于异丙肾上腺素[8]，优于三甲噻芳[9]。目前国际上治疗原发性肺动脉高压使用最广泛的口服血管扩张剂是钙拮抗剂，约 2/3 有效，对一些口服药物无效者，特别是作为联合心肺移植手术的一个桥梁，PGI2 静脉泵入正在被广泛使用。
, http://www.100md.com
所以，PGE1在 ≤30 ng.kg-1.min-1时不仅不影响外周血压，而且可引起体循环血管阻力明显下降，并存在明确的量效关系，这有利于保证重要脏器灌注压力的同时减低灌注的阻力，因而利于改善脏器血液供应情况。这与许多报道指出的PGE1 在低血压状态下仍能保证心脏肾脏等灌注相一致。
3.3 PGE1 的时效关系 以往报道认为PGE1半衰期仅 5 min 左右，其活性二级代谢产物半衰期也仅 30 min，而且许多临床试验均认为停止用药几个小时 (1～2 h) 后其临床作用消失，但从本实验用药前后每日基础状态时效分析发现，停止用药十几小时后仍存在PGE1 对肺动脉压力、阻力及外周血管阻力的影响，而且随累及用药天数的增加，其后遗效应也累及增加，提示PGE1 在体内可能存在一定量活性形式的保存或转化，发挥更久的生物学效益，即可能有一个较长的生物半衰期，此现象和原因还未见报道，值得进一步实验证实。
, 百拇医药
3.4 PGE1 应用中注意问题 本研究显示，由于肺动脉高压程度及硬化程度的不同，对PGE1 的反应性及耐受性不同，在超过一定剂量后，则会引起血压明显下降并伴有一定症状出现，发生此现象者均为原发性肺动脉高压压力较高者(用药前静息 PAPs>10.7 kPa)。提示，PGE1 在超过一定限度时，对严重肺动脉高压者可能引起血压下降，而且因个体状况不同，其限度剂量不同，所以使用中应监测血压。考虑出现这种现象的原因可能是全身血管明显扩张，但同时由于肺血管严重硬化，肺循环阻力过大，而且严重硬化血管肌性成分明显减少，对PGE1 的反应性受限而扩张受限，血液从右心向左心输出受限，造成体循环血容量相对不足，从而引起血压下降。
综上所述，PGE1对原发性肺动脉高压的血液动力学改善有益。虽然存在一些不良反应，但控制剂量和监测血压情况下，仍可安全、有效的使用，而且具有相对肺血管选择性，并减低外周血管阻力，有可能更好地保持重要脏器的灌注。
, 百拇医药
作者简介：任艺虹，女，1964-12-31生，北京市人，汉族，1989年北京医科大学毕业，1997年军医进修学院心血管内科硕士毕业，解放军总医院心血管内科主治医师；发表论文5篇。电话：(010)66936033
参考文献
1，Kreiner G,Siostrzonek P,Heinz G et al.Drug-testing in patients with pulmonary hypertension of unknown cause[J].Eur Heart J,1992,13(6):776-780.
2，Schrader BJ,Inbar S,Kanfmann L et al.Comparison of the effects of adenosin and nifedipine in pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol,1992，19(5):1060-1064.
, 百拇医药
3，Nootens M,Kaufmann E,Rich S.Short-term effectiveness of nifedipine in secondary pulmonary hypertension[J].Am J Cardiol,1993,71(16):1475-1476.
4，Inbar S,Schrader BJ,Kaufmann E et al.Effects of adenosine in combination with calcium channel blockers in patients with primary pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol,1993,21(2):413-418.
5，Wang S.The effect of coptopril on hemodynamics in patients of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension[J].Chung Hua Nei Ko Tsa Chih,1993,328):545-548.
, 百拇医药
6，Gensini G,Rostogno C,Felici M et al.Oxygen therapy and pulmonary hypertension in chronic obstructive bronchopneumopathies[J].Recenti Prog Med,1996,87(2):81-85.
7，Houde C,Bohn DJ,Freedom RM et al.Profile of paediatric patients with pulmonary hypertension judge by responsiveness to vasodilators[J].Br Heart J,1993,70(5):461-468.
8，Camara ML,Aris A,Alvarez J et al.Hemodynamic effects of prostaglandin E1 and isoproterenol early after cardiac operations for mitral stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1992,103(6):1177-1185.
, http://www.100md.com
9，Sakata S,Matsumoto Y,Yasumoto S et al.Effects of trimetaphan on hemodynamics and pulmonary gas exchange-a comparison with those of nitroglycerin and prostaglandin E1[J].Masui,1995,44(4):516-521.
10，Stibon O,Brenot F,Denjean A et al.Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension[J].AM J Respir Care Med,1995,151:384-389.
11，Dagher E,Dumont L,Chartrand C et al.Effects of PGE1 in experimental vasoconstriotive pulmonary hypertension[J].Eru Surg Res,1993,25(2):65-73.
收稿日期：1999-10-02
修回日期：1999-11-03, http://www.100md.com
单位：解放军总医院心血管内科，北京 100853
关键词：前列腺素E1(PGE1)；肺动脉高压；原发性；治疗；血流动力学
军医进修学院学报000223 【摘要】目的：了解前列腺素E1(PGE1)对原发性肺动脉高压的治疗效果。方法：13例原发性肺动脉高压(男6女7) 每日PGE1 100～200 μg，以15 ng.kg-1.min-1起，每天追加5ng.kg-1.min-1共4 d，致30 ng.kg-1.min-1止，静脉输注。血压、心率及Swan-Ganz导管血液动力学、心输出监测。 结果：PGE1明显减低体肺循环阻力及肺动脉压力，在一定剂量范围内不影响血压，存在量效关系及时效关系。但基础肺动脉压力过高者大剂量静点PGE1可引起血压下降。结论：PGE1可明显减低体肺循环阻力及肺动脉压力，对肺动脉有相对选择性，但用量应个体化并监测血压，一般以25 ng.kg-1.min-1剂量最佳。连续用药时停药后疗效并不很快消失。
, http://www.100md.com
中图号：R544 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)02-0151-04
Clinical effects of prostaglandin E1 on primary pulmonary hypertension
REN Yi-hong,LI Tian-de
(Department of Cardiology,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)
【Abstract】Objective:This clinical study was performed in order to evaluate the effects of prostaglandin E1 (PGE1) on primary pulmonary hypertension.Methods:13 patients with primary pulmonary hypertension were observed by using Swan-Ganze catheter.Then the effects of PGE1 (15～30 ng.kg-1.min-1) on hemodynamics were observed day by day for 4 days.Results:PGE1 (15～30 ng.kg-1.min-1 VD) not only decreases pulmonary pressure and resistance,increses cardiac output and decreases systemic resistance,but also have no effects on systemic pressure in some optimal ranges.But systemic BP of 3 patients whose PAPs were more than 10.67 kPa at rest before PGE1 treatment declines (BPS<12kPa) after using PGE1 40,50,80 ng.kg-1.min-1 for 15 to 30 minutes respectively.Conclusion:PGE1 could decline pulmonary and systemic resistance and pulmonary pressure apparently,with relative selectivity to pulmonary artery.But it should be used individually and the blood pressure should be monitored.
, http://www.100md.com
Key words:prostaglandin E1 (PGE1、alprostadil、u-10136);pulmonary hypertension;primary;treatment;hemodynamics
原发性肺动脉高压治疗效果很差，其肺血管对扩血管药物反应与否及反应程度个体差异极大，寻找更好的治疗方法一直是大家关注的问题。自 50 年代成功分离前列腺素E1(PGE1)，阐明其松弛血管平滑肌及抑制血小板聚集作用之后，人们逐渐认识到它的治疗作用。近 10 年来，欧洲多国及亚洲的日本已使用PGE1 或作用相似的前列环素(PGI2)治疗原发性肺动脉高压。为探讨国产PGE1 对原发性肺动脉高压的治疗效果，设计此项临床研究。
1 对象和方法
, http://www.100md.com
1.1 对象 原发性肺动脉高压患者 13 例，男性 6 例，女性 7 例，平均年龄 38 (11～54) 岁。均为我院心内科住院患者。轻度肺动脉高压 2 例，中度 8 例，重度 3 例。
1.2 方法
1.2.1 试剂 PGE1 由江西鹿迪制药厂提供，纯度 99.9%，由中国阜外医院和日本大正制药株示会社分别测定，稳定性良好。规格：每支 100 μg，冻干粉剂。
1.2.2 仪器 7F Swan Ganz导管；Hp (HM1166A/P M64S型)心电监护仪及血压、心电图、血液动力学、心输出量插件。
1.2.3 方法 患者入院后，给予常规综合治疗，停用扩血管药物、强心药物。取样前 48～72 h 停用间断使用的利尿剂。
, http://www.100md.com 经颈内静脉穿刺法送入7F Swan-Ganz导管，测定血液动力学参数：中心静脉压CVP、肺动脉收缩压PAPs，肺毛细血管嵌楔压PCWP；用热稀释法测心排血量，连续测 3～ 4 次，取其平均值(每次数值相差<5% 为有效)；用Hp监护仪插件监测外周肱动脉血压，记录收缩压 BPs，测 3～5 次取其平均值 。自动计算肺血管阻力 PVR、体循环血管阻力SVR。
用药方法采用以 15 ng.kg-1.min-1起，每天追加 5 ng.kg-1.min-1 共 4d，致 30 ng.kg-1.min-1止，每日PGE1 总量为 100～200 μg，均用生理盐水输注。为观察毒副作用，4 d 后部分患者逐步追加药物浓度至 100ng.kg-1.min-1或收缩压小于 12 kPa或出现血压下降引起的不适症状时停药并对症治疗。
, 百拇医药
用药前、后 30～60 min 取得血液动力学资料。血液动力学参数均在血液动力学平稳及患者平静时呼气末测定，连续 3 个呼吸周期，取其平均值。
由于PGE1 半衰期很短 (5 min 左右，其活性二级代谢产物半衰期也仅 30 min)，每日用药间隔 12 h 以上，远超过药物代谢的 5 个半衰期，故每日未用药前的基础状态可用来比较其时效关系。
1.2.4 统计 血液动力学指标以均数±标准差(
±s)表示，用SAS统计软件包随机单位组方差分析处理，以P<0.05 为差异显著性标准。2 结 果
2.1 对体肺循环压力及阻力参数的影响 见表 1，表 2。用药后与基础状态及各剂量组间外周血压(BPs)无明显区别。用药后肺动脉收缩压PAPs明显下降(P<0.05)，而且随PGE1 剂量加大下降幅度增加(P<0.05)，在 25～30ng.kg-1.min-1 时降至低谷。
, 百拇医药
表1 PGE1对体肺压力、阻力指标的影响(量效关系，
±s) 参 数剂量(ng.kg-1.min-1)
0
15
20
25
30
BPs(kPa)
15.69±3.21
15.37±2.83
, 百拇医药
14.74±2.71
15.27±3.27
14.90±3.35
PAPs(kPa)
9.55±5.55
8.59±5.04*
7.93±4.84△*
7.24±5.63△＃*
7.33±5.56△＃*
, 百拇医药
CVP(kPa)
0.60±0.49
0.60±0.49
0.56±0.47
0.53±0.48
0.60±0.54
PCWP(kPa)
1.11±0.40
1.09±0.42
1.03±0.20
1.02±0.22
0.96±0.36
, 百拇医药
PVR dyns/cm5
979.86±1061.45
766.00±853.76*
705.57±794.64*
531.17±727.11△＃*
514.00±675.25△＃*
SVR dyns/cm5
2143.14±806.59
, 百拇医药
1625.14±549.31*
1500.29±440.95*
1367.00±332.59*
1212.50±270.22△＃*
*与0 ng.kg-1.min-1比P<0.05，△与15 ng.kg-1.min-1比P<0.05；＃与20 ng.kg-1.min-1比P<0.05表2 PGE1对体肺压力、阻力指标的影响(时效关系，
±s，t/d), http://www.100md.com
参 数
时 间
1
2
3
4
BPs(kPa)
15.69±3.21
15.24±2.47
15.49±2.64
14.66±2.37
PAPs(kPa)
9.55±5.55
, 百拇医药
9.60±5.27*
8.30±6.11△*
7.91±5.86△＃*
CVP(kPa)
0.60±0.49
0.58±0.52
0.53±0.50
0.67±0.47
PCWP(kPa)
1.11±0.39
, http://www.100md.com
1.43±0.96
1.36±0.78
3.39±0.33
PVR dyns/cm5
979.86±1061.45
965.14±1078.39*
840.17±1109.92*△
767.33±1013.34△＃*
SVR dyns/cm5
, http://www.100md.com
2143.14±806.59
1980.00±870.38
1728.50±621.40*△
1735.83±650.13*△
PGE1 0 ng.kg-1.min-1.与第一天比P<0.05；△与第二天比P<0.05；＃与第三天比P<0.05
肺血管阻力PVR用药后明显下降(P<0.05)，且随剂量增加PVR下降幅度逐渐增加(P<0.05)，25～30 ng.kg-1.min-1时下降幅度最大(45.8%、 47.5%)但仍高于正常值(正常值 PVR 100～250 dyns/cm5)[4]。外周循环阻力SVR用药后也明显下降(P<0.05)，25～30 ng.kg-1.min-1下降更明显 (36.2%、 43.4%，P<0.05)。
, 百拇医药
中心静脉压CVP和肺毛细血管楔压PCWP则无明显变化。
综合考虑体、肺压力和阻力指标变化的量效关系，以 25 ng.kg-1.min-1左右效果最佳。
连续用药各天基础状态的比较反映了药物的后遗生物效应和一定程度上的时效关系。本研究发现连续用药 4 d 间，外周血压BPs无明显变化。 3～4 d 时PAPs逐日明显下降(P<0.05)，肺血管阻力PVR在 2～4 d 也有逐日下降(P<0.05)，PVR下降幅度依次为 1.50%、 14.26%、 21.69%。体血管阻力SVR在 3～4 d 也出现下降(P<0.05)，SVR下降幅依次为 19.35%、 19.01%。中心静脉压CVP和肺毛细血管楔压PCWP无明显变化。
值得注意的是，1 例在PGE1 剂量 40 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=15.3 kPa)时，1 例在剂量 50 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=18.3 kPa)时，1 例在剂量 80 ng.kg-1.min-1(治疗前静息状态PAPs=11.2 kPa)时，静脉点滴 15～30 min 后出现外周血压的下降(BPs<12 kPa)及头晕、恶心，经停药、适当补液和小剂量多巴胺静脉点滴后好转。
, 百拇医药
2.2 不良反应 80% 患者出现不同程度的输液部位静脉炎性反应和局部疼痛，绝大多数患者停药 1～2 h 后红痛消失；部分患者有轻度头痛感； 1 例患者出现严重腹泻； 3 例患者用药量增大到一定程度时出现血压下降。
3 讨 论
3.1 对体肺循环压力影响 本研究可见，使用PGE1 后血压变化不大，而肺血管压力却有明显下降，并有量效关系，在 25～30 ng.kg-1.min-1时肺血管压力的下降达到顶峰，提示PGE1 可能存在对肺血管的相对选择性，在一定剂量范围内(本研究为 15～30 ng.kg-1.min-1)使用时，在降肺动脉压力的同时对体循环压力无重大影响，因而避免了对重要脏器引起低灌注的可能。
3.2 对体肺循环阻力影响 PGE1 还使肺血管阻力明显下降，也存在量效关系，阻力下降在 25～30 ng.kg-1.min-1时达到峰值，而且超过了当时的体循环阻力的下降幅度，进一步说明了对肺血管的相对选择性；本实验中PGE1 引起肺血管阻力下降达 47.5%，与目前已报道的任何临床常用扩血管药物相比都处于效果最好的地位：据报导PGI2[10]使肺总血管阻力下降 50%，吸入一氧化氮[11]使之下降 39.3%，腺苷[2]使PVR下降 37%～38%，钙拮抗剂尼菲地平、地尔硫NFDB8使PVR下降 34%～39%[3、4]，转换酶抑制剂开搏通使PVR下降 30%～35%[5]，硝酸甘油使PVR下降 9%[1]，吸氧使PVR下降 10%[6]，肼苯达嗪、妥拉苏林、芬妥拉明使PVR下降不超过 15%[7]，PGE1 在减低PVR方面优于异丙肾上腺素[8]，优于三甲噻芳[9]。目前国际上治疗原发性肺动脉高压使用最广泛的口服血管扩张剂是钙拮抗剂，约 2/3 有效，对一些口服药物无效者，特别是作为联合心肺移植手术的一个桥梁，PGI2 静脉泵入正在被广泛使用。
, http://www.100md.com
所以，PGE1在 ≤30 ng.kg-1.min-1时不仅不影响外周血压，而且可引起体循环血管阻力明显下降，并存在明确的量效关系，这有利于保证重要脏器灌注压力的同时减低灌注的阻力，因而利于改善脏器血液供应情况。这与许多报道指出的PGE1 在低血压状态下仍能保证心脏肾脏等灌注相一致。
3.3 PGE1 的时效关系 以往报道认为PGE1半衰期仅 5 min 左右，其活性二级代谢产物半衰期也仅 30 min，而且许多临床试验均认为停止用药几个小时 (1～2 h) 后其临床作用消失，但从本实验用药前后每日基础状态时效分析发现，停止用药十几小时后仍存在PGE1 对肺动脉压力、阻力及外周血管阻力的影响，而且随累及用药天数的增加，其后遗效应也累及增加，提示PGE1 在体内可能存在一定量活性形式的保存或转化，发挥更久的生物学效益，即可能有一个较长的生物半衰期，此现象和原因还未见报道，值得进一步实验证实。
, 百拇医药
3.4 PGE1 应用中注意问题 本研究显示，由于肺动脉高压程度及硬化程度的不同，对PGE1 的反应性及耐受性不同，在超过一定剂量后，则会引起血压明显下降并伴有一定症状出现，发生此现象者均为原发性肺动脉高压压力较高者(用药前静息 PAPs>10.7 kPa)。提示，PGE1 在超过一定限度时，对严重肺动脉高压者可能引起血压下降，而且因个体状况不同，其限度剂量不同，所以使用中应监测血压。考虑出现这种现象的原因可能是全身血管明显扩张，但同时由于肺血管严重硬化，肺循环阻力过大，而且严重硬化血管肌性成分明显减少，对PGE1 的反应性受限而扩张受限，血液从右心向左心输出受限，造成体循环血容量相对不足，从而引起血压下降。
综上所述，PGE1对原发性肺动脉高压的血液动力学改善有益。虽然存在一些不良反应，但控制剂量和监测血压情况下，仍可安全、有效的使用，而且具有相对肺血管选择性，并减低外周血管阻力，有可能更好地保持重要脏器的灌注。
, 百拇医药
作者简介：任艺虹，女，1964-12-31生，北京市人，汉族，1989年北京医科大学毕业，1997年军医进修学院心血管内科硕士毕业，解放军总医院心血管内科主治医师；发表论文5篇。电话：(010)66936033
参考文献
1，Kreiner G,Siostrzonek P,Heinz G et al.Drug-testing in patients with pulmonary hypertension of unknown cause[J].Eur Heart J,1992,13(6):776-780.
2，Schrader BJ,Inbar S,Kanfmann L et al.Comparison of the effects of adenosin and nifedipine in pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol,1992，19(5):1060-1064.
, 百拇医药
3，Nootens M,Kaufmann E,Rich S.Short-term effectiveness of nifedipine in secondary pulmonary hypertension[J].Am J Cardiol,1993,71(16):1475-1476.
4，Inbar S,Schrader BJ,Kaufmann E et al.Effects of adenosine in combination with calcium channel blockers in patients with primary pulmonary hypertension[J].Am Coll Cardiol,1993,21(2):413-418.
5，Wang S.The effect of coptopril on hemodynamics in patients of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension[J].Chung Hua Nei Ko Tsa Chih,1993,328):545-548.
, 百拇医药
6，Gensini G,Rostogno C,Felici M et al.Oxygen therapy and pulmonary hypertension in chronic obstructive bronchopneumopathies[J].Recenti Prog Med,1996,87(2):81-85.
7，Houde C,Bohn DJ,Freedom RM et al.Profile of paediatric patients with pulmonary hypertension judge by responsiveness to vasodilators[J].Br Heart J,1993,70(5):461-468.
8，Camara ML,Aris A,Alvarez J et al.Hemodynamic effects of prostaglandin E1 and isoproterenol early after cardiac operations for mitral stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1992,103(6):1177-1185.
, http://www.100md.com
9，Sakata S,Matsumoto Y,Yasumoto S et al.Effects of trimetaphan on hemodynamics and pulmonary gas exchange-a comparison with those of nitroglycerin and prostaglandin E1[J].Masui,1995,44(4):516-521.
10，Stibon O,Brenot F,Denjean A et al.Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension[J].AM J Respir Care Med,1995,151:384-389.
11，Dagher E,Dumont L,Chartrand C et al.Effects of PGE1 in experimental vasoconstriotive pulmonary hypertension[J].Eru Surg Res,1993,25(2):65-73.
收稿日期：1999-10-02
修回日期：1999-11-03, http://www.100md.com