氯氮平对难治性精神分裂症的疗效与D2受体基因的关系
作者：罗星光 江开达 顾牛范
单位：罗星光(200032 上海医科大学精神医学教研室)；江开达(200032 上海医科大学精神医学教研室)；顾牛范(200032 上海医科大学精神医学教研室)
关键词：氯氮平；难治性精神分裂症；D2受体基因；性别
临床精神医学杂志000201 摘 要：目的：探讨与氯氮平对难治性精神分裂症疗效有关的D2受体基因的基因型以及其他相关因素。 方法：抽取100例难治性精神分裂症患者，给予氯氮平≥400mg/d治疗2个月。用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)评定氯氮平疗效，用多聚酶链式反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLPs)技术测定所研究对象的基因型和等位基因。 结果：发现氯氮平对难治性精神分裂症患者的疗效与患者性别明显相关，而与D2受体基因无关。 结论：氯氮平对男性难治性精神分裂症患者疗效较好，但难以通过检测D2受体基因来预测氯氮平对难治性患者的疗效。
, 百拇医药
A study on the relationship between the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenia and the D2 receptor gene
Luo Xingguang Jiang Kaida Gu Niufan
(Department of Psychological Medicine,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)
Abstract：Objective：To investigate the relationship between the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients and the D2 receptor gene and the other related factors. Method：100 treatment-refractory in-patients with schizophrenia had been treated by clozapine(≥400mg/d) for 2 months. The responses to clozapine were rated with PANSS (positive and negative symptom scale) and the genotypes and alleles in these patients were examined with restriction fragment length polymorphisms (RFLPs) technique. Results：The responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients are significiantly related to the sexes but not to the D2 receptor gene. Conclusion：The responses to clozapine for the male treatment-refractory schizophrenic patients are better than the female. The D2 receptor gene can not predict the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients.
, 百拇医药
Key Words：Clozapine Treatment-refractory schizophrenia D2 receptor gene Sex
氯氮平是目前我国精神科临床上最常用的抗精神病药之一，约有40%的精神分裂症病人使用了氯氮平，单一使用氯氮平治疗也是目前精神科临床上最常见的治疗方案[1]。在实际中，氯氮平已成为我国精神科临床上第一线抗精神病药之一。但由于氯氮平可能引起粒细胞缺乏症，所以国外并不把氯氮平作为临床第一线药物使用 ，而主要用于治疗难治性精神分裂症。难治性精神分裂症是一个与氯氮平作用机制密切相关的特殊亚群[2]。
氯氮平广泛作用于多种神经递质受体，它对5-HT2a(Ki=2.5nM)、5-HT6(Ki=4.0nM)、5-HT7(Ki=6.3nM)、5-HT2c(Ki=8.6nM)、D4(Ki=9.0nM)、5-HT3(Ki=9.5nM)受体都有很强的亲和力，对D2(Ki=172nM)、D1(Ki=254nM)、D5(Ki=454nM)、D3(Ki=555nM)、5-HT1a(Ki=640nM)受体也有一定的亲和力，它还作用于去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱能受体、组胺受体、AMPA受体、海人藻受体等[3]。其中氯氮平对D2受体的弱亲和力是否与氯氮平的临床疗效有关?本研究目的就是从基因水平探讨D2受体在氯氮平对难治性精神分裂症的疗效中的作用，同时对其它可能影响氯氮平疗效的因素也进行分析。
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1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 难治性精神分裂症患者入组标准：①符合CCMD-2-R中有关精神分裂症的诊断标准；②总病程至少5年；③曾用至少两种化学结构不同的典型抗精神病药治疗，剂量相当于氯丙嗪800mg/d，疗程至少6周，但疗效仍差；④入组时阳性症状与阴性症状量表(PANSS)分≥70分；⑤排除脑器质性疾病，智能障碍。
1.1.2 一般资料：按整群抽样方法抽取上海市精神卫生中心1998年7月～1999年2月住院符合入组标准的难治性精神分裂症病人100例，男62例，女38例；年龄21～70岁，平均(45.0±8.7)岁；病程5～40年，平均(20.6±9.1)年；入组时PANSS评分70～137分，平均(87.3±15.5)分；有阳性家族史的29例，家族史阴性者71例。
1.2 方法
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1.2.1 治疗要求：①病人经1周清洗期后，单一使用氯氮平治疗，勿合并其它抗精神病药及电休克治疗，必要时可合并用抗震颤麻痹药及苯二氮
类药物；②疗程8周；③氯氮平剂量≥400mg/d；④出现严重副反应者或病情迅速恶化者停药或换药。
1.2.2 疗效评定：PANSS量表在治疗前及治疗8周后各评定一次。以PANSS量表的减分率[=(治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线30分)]评定疗效，≥30%为有效，<30%为无效。
1.2.3 基因型检测：对研究对象采血，按常规法提取DNA，然后用多聚酶链式反应(PCR)扩增及限制性片段长度多态性(RFLPs)技术对D2受体基因TaqⅠA-RFLP多态性进行分析。
用Grandy(1993)[4]设计的引物D2-1和D2-2对D2受体基因编码区下游～10kb处含有TaqⅠA位点的片段(长310bp)进行PCR扩增，扩增后的产物用内切酶TaqⅠ直接酶切，酶切产物在3%琼脂糖凝胶(含EB)中电泳0.5h(150V)，然后观察酶切片段分布及大小。如果D2受体基因缺乏TaqⅠA位点，则PCR产物不能被切开，即所研究对象等位基因为A1；如果D2受体基因存在TaqⅠA位点，则PCR产物被切成两个片段(180bp+130bp)，即所研究对象等位基因为A2；个体所携带的两个等位基因均为A1时，则判断其基因型为A1/1型；两个等位基因均为A2时，则其基因型为A2/2型；两个等位基因分别为A1、A2时，则其基因型为A1/2型。本研究中PCR产物中还有一条长400bp的片段，所有研究对象中该片段均被内切酶TaqⅠ切成320bp和80bp的片段，不影响特异性条带的酶切以及基因型的判断。
, 百拇医药
本研究所用引物为：D2-1：5’-CCG TCG ACG GCT GGC CAA GTT GTC TA-3’，D2：5’-CCG TCG ACC CTT CCT GAG TGT CAT CA-3’(来自Sangon公司)。PCR反应液组份包含：800ng DNA，10倍的PCR缓冲液2.5μ1，200μM dNTPs，引物各20pmol，DNA TaqⅠ酶2.7U(华美公司)，14.5μ1 H2O，总反应液25μ1。PCR反应条件：混合液先94℃预处理5分钟，再(94℃ 60秒，55℃ 60秒，72℃ 90秒)×40个循环，然后72℃延伸7分钟。每15μ1 PCR 产物用60U的内切酶TaqⅠ(华美公司)在65℃恒温环境中酶切过夜，等位基因类型由至少两个人共同观测来确定。
1.2.4 统计方法：所得资料输入电脑，以SAS统计软件中χ2、t检验实施统计。
2 结果
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2.1 氯氮平治疗难治性精神分裂症的剂量及疗效
氯氮平剂量范围400～700mg/d，平均(437±57)mg/d，对难治性精神分裂症的总有效率40.0%(40/100)。
2.2 氯氮平有效组与无效组患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度(入组时PANSS量表分)、氯氮平最大剂量及基因型、等位基因频数的比较
两组患者性别、家族史、基因型、等位基因频数的比较，经χ2检验分析，氯氮平疗效与男性呈极显著正关联(P<0.01，RR=3.22)，与家族史、基因型及等位基因均无关联(P均>0.05)。见表1。
表1 氯氮平有效组与无效组性别、家族史、D2受体基因的基因型、等位基因频数的比较(例数) 组别
性别
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家族史
基因型
基因型
基因型
基因型
等位基因
男
女
阴性
阳性
1/1
1/2
2/2
, http://www.100md.com 1/1
非1/1
2/2
非2/2
1/2
非1/2
A1
A2
有效组
31*
9
26
14
, 百拇医药
8
19
13
8
32
13
27
19
21
35
45
无效组
31
29
, http://www.100md.com
45
15
14
32
14
14
46
14
46
32
28
60
60
χ2值
, 百拇医药
6.798
1.166
1.028
0.155
1.023
0.327
0.752
P值
0.009
0.280
0.598
0.693
0.312
, 百拇医药
0.568
0.386
RR值
3.22
注：两组比较，*P<0.01； RR值为相对风险率
两组患者年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较，经t检验分析表明，以上各项均无显著差异(P均>0.05)。见表2。
表2 氯氮平有效组与无效组年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较(
±s) 组别
年龄(岁)
病程(年)
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入组时
PANSS分
氯氮平最大
剂量(mg/d)
有效组
44.8±5.8
20.2±8.8
86.4±16.4
437±58
无效组
45.2±10.2
21.0±9.4
, 百拇医药
87.9±15.1
437±57
t值
0.2285
0.4137
0.4778
0.0514
P值
0.8197
0.6800
0.6338
0.9591
3 讨论
, 百拇医药
本研究中难治性精神分裂症患者的D2受体基因的基因型总体分布完全符合Hardy-Wenberg平衡法则[5]，说明样本取自一个随机婚配的群体。本研究中氯氮平对难治性患者的有效率40.0%，基本与我们以前的报道[6]及Kane等(1988)[7]报道一致。
D2受体基因定位于11q22-23，它有7个外显子和6个内含子。Blum(1990)研究发现，D2受体基因TaqⅠA 多态性的等位基因A1与重度酒中毒及药物滥用有关。Noble(1991)发现，含等位基因A1的人脑中多巴胺受体的含量比含等位基因A2的个体少。Lawfor(1995)发现，在D2受体激动剂溴隐停的治疗下，含等位基因A1的酒中毒患者比含等位基因A2的酒中毒患者更常见焦虑与渴求。这些研究均提示：D2受体基因TaqⅠ A多态性影响着D2受体的生物学功能，如果氯氮平疗效与D2受体基因TaqⅠ A多态性相关联，就能说明氯氮平可以通过与D2受体的结合发挥其部分疗效[8]。
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本资料表明，氯氮平疗效好与男性呈极显著正关联，即氯氮平对难治性精神分裂症男性患者有效的可能性是女性患者的3.22倍，而氯氮平疗效却与D2受体基因无关联，即D2受体基因TaqⅠ A多态性不参与氯氮平的药理作用机制。氯氮平对D2受体的结合不是其发挥疗效的途径之一，难以通过检测D2受体基因的基因型来预测氯氮平疗效。
本研究从基因水平的探讨表明，D2受体与氯氮平的药理作用无关，但不排除D2受体参与氯氮平某种副作用发生的可能性。由于D2受体主要分布于脑纹状体区，这可能就是部分服用氯氮平的病人出现锥体外系副反应的原因。实际上，氯氮平在治疗剂量时对D2受体的占有率仅40%，而一般情况下，只有当脑内D2受体被占有70%时药物才会显示出疗效，当D2受体被占有80%时药物才显示出明显的锥体外系副反应[9]，所以，氯氮平通过D2受体发挥其疗效及产生锥体外系副反应的机率均是很小的。
, 百拇医药
Von Tol等(1991)[10]研究发现，氯氮平结合于D2受体的解离常数(Kd=172nM)是其治疗剂量时血浆中游离浓度(9nM)的4～30倍，这个直接证据表明，氯氮平不是通过D2受体发挥其主要的抗精神病作用的。这个结果支持本研究从不同研究角度得出的共同结论。
志谢 承蒙马兰教授指导
本课题完成于上海医科大学神经生物学国家重点实验室
本课题由高等学校博士学科点专项科研基金(编号 9748)、上海医科大学临床学科重点项目基金联合资助
参考文献
1.江开达,罗星光,李淑春,等.门诊精神药物使用情况的调查.临床精神医学杂志,1998,8:234
, http://www.100md.com
2.江开达,罗星光,江三多,等.5-HT2a受体基因T102C多态性与氯氮平疗效的关联分析.上海医科大学学报,1998,25:243
3.Meltzer HY.An overview of the mechanism of action of clozapine.J Clin Psychiatry,1994，55(suppl.B):47
4.Grandy DK,Zhang Y,Clvelli O.PCR detection of the TaqⅠ A RFLP at the DRD2 locus.Hum Mol Genet,1993,2:2197
5.杜传书，刘祖洞主编.医学遗传学.第一版.北京：人民卫生出版社，1983:262
6.罗星光,江开达.氯氮平对难治性精神分裂症疗效分析.河北精神卫生,1999,12:172
, 百拇医药
7.Kane J,Honigfeld G,Singer J, et al.Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic:a double-blind comparison with chorpromazine.Arch Gen Psychiatry,1988,45:789
8.罗星光,左玲俊,江开达.TD分子遗传学研究进展.国外医学精神病学分册,1999,26:87
9.Farde L,Nordstrom AL,Wiesel FA,et al.Position emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine.Arch Gen Psychiatry，1992,49;538
10.Van Tol HHM,Bunzow JR,Guan HC,et al.Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine.Nature,1991,350:610
收稿日期：1999-10-09, 百拇医药
单位：罗星光(200032 上海医科大学精神医学教研室)；江开达(200032 上海医科大学精神医学教研室)；顾牛范(200032 上海医科大学精神医学教研室)
关键词：氯氮平；难治性精神分裂症；D2受体基因；性别
临床精神医学杂志000201 摘 要：目的：探讨与氯氮平对难治性精神分裂症疗效有关的D2受体基因的基因型以及其他相关因素。 方法：抽取100例难治性精神分裂症患者，给予氯氮平≥400mg/d治疗2个月。用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)评定氯氮平疗效，用多聚酶链式反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLPs)技术测定所研究对象的基因型和等位基因。 结果：发现氯氮平对难治性精神分裂症患者的疗效与患者性别明显相关，而与D2受体基因无关。 结论：氯氮平对男性难治性精神分裂症患者疗效较好，但难以通过检测D2受体基因来预测氯氮平对难治性患者的疗效。
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A study on the relationship between the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenia and the D2 receptor gene
Luo Xingguang Jiang Kaida Gu Niufan
(Department of Psychological Medicine,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)
Abstract：Objective：To investigate the relationship between the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients and the D2 receptor gene and the other related factors. Method：100 treatment-refractory in-patients with schizophrenia had been treated by clozapine(≥400mg/d) for 2 months. The responses to clozapine were rated with PANSS (positive and negative symptom scale) and the genotypes and alleles in these patients were examined with restriction fragment length polymorphisms (RFLPs) technique. Results：The responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients are significiantly related to the sexes but not to the D2 receptor gene. Conclusion：The responses to clozapine for the male treatment-refractory schizophrenic patients are better than the female. The D2 receptor gene can not predict the responses to clozapine for treatment-refractory schizophrenic patients.
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Key Words：Clozapine Treatment-refractory schizophrenia D2 receptor gene Sex
氯氮平是目前我国精神科临床上最常用的抗精神病药之一，约有40%的精神分裂症病人使用了氯氮平，单一使用氯氮平治疗也是目前精神科临床上最常见的治疗方案[1]。在实际中，氯氮平已成为我国精神科临床上第一线抗精神病药之一。但由于氯氮平可能引起粒细胞缺乏症，所以国外并不把氯氮平作为临床第一线药物使用 ，而主要用于治疗难治性精神分裂症。难治性精神分裂症是一个与氯氮平作用机制密切相关的特殊亚群[2]。
氯氮平广泛作用于多种神经递质受体，它对5-HT2a(Ki=2.5nM)、5-HT6(Ki=4.0nM)、5-HT7(Ki=6.3nM)、5-HT2c(Ki=8.6nM)、D4(Ki=9.0nM)、5-HT3(Ki=9.5nM)受体都有很强的亲和力，对D2(Ki=172nM)、D1(Ki=254nM)、D5(Ki=454nM)、D3(Ki=555nM)、5-HT1a(Ki=640nM)受体也有一定的亲和力，它还作用于去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱能受体、组胺受体、AMPA受体、海人藻受体等[3]。其中氯氮平对D2受体的弱亲和力是否与氯氮平的临床疗效有关?本研究目的就是从基因水平探讨D2受体在氯氮平对难治性精神分裂症的疗效中的作用，同时对其它可能影响氯氮平疗效的因素也进行分析。
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1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 难治性精神分裂症患者入组标准：①符合CCMD-2-R中有关精神分裂症的诊断标准；②总病程至少5年；③曾用至少两种化学结构不同的典型抗精神病药治疗，剂量相当于氯丙嗪800mg/d，疗程至少6周，但疗效仍差；④入组时阳性症状与阴性症状量表(PANSS)分≥70分；⑤排除脑器质性疾病，智能障碍。
1.1.2 一般资料：按整群抽样方法抽取上海市精神卫生中心1998年7月～1999年2月住院符合入组标准的难治性精神分裂症病人100例，男62例，女38例；年龄21～70岁，平均(45.0±8.7)岁；病程5～40年，平均(20.6±9.1)年；入组时PANSS评分70～137分，平均(87.3±15.5)分；有阳性家族史的29例，家族史阴性者71例。
1.2 方法
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1.2.1 治疗要求：①病人经1周清洗期后，单一使用氯氮平治疗，勿合并其它抗精神病药及电休克治疗，必要时可合并用抗震颤麻痹药及苯二氮
类药物；②疗程8周；③氯氮平剂量≥400mg/d；④出现严重副反应者或病情迅速恶化者停药或换药。1.2.2 疗效评定：PANSS量表在治疗前及治疗8周后各评定一次。以PANSS量表的减分率[=(治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线30分)]评定疗效，≥30%为有效，<30%为无效。
1.2.3 基因型检测：对研究对象采血，按常规法提取DNA，然后用多聚酶链式反应(PCR)扩增及限制性片段长度多态性(RFLPs)技术对D2受体基因TaqⅠA-RFLP多态性进行分析。
用Grandy(1993)[4]设计的引物D2-1和D2-2对D2受体基因编码区下游～10kb处含有TaqⅠA位点的片段(长310bp)进行PCR扩增，扩增后的产物用内切酶TaqⅠ直接酶切，酶切产物在3%琼脂糖凝胶(含EB)中电泳0.5h(150V)，然后观察酶切片段分布及大小。如果D2受体基因缺乏TaqⅠA位点，则PCR产物不能被切开，即所研究对象等位基因为A1；如果D2受体基因存在TaqⅠA位点，则PCR产物被切成两个片段(180bp+130bp)，即所研究对象等位基因为A2；个体所携带的两个等位基因均为A1时，则判断其基因型为A1/1型；两个等位基因均为A2时，则其基因型为A2/2型；两个等位基因分别为A1、A2时，则其基因型为A1/2型。本研究中PCR产物中还有一条长400bp的片段，所有研究对象中该片段均被内切酶TaqⅠ切成320bp和80bp的片段，不影响特异性条带的酶切以及基因型的判断。
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本研究所用引物为：D2-1：5’-CCG TCG ACG GCT GGC CAA GTT GTC TA-3’，D2：5’-CCG TCG ACC CTT CCT GAG TGT CAT CA-3’(来自Sangon公司)。PCR反应液组份包含：800ng DNA，10倍的PCR缓冲液2.5μ1，200μM dNTPs，引物各20pmol，DNA TaqⅠ酶2.7U(华美公司)，14.5μ1 H2O，总反应液25μ1。PCR反应条件：混合液先94℃预处理5分钟，再(94℃ 60秒，55℃ 60秒，72℃ 90秒)×40个循环，然后72℃延伸7分钟。每15μ1 PCR 产物用60U的内切酶TaqⅠ(华美公司)在65℃恒温环境中酶切过夜，等位基因类型由至少两个人共同观测来确定。
1.2.4 统计方法：所得资料输入电脑，以SAS统计软件中χ2、t检验实施统计。
2 结果
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2.1 氯氮平治疗难治性精神分裂症的剂量及疗效
氯氮平剂量范围400～700mg/d，平均(437±57)mg/d，对难治性精神分裂症的总有效率40.0%(40/100)。
2.2 氯氮平有效组与无效组患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度(入组时PANSS量表分)、氯氮平最大剂量及基因型、等位基因频数的比较
两组患者性别、家族史、基因型、等位基因频数的比较，经χ2检验分析，氯氮平疗效与男性呈极显著正关联(P<0.01，RR=3.22)，与家族史、基因型及等位基因均无关联(P均>0.05)。见表1。
表1 氯氮平有效组与无效组性别、家族史、D2受体基因的基因型、等位基因频数的比较(例数) 组别
性别
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家族史
基因型
基因型
基因型
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男
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χ2值
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P值
0.009
0.280
0.598
0.693
0.312
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0.568
0.386
RR值
3.22
注：两组比较，*P<0.01； RR值为相对风险率
两组患者年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较，经t检验分析表明，以上各项均无显著差异(P均>0.05)。见表2。
表2 氯氮平有效组与无效组年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较(
±s) 组别年龄(岁)
病程(年)
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入组时
PANSS分
氯氮平最大
剂量(mg/d)
有效组
44.8±5.8
20.2±8.8
86.4±16.4
437±58
无效组
45.2±10.2
21.0±9.4
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87.9±15.1
437±57
t值
0.2285
0.4137
0.4778
0.0514
P值
0.8197
0.6800
0.6338
0.9591
3 讨论
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本研究中难治性精神分裂症患者的D2受体基因的基因型总体分布完全符合Hardy-Wenberg平衡法则[5]，说明样本取自一个随机婚配的群体。本研究中氯氮平对难治性患者的有效率40.0%，基本与我们以前的报道[6]及Kane等(1988)[7]报道一致。
D2受体基因定位于11q22-23，它有7个外显子和6个内含子。Blum(1990)研究发现，D2受体基因TaqⅠA 多态性的等位基因A1与重度酒中毒及药物滥用有关。Noble(1991)发现，含等位基因A1的人脑中多巴胺受体的含量比含等位基因A2的个体少。Lawfor(1995)发现，在D2受体激动剂溴隐停的治疗下，含等位基因A1的酒中毒患者比含等位基因A2的酒中毒患者更常见焦虑与渴求。这些研究均提示：D2受体基因TaqⅠ A多态性影响着D2受体的生物学功能，如果氯氮平疗效与D2受体基因TaqⅠ A多态性相关联，就能说明氯氮平可以通过与D2受体的结合发挥其部分疗效[8]。
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本资料表明，氯氮平疗效好与男性呈极显著正关联，即氯氮平对难治性精神分裂症男性患者有效的可能性是女性患者的3.22倍，而氯氮平疗效却与D2受体基因无关联，即D2受体基因TaqⅠ A多态性不参与氯氮平的药理作用机制。氯氮平对D2受体的结合不是其发挥疗效的途径之一，难以通过检测D2受体基因的基因型来预测氯氮平疗效。
本研究从基因水平的探讨表明，D2受体与氯氮平的药理作用无关，但不排除D2受体参与氯氮平某种副作用发生的可能性。由于D2受体主要分布于脑纹状体区，这可能就是部分服用氯氮平的病人出现锥体外系副反应的原因。实际上，氯氮平在治疗剂量时对D2受体的占有率仅40%，而一般情况下，只有当脑内D2受体被占有70%时药物才会显示出疗效，当D2受体被占有80%时药物才显示出明显的锥体外系副反应[9]，所以，氯氮平通过D2受体发挥其疗效及产生锥体外系副反应的机率均是很小的。
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Von Tol等(1991)[10]研究发现，氯氮平结合于D2受体的解离常数(Kd=172nM)是其治疗剂量时血浆中游离浓度(9nM)的4～30倍，这个直接证据表明，氯氮平不是通过D2受体发挥其主要的抗精神病作用的。这个结果支持本研究从不同研究角度得出的共同结论。
志谢 承蒙马兰教授指导
本课题完成于上海医科大学神经生物学国家重点实验室
本课题由高等学校博士学科点专项科研基金(编号 9748)、上海医科大学临床学科重点项目基金联合资助
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收稿日期：1999-10-09, 百拇医药