快速循环双相情感障碍研究进展(下)
作者：沈其杰
单位：沈其杰(518003 深圳市精神卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000236
6 快速循环(RC)发生的生物学基础
近年来一些研究提出下列发现，可能为RC的生物学基础，但均未肯定，分别介绍如下。
6.1 外周甲状腺功能与RC
曾有许多作者提到，抑郁症患者伴有甲状腺功能低下(临床或临床下者)时，药物易于促发RC，但对此仍有争议。Post等(1997)[11]对31例快速循环双相障碍(RCBPD)患者与36例双相(BP)非RC患者，在停药物治疗(包括锂)6周后测定T3、T4及FT4，结果两组无显著差异，认为RC与甲低无关。指出过去发现RC患者较多伴有甲低，可能系锂盐治疗对外周甲状腺功能的影响。同时复习文献指出，许多研究也不支持甲低与RC的关系。
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但Shimizu等(1997)[14]报告一51岁妇女，患RCBPD已24年，用氯硝安定及卡马西平合并治疗缓解后，其病前的临床下甲低、额叶脑血流灌注低下及DST试验分别于缓解后2个月、18个月及24个月恢复正常。Ooman等(1997)发现自身免疫性甲状腺疾病的早期[TSH升高，和/或甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase，TPO-Ab)阳性]与RCBPD有统计显著意义的共存。
6.2 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)基因与RC
Kirov和Murphy(1998)[13]在RC组与非RC组患者间进行对照研究COMT基因型，发现低活性COMT等位基因在RC组中出现显著多于非RC组。因此认为，COMT基因变异可能修改BP患者的病程，使之转为RC。
6.3 遗传因素
, 百拇医药 许多学者研究报道，RC与非RC患者家族史无明显差别，但有一些家族遗传个案报道。Kuyler(1998)报道一家两姐妹及其侄女同患RC，并都表现为BPⅡ型。
Raghavan等(1995)[15]报告在英国一患有RCBPD及颞叶(枕额回)发育不良伴有学习困难的男青年，其母系中两个舅舅也同样患RCBPD及学习困难，而其母亲及外祖母也可能患学习困难。
综上所述，有关RC的遗传素质问题待进一步研究。
7 RC的治疗[4、12、16、17]
RC治疗的困难是研究者及临床学家所关注的重要课题。由于RCBPD的每一次发作均可自发缓解，故其治疗的焦点在于阻断其反复循环发作。锂做为传统的心境稳定剂对BP有效，但对RCBPD却不能阻断或预防其反复发作。自80年代以来，抗抽搐剂卡马西平及丙戊酸盐做为心境稳定剂引入情感障碍临床，已成功的对难治的BP及RCBPD有效，已大大改变RCBPD的预后。其后，激素类如甲状腺素、雌激素，以及90年代以后非典型抗精神病药物，如氯氮平、利培酮(risperidone)及奥氮平(olanzepine)先后在临床单用或与其它心境稳定剂合用，能阻断或减少RCBPD循环发作，正考虑被纳入为心境稳定剂，使难治的RCBPD有越来越多的手段得到成功治疗。
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但对RCBPD的治疗措施如何操作，在实践中Hurowity和Liebowity(1993)及Sacks(1996)等已总结一套可行的方案，适用于自发或抗抑郁剂促发的RCBPD。
7.1 急性治疗期
(1)如为药物促发的RCBPD，尽可能停用抗抑郁剂，有可能使15%的RC者病程缓解。对RCBPD者(不论自发或促发)继续使用抗抑郁剂，可使95%患者的病程进一步恶化(循环发作更增多)。
(2)应用足够剂量的心境稳定剂，如锂盐、丙戊酸盐或卡马西平。关于锂盐对RCBPD的病程阻断作用是悲观的。但在非RCBP(NRCBP)病人中锂对BPⅡ者的效果明显好于BPⅠ者(Tondo，1998)。由于RC更多见于BPⅡ中，故对RCBPⅡ者可考虑试用锂盐治疗。一般情况下对RCBPD首选丙戊酸盐(钠)，可用到800～1 800mg/d，分3次服用。有肝病者不宜使用。治疗中观察肝功能改变。如仍不能阻断发作可加用卡马西平(0.3～0.9克)，治疗中注意血象(尤其白细胞)及神经系统并发症(如共济运动障碍)。
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(3)对上述治疗无效的顽固患者，可加用高剂量甲状腺素80～120mg/d。以脉搏不超过130次/分或游离甲状腺素指数达到正常上限的1.5倍时为宜。国外使用T4 0.1～0.4/d。注意避免引起甲状腺毒性反应、心脏并发症及骨质疏松。甲状腺素治疗是辅助性治疗，与患者是否有甲状腺功能降低无关，故非为替代治疗；并且是在不停原治疗措施基础上加用，以增强原治疗药物效果。甲状腺素治疗可持续至病情稳定，再考虑逐渐停用。
(4)对非常顽固的RCBPD者，根据情况适当调整上述治疗(如停用锂盐或甲状腺素)后，可合用非典型抗精神病药物。90年代以来，已有一些研究提示，这些药物可以加强其它药物在阻断循环发作的效果。一些学者已提出，氯氮平、利培酮及奥氮平可以被看做是心境稳定剂。有人报告单用利培酮治疗躁狂(伴或不伴精神病性症状)、双相障碍和RCBPD有效。
(5)对于一切治疗均无法阻止发作者，电休克治疗应是最后有效手段。一旦缓解，停用电休克，继续原药物治疗观察。
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(6)在治疗过程中，对循环中有短期抑郁发作者，切记勿使用抗抑郁剂。但对较持久的抑郁发作(如超过4周)，可以在同时应用充足心境稳定剂以防止转向躁狂的条件下，用较低剂量的、较少促发躁狂的抗抑郁剂，如MAOIs(吗氯贝胺)或bupropion。一旦抑郁症状得到控制，应在短时间内逐渐停用抗抑郁剂，继续用心境稳定剂治疗。
7.2 继续治疗期
用上述某些治疗措施使循环发作得到控制，即进入继续治疗期。此期是不稳定期，必须继续维持急性期的治疗方案至少6个月，或依过去循环发作周期而定，维持长达2～3个周期。如未再发，可转入维持治疗期。
7.3 维持治疗期
此期病情已相对稳定，治疗在于防发作。应边观察，边逐渐适当减药，减去在急性期治疗中作用可能不大的药物，或长期服用引起副反应的药物(如激素、锂盐、或抗精神病药物)。每种药物也应逐步减量至停用，观察1～2个循环周期，病情仍稳定，再减另一种药物，直到最后完全停用任何药物而不再复发。
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总括来说，RC是情感障碍双相中的特殊病程，由于尚未发现肯定的生物学基础，尚未被认定为一亚型。其反复循环发作的恶性病程是其本质，是情感障碍中治疗最艰难、最复杂的课题。对它的充分认识，合理而有效的处理，是知识与恰当治疗方案、细致临床观察、谨慎的态度相结合的过程。对其特殊病程发生机制的研究是今后主攻的方向，仍有一段路要走。
参考文献
1.沈其杰.快速循环型情感障碍是否为一异源亚型.临床精神医学杂志,1991,1:54
2.Bauer MS,Calabrase J,Dunner DL,et al.Multisite data reanalysis of the validity of rapid cycling as a caurse modifier for bipolar disorder in DSM-Ⅳ。Am J Psychiatry,1994,151:506
, http://www.100md.com
3.Am Psychiatric Assoc.Diagnostic and statistical manual of mental disorders.Fourth edition.Am Psychiatric Association,Washington DC.,1994
4.Simpson HB.General principles in the pharmacotherapy of antidepressant-induced rapid cycling:A case series.J Clin Psychopharmacology,1997,17:460
5.沈其杰,高欢,赵靖平,等.双相情感障碍中快速与非快速循环两型间的对照研究.中华神经精神科杂志,1992,25:199
6.Geller B,Sun K,Zimerman B,et al.Complex and rapid-cycling in bipolar children and adolescents:A preliminary study.J Affect Disord,1995,34:259
, http://www.100md.com
7.Camus V,de Mendonca Lima CA,Antonioli D,et al.Rapid-cycling affective disorder in the elderly:clinical subtype or specific course of manic-depressive illness?J Geriat Psychiatry Neurol,1997,10:105
8.Leibenluft E.Women with bipolar illness:clinical and research issues.Am J Psychiatry,1996,153:163
9.Tondo L,Baldessarini RJ.Rapid cycling in women and men with bipolar manic-depressive disorders.Am J Psychiatry,1998,155:1434
, http://www.100md.com
10.Altshuler,LL.Antidepressant-induced mania and cycle acceleration-A controversy revisited.Am J Psychiatry,1995,152:1130
11.Post RM,Kramlinger KG,Joffe RT,et al.Rapid cycling bipolar affective disorder:lack of relation to hypothyroidism.Psychiatric Res,1997,72:1
12.Novac A.Atypical antipsychotics as enhancement therapy in rapid cycling mood states:a case study.Am Clin Psychiatry,1998,10:107
, http://www.100md.com 13.Kirov G,Murphy KC,Arrany MJ,et al.Low activity allele of catechol-o-methyllransferase gene associated with rapid cycling bipolar disorder.Mol Psychiatry,1998,3:342
14.Shimizu E,Kodama K,Sakamoto T,et al.Recovery from neuroendocrinological abnormalities and frontal hopoperfusion after remission in a case with rapid cycling bipolar disorder.Psychiatry Clin Neurosci,1997,51:207
15.Raghavan R,Day KA,Perry RH.Rapid cycling bipolar affective disorder and familial learning disability associated with temporal lobe (occipitotemporal gyrus) cortical dysplasia.J Intellect Disabil,1995,39:509
16.Sacks GS.Bipolar mood disorder:practical strategies for acute and maintenance phase treatment.J Clin Psychopharmacology,1996,16(suppl 1):32s
17.Vieta E,Gasto C,Colom F,et al.Treatment of refractory rapid cycling bipolar disorder with risperidone.J Clin Psychiatry,1998,18:172
收稿日期：1999-08-23, 百拇医药
单位：沈其杰(518003 深圳市精神卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000236
6 快速循环(RC)发生的生物学基础
近年来一些研究提出下列发现，可能为RC的生物学基础，但均未肯定，分别介绍如下。
6.1 外周甲状腺功能与RC
曾有许多作者提到，抑郁症患者伴有甲状腺功能低下(临床或临床下者)时，药物易于促发RC，但对此仍有争议。Post等(1997)[11]对31例快速循环双相障碍(RCBPD)患者与36例双相(BP)非RC患者，在停药物治疗(包括锂)6周后测定T3、T4及FT4，结果两组无显著差异，认为RC与甲低无关。指出过去发现RC患者较多伴有甲低，可能系锂盐治疗对外周甲状腺功能的影响。同时复习文献指出，许多研究也不支持甲低与RC的关系。
, http://www.100md.com
但Shimizu等(1997)[14]报告一51岁妇女，患RCBPD已24年，用氯硝安定及卡马西平合并治疗缓解后，其病前的临床下甲低、额叶脑血流灌注低下及DST试验分别于缓解后2个月、18个月及24个月恢复正常。Ooman等(1997)发现自身免疫性甲状腺疾病的早期[TSH升高，和/或甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase，TPO-Ab)阳性]与RCBPD有统计显著意义的共存。
6.2 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)基因与RC
Kirov和Murphy(1998)[13]在RC组与非RC组患者间进行对照研究COMT基因型，发现低活性COMT等位基因在RC组中出现显著多于非RC组。因此认为，COMT基因变异可能修改BP患者的病程，使之转为RC。
6.3 遗传因素
, 百拇医药 许多学者研究报道，RC与非RC患者家族史无明显差别，但有一些家族遗传个案报道。Kuyler(1998)报道一家两姐妹及其侄女同患RC，并都表现为BPⅡ型。
Raghavan等(1995)[15]报告在英国一患有RCBPD及颞叶(枕额回)发育不良伴有学习困难的男青年，其母系中两个舅舅也同样患RCBPD及学习困难，而其母亲及外祖母也可能患学习困难。
综上所述，有关RC的遗传素质问题待进一步研究。
7 RC的治疗[4、12、16、17]
RC治疗的困难是研究者及临床学家所关注的重要课题。由于RCBPD的每一次发作均可自发缓解，故其治疗的焦点在于阻断其反复循环发作。锂做为传统的心境稳定剂对BP有效，但对RCBPD却不能阻断或预防其反复发作。自80年代以来，抗抽搐剂卡马西平及丙戊酸盐做为心境稳定剂引入情感障碍临床，已成功的对难治的BP及RCBPD有效，已大大改变RCBPD的预后。其后，激素类如甲状腺素、雌激素，以及90年代以后非典型抗精神病药物，如氯氮平、利培酮(risperidone)及奥氮平(olanzepine)先后在临床单用或与其它心境稳定剂合用，能阻断或减少RCBPD循环发作，正考虑被纳入为心境稳定剂，使难治的RCBPD有越来越多的手段得到成功治疗。
, http://www.100md.com
但对RCBPD的治疗措施如何操作，在实践中Hurowity和Liebowity(1993)及Sacks(1996)等已总结一套可行的方案，适用于自发或抗抑郁剂促发的RCBPD。
7.1 急性治疗期
(1)如为药物促发的RCBPD，尽可能停用抗抑郁剂，有可能使15%的RC者病程缓解。对RCBPD者(不论自发或促发)继续使用抗抑郁剂，可使95%患者的病程进一步恶化(循环发作更增多)。
(2)应用足够剂量的心境稳定剂，如锂盐、丙戊酸盐或卡马西平。关于锂盐对RCBPD的病程阻断作用是悲观的。但在非RCBP(NRCBP)病人中锂对BPⅡ者的效果明显好于BPⅠ者(Tondo，1998)。由于RC更多见于BPⅡ中，故对RCBPⅡ者可考虑试用锂盐治疗。一般情况下对RCBPD首选丙戊酸盐(钠)，可用到800～1 800mg/d，分3次服用。有肝病者不宜使用。治疗中观察肝功能改变。如仍不能阻断发作可加用卡马西平(0.3～0.9克)，治疗中注意血象(尤其白细胞)及神经系统并发症(如共济运动障碍)。
, 百拇医药
(3)对上述治疗无效的顽固患者，可加用高剂量甲状腺素80～120mg/d。以脉搏不超过130次/分或游离甲状腺素指数达到正常上限的1.5倍时为宜。国外使用T4 0.1～0.4/d。注意避免引起甲状腺毒性反应、心脏并发症及骨质疏松。甲状腺素治疗是辅助性治疗，与患者是否有甲状腺功能降低无关，故非为替代治疗；并且是在不停原治疗措施基础上加用，以增强原治疗药物效果。甲状腺素治疗可持续至病情稳定，再考虑逐渐停用。
(4)对非常顽固的RCBPD者，根据情况适当调整上述治疗(如停用锂盐或甲状腺素)后，可合用非典型抗精神病药物。90年代以来，已有一些研究提示，这些药物可以加强其它药物在阻断循环发作的效果。一些学者已提出，氯氮平、利培酮及奥氮平可以被看做是心境稳定剂。有人报告单用利培酮治疗躁狂(伴或不伴精神病性症状)、双相障碍和RCBPD有效。
(5)对于一切治疗均无法阻止发作者，电休克治疗应是最后有效手段。一旦缓解，停用电休克，继续原药物治疗观察。
, 百拇医药
(6)在治疗过程中，对循环中有短期抑郁发作者，切记勿使用抗抑郁剂。但对较持久的抑郁发作(如超过4周)，可以在同时应用充足心境稳定剂以防止转向躁狂的条件下，用较低剂量的、较少促发躁狂的抗抑郁剂，如MAOIs(吗氯贝胺)或bupropion。一旦抑郁症状得到控制，应在短时间内逐渐停用抗抑郁剂，继续用心境稳定剂治疗。
7.2 继续治疗期
用上述某些治疗措施使循环发作得到控制，即进入继续治疗期。此期是不稳定期，必须继续维持急性期的治疗方案至少6个月，或依过去循环发作周期而定，维持长达2～3个周期。如未再发，可转入维持治疗期。
7.3 维持治疗期
此期病情已相对稳定，治疗在于防发作。应边观察，边逐渐适当减药，减去在急性期治疗中作用可能不大的药物，或长期服用引起副反应的药物(如激素、锂盐、或抗精神病药物)。每种药物也应逐步减量至停用，观察1～2个循环周期，病情仍稳定，再减另一种药物，直到最后完全停用任何药物而不再复发。
, http://www.100md.com
总括来说，RC是情感障碍双相中的特殊病程，由于尚未发现肯定的生物学基础，尚未被认定为一亚型。其反复循环发作的恶性病程是其本质，是情感障碍中治疗最艰难、最复杂的课题。对它的充分认识，合理而有效的处理，是知识与恰当治疗方案、细致临床观察、谨慎的态度相结合的过程。对其特殊病程发生机制的研究是今后主攻的方向，仍有一段路要走。
参考文献
1.沈其杰.快速循环型情感障碍是否为一异源亚型.临床精神医学杂志,1991,1:54
2.Bauer MS,Calabrase J,Dunner DL,et al.Multisite data reanalysis of the validity of rapid cycling as a caurse modifier for bipolar disorder in DSM-Ⅳ。Am J Psychiatry,1994,151:506
, http://www.100md.com
3.Am Psychiatric Assoc.Diagnostic and statistical manual of mental disorders.Fourth edition.Am Psychiatric Association,Washington DC.,1994
4.Simpson HB.General principles in the pharmacotherapy of antidepressant-induced rapid cycling:A case series.J Clin Psychopharmacology,1997,17:460
5.沈其杰,高欢,赵靖平,等.双相情感障碍中快速与非快速循环两型间的对照研究.中华神经精神科杂志,1992,25:199
6.Geller B,Sun K,Zimerman B,et al.Complex and rapid-cycling in bipolar children and adolescents:A preliminary study.J Affect Disord,1995,34:259
, http://www.100md.com
7.Camus V,de Mendonca Lima CA,Antonioli D,et al.Rapid-cycling affective disorder in the elderly:clinical subtype or specific course of manic-depressive illness?J Geriat Psychiatry Neurol,1997,10:105
8.Leibenluft E.Women with bipolar illness:clinical and research issues.Am J Psychiatry,1996,153:163
9.Tondo L,Baldessarini RJ.Rapid cycling in women and men with bipolar manic-depressive disorders.Am J Psychiatry,1998,155:1434
, http://www.100md.com
10.Altshuler,LL.Antidepressant-induced mania and cycle acceleration-A controversy revisited.Am J Psychiatry,1995,152:1130
11.Post RM,Kramlinger KG,Joffe RT,et al.Rapid cycling bipolar affective disorder:lack of relation to hypothyroidism.Psychiatric Res,1997,72:1
12.Novac A.Atypical antipsychotics as enhancement therapy in rapid cycling mood states:a case study.Am Clin Psychiatry,1998,10:107
, http://www.100md.com 13.Kirov G,Murphy KC,Arrany MJ,et al.Low activity allele of catechol-o-methyllransferase gene associated with rapid cycling bipolar disorder.Mol Psychiatry,1998,3:342
14.Shimizu E,Kodama K,Sakamoto T,et al.Recovery from neuroendocrinological abnormalities and frontal hopoperfusion after remission in a case with rapid cycling bipolar disorder.Psychiatry Clin Neurosci,1997,51:207
15.Raghavan R,Day KA,Perry RH.Rapid cycling bipolar affective disorder and familial learning disability associated with temporal lobe (occipitotemporal gyrus) cortical dysplasia.J Intellect Disabil,1995,39:509
16.Sacks GS.Bipolar mood disorder:practical strategies for acute and maintenance phase treatment.J Clin Psychopharmacology,1996,16(suppl 1):32s
17.Vieta E,Gasto C,Colom F,et al.Treatment of refractory rapid cycling bipolar disorder with risperidone.J Clin Psychiatry,1998,18:172
收稿日期：1999-08-23, 百拇医药