支气管动脉灌注顺铂和长春花碱酰胺治疗难治性局部进展期NSCLC
作者：曹小龙 蔡小玲 郭添胜
单位：曹小龙 蔡小玲 郭添胜(511400 广州，广东省番禺市人民医院肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000219 1994年3月到1996年1月，我们采用支气管动脉灌注长春花碱酰胺(VDS)加顺铂(DDP)治疗对长春碱类加丝裂霉素(MMC)和DDP全身化疗无效的28例局部进展期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，取得了满意的效果。现报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择 患者均为对长春碱类[长春花碱(VLB)或VDS或去甲长春花碱(NVB)]加MMC加DDP联合化疗无效，即经过≥2个周期的化疗，评价时间距末次化疗3～4周，疗效为稳定和进展者。患者经病理或细胞学证实为NSCLC，Karnofsky评分≥60分，治疗前肝、肾功能正常，白细胞计数≥4.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥100g/L，有可测量的肿瘤病灶。
, 百拇医药
1.2 一般资料 共收治符合上述条件的患者32例，可评价疗效者28例。男性20例，女性8例。年龄为38～70岁，中位年龄为60岁。鳞癌19例，腺癌9例。按照UICC-TNM分期：Ⅱ期3例，ⅢA期20例，ⅢB期5例。中央型为20例，周围型为8例。
1.3 治疗方法 经左或右股动脉行Selding's术，用5-F Cobra或Headhunter导管插管成功后，导管头在支气管分叉水平寻找支气管动脉开口，用telebrix造影剂“冒烟”证实分布肿瘤区的支气管动脉后，缓慢注入0.9%生理盐水30ml+VDS4mg和0.9%生理盐水50ml+DDP50mg，术前或术后可灌注地塞米松或少量利多卡因，减轻患者刺激性干咳或者其他不适。4周重复1次。
1.4 评价标准 按照WHO(1981年)制定评价标准：疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。
2 结果
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2.1 临床疗效 本组可评价疗效的28例患者共作68例次支气管动脉灌注化疗，每例平均2.4次。获CR1例，PR16例，SD8例，PD3例，有效率为60.7%(17/28)(表1)。中央型肺癌有效率为75%(15/20)，周围型肺癌为25%(2/8)。
表1 支气管动脉灌注治疗前后患者肿瘤大小比较(
±s)
Tab 1 Comparison of tumor size of NSCLC patient
before and after bronchial arterial infusion Treatment result
No. of cases
Tumor size(cm2)
, http://www.100md.com
Before treatment
After treatment
CR
1
11.1
0
PR
16
24.4±15.5
9.85±5.8
SD
8
19.1±15.2
, http://www.100md.com
16.5±12.1
PD
3
22.5±6.7
32.3±8.7
2.2 毒性反应 患者常见的毒副反应为发热、轻度厌食及Ⅰ或Ⅱ度的骨髓抑制。1例出现脊髓半横断损伤症状，3例出现背部局部皮肤非炎症性皮炎。
2.3 生存率 本组患者追踪随访至少2年，最长者近4年，失访2例按死亡计，随访率为92.8%。全组1年和2年生存率分别为67.9%(19/28)和39.3%(11/28)。4例患者存活超过3年，分别为2例支气管动脉灌注后手术治疗和2例支气管动脉灌注后补充放疗的患者。
3 讨论
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长春碱类(VLB、VDS、NVB)加MMC和DDP治疗NSCLC是疗效较好的一线化疗方案，国内外报道的有效率在19%～52.9%，中位生存期在32～40周[1～4]。对这些方案无效的NSCLC改用其它化疗方案，如异环磷酰胺加阿霉素或泰素加DDP等，不仅疗效低，且毒副作用大，费用昂贵。我们采用支气管动脉灌注VDS+DDP治疗对长春碱类加MMC和DDP耐药的28例NSCLC获得了60.7%的有效率，1年生存率近67.9%，其中中央型肺癌有效率为75%，周围型肺癌为25%，这与支气管动脉灌注化疗提高了局部肿瘤组织的药物浓度有关，因为支气管动脉供血主要是肺的中央部，周边部较少。Shimizu等[5]通过支气管动脉灌注MMC治疗肺癌的药代动力学研究证实：灌注治疗时平均最大的血浆药物浓度及血浆浓度时间曲线下面积较静脉全身给药时小，表明肿瘤局部呈现较高药物浓度，而血浆和其他重要器官的药物浓度偏小。因此，支气管动脉灌注化疗治疗肺癌疗效高，副作用较全身化疗低。
该治疗严重的毒副作用是脊髓的半横断损伤症状和背部局部皮肤的非炎症反应，这与支气管动脉和脊髓动脉或肋间动脉共干有关，需用地塞米松和维生素类以及营养血管神经药治疗，但效果差。预防措施是准确选择和定位分布肿瘤区的支气管动脉，其他的动脉分支尽量不注或少注入造影剂和抗癌药。
, 百拇医药
据Rieber、Miyaji和Murakami等[6～8]报道：支气管动脉灌注抗癌药结合局部放疗治疗局部进展期NSCLC是目前最好的治疗模式之一，患者的局部控制率和长期生存率均得到明显提高，且毒副作用轻，有效率高达63.6%～94.4%，1年生存率可到71%。而支气管动脉灌注化疗结合超分割放疗可进一步提高生存率[9]。本组有4例先行支气管动脉灌注化疗，再行手术切除或局部放疗，患者获得长期的无瘤生存(最长达4年)，其中1例T3N2M0的肺上沟瘤，因肿瘤巨大，面积为7cm×11cm，靠近胸壁无法手术，放疗野又过大，在行支气管动脉灌注治疗2疗程后，肿块明显缩小至4cm×7cm，遂行全程放疗，患者获得长期生存；另外3例因肿瘤靠近纵隔，手术困难，放疗照射野包括心脏或纵隔范围过大，而先行支气管动脉灌注治疗后，肿块明显缩小，再行手术或放疗，患者获得了长期生存。获得长期生存的患者是否与先行支气管动脉灌注后再放疗或手术有关，特别是是否与支气管动脉灌注治疗有关，因本组病例数太少，尚需扩大样本量进行观察分析。
, 百拇医药
综上，只要操作得当，对长春碱类加MMC和DDP化疗无效的局部进展期NSCLC行支气管动脉灌注VDS和DDP，不仅疗效好，且毒副作用轻，值得临床推广应用。
参 考 文 献
1，De Pierre A, Jacoulet P, Garnier G. Efficacy of navelbine and vinca alkaloids in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC). In: Pierre Fabre Oncoloie, eds. Navelbine: Update and New Trends. 1st ed. France: John Libbty Eurotext Ltd,1991.133-137.
2，徐光川，管忠震.丝裂霉素，长春花碱和顺铂联合治疗晚期非小细胞肺癌.癌症，1994，13(3)∶247-249.
, http://www.100md.com
3，Chevalier TL, Brisgand D, Douillard JY, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. Clin Oncol,1994,12(2)∶360-367.
4，张湘茹，孙燕，孔维红，等.去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例.中华肿瘤杂志，1998，20(1)∶60-62.
5，Shimizu E, Nakamura Y, Mukai J, et al. Pharmacokinetics of bronchial artery infusion of mitomycin in patients with non-saml cell lung cancer. Eur J Cancer,1991,27(8)∶1046-1048.
, 百拇医药
6，Rieber A, Brambs HJ, Kauffmann G, et al. Combined intra-arterial chemotherapy and radiotherapy in inoperable non-small cell bronchial carcinoma. Strahlenther Onkol,1991,167(1)∶14-18.
7，Miyaji N, Oyama T, Uchiyama N, et al. Results of radiotherapy combined with BAI(bronchial artery infusion) for non small cell lung cancer--analysis of 104 cases. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1991,51(3)∶270-281.
8，Murakami M, Kuroda Y, Sano A, et al. Therapeutic results of non-small cell lung cancer in stage Ⅲ: combined synchronous irradiation with bronchial artery infusion of CDDP. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1995,55(1)∶44-49.
9，Wang G, Song M, Xu H, et al. Prospective trial of combined hyperfractioned radiotherapy and bronchial arterial infusion of chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,34(2)∶309-313.
(收稿：1998-11-28 修回：1999-02-05), http://www.100md.com
单位：曹小龙 蔡小玲 郭添胜(511400 广州，广东省番禺市人民医院肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000219 1994年3月到1996年1月，我们采用支气管动脉灌注长春花碱酰胺(VDS)加顺铂(DDP)治疗对长春碱类加丝裂霉素(MMC)和DDP全身化疗无效的28例局部进展期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，取得了满意的效果。现报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择 患者均为对长春碱类[长春花碱(VLB)或VDS或去甲长春花碱(NVB)]加MMC加DDP联合化疗无效，即经过≥2个周期的化疗，评价时间距末次化疗3～4周，疗效为稳定和进展者。患者经病理或细胞学证实为NSCLC，Karnofsky评分≥60分，治疗前肝、肾功能正常，白细胞计数≥4.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥100g/L，有可测量的肿瘤病灶。
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1.2 一般资料 共收治符合上述条件的患者32例，可评价疗效者28例。男性20例，女性8例。年龄为38～70岁，中位年龄为60岁。鳞癌19例，腺癌9例。按照UICC-TNM分期：Ⅱ期3例，ⅢA期20例，ⅢB期5例。中央型为20例，周围型为8例。
1.3 治疗方法 经左或右股动脉行Selding's术，用5-F Cobra或Headhunter导管插管成功后，导管头在支气管分叉水平寻找支气管动脉开口，用telebrix造影剂“冒烟”证实分布肿瘤区的支气管动脉后，缓慢注入0.9%生理盐水30ml+VDS4mg和0.9%生理盐水50ml+DDP50mg，术前或术后可灌注地塞米松或少量利多卡因，减轻患者刺激性干咳或者其他不适。4周重复1次。
1.4 评价标准 按照WHO(1981年)制定评价标准：疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。
2 结果
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2.1 临床疗效 本组可评价疗效的28例患者共作68例次支气管动脉灌注化疗，每例平均2.4次。获CR1例，PR16例，SD8例，PD3例，有效率为60.7%(17/28)(表1)。中央型肺癌有效率为75%(15/20)，周围型肺癌为25%(2/8)。
表1 支气管动脉灌注治疗前后患者肿瘤大小比较(
±s)Tab 1 Comparison of tumor size of NSCLC patient
before and after bronchial arterial infusion Treatment result
No. of cases
Tumor size(cm2)
, http://www.100md.com
Before treatment
After treatment
CR
1
11.1
0
PR
16
24.4±15.5
9.85±5.8
SD
8
19.1±15.2
, http://www.100md.com
16.5±12.1
PD
3
22.5±6.7
32.3±8.7
2.2 毒性反应 患者常见的毒副反应为发热、轻度厌食及Ⅰ或Ⅱ度的骨髓抑制。1例出现脊髓半横断损伤症状，3例出现背部局部皮肤非炎症性皮炎。
2.3 生存率 本组患者追踪随访至少2年，最长者近4年，失访2例按死亡计，随访率为92.8%。全组1年和2年生存率分别为67.9%(19/28)和39.3%(11/28)。4例患者存活超过3年，分别为2例支气管动脉灌注后手术治疗和2例支气管动脉灌注后补充放疗的患者。
3 讨论
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长春碱类(VLB、VDS、NVB)加MMC和DDP治疗NSCLC是疗效较好的一线化疗方案，国内外报道的有效率在19%～52.9%，中位生存期在32～40周[1～4]。对这些方案无效的NSCLC改用其它化疗方案，如异环磷酰胺加阿霉素或泰素加DDP等，不仅疗效低，且毒副作用大，费用昂贵。我们采用支气管动脉灌注VDS+DDP治疗对长春碱类加MMC和DDP耐药的28例NSCLC获得了60.7%的有效率，1年生存率近67.9%，其中中央型肺癌有效率为75%，周围型肺癌为25%，这与支气管动脉灌注化疗提高了局部肿瘤组织的药物浓度有关，因为支气管动脉供血主要是肺的中央部，周边部较少。Shimizu等[5]通过支气管动脉灌注MMC治疗肺癌的药代动力学研究证实：灌注治疗时平均最大的血浆药物浓度及血浆浓度时间曲线下面积较静脉全身给药时小，表明肿瘤局部呈现较高药物浓度，而血浆和其他重要器官的药物浓度偏小。因此，支气管动脉灌注化疗治疗肺癌疗效高，副作用较全身化疗低。
该治疗严重的毒副作用是脊髓的半横断损伤症状和背部局部皮肤的非炎症反应，这与支气管动脉和脊髓动脉或肋间动脉共干有关，需用地塞米松和维生素类以及营养血管神经药治疗，但效果差。预防措施是准确选择和定位分布肿瘤区的支气管动脉，其他的动脉分支尽量不注或少注入造影剂和抗癌药。
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据Rieber、Miyaji和Murakami等[6～8]报道：支气管动脉灌注抗癌药结合局部放疗治疗局部进展期NSCLC是目前最好的治疗模式之一，患者的局部控制率和长期生存率均得到明显提高，且毒副作用轻，有效率高达63.6%～94.4%，1年生存率可到71%。而支气管动脉灌注化疗结合超分割放疗可进一步提高生存率[9]。本组有4例先行支气管动脉灌注化疗，再行手术切除或局部放疗，患者获得长期的无瘤生存(最长达4年)，其中1例T3N2M0的肺上沟瘤，因肿瘤巨大，面积为7cm×11cm，靠近胸壁无法手术，放疗野又过大，在行支气管动脉灌注治疗2疗程后，肿块明显缩小至4cm×7cm，遂行全程放疗，患者获得长期生存；另外3例因肿瘤靠近纵隔，手术困难，放疗照射野包括心脏或纵隔范围过大，而先行支气管动脉灌注治疗后，肿块明显缩小，再行手术或放疗，患者获得了长期生存。获得长期生存的患者是否与先行支气管动脉灌注后再放疗或手术有关，特别是是否与支气管动脉灌注治疗有关，因本组病例数太少，尚需扩大样本量进行观察分析。
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综上，只要操作得当，对长春碱类加MMC和DDP化疗无效的局部进展期NSCLC行支气管动脉灌注VDS和DDP，不仅疗效好，且毒副作用轻，值得临床推广应用。
参 考 文 献
1，De Pierre A, Jacoulet P, Garnier G. Efficacy of navelbine and vinca alkaloids in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC). In: Pierre Fabre Oncoloie, eds. Navelbine: Update and New Trends. 1st ed. France: John Libbty Eurotext Ltd,1991.133-137.
2，徐光川，管忠震.丝裂霉素，长春花碱和顺铂联合治疗晚期非小细胞肺癌.癌症，1994，13(3)∶247-249.
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3，Chevalier TL, Brisgand D, Douillard JY, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. Clin Oncol,1994,12(2)∶360-367.
4，张湘茹，孙燕，孔维红，等.去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例.中华肿瘤杂志，1998，20(1)∶60-62.
5，Shimizu E, Nakamura Y, Mukai J, et al. Pharmacokinetics of bronchial artery infusion of mitomycin in patients with non-saml cell lung cancer. Eur J Cancer,1991,27(8)∶1046-1048.
, 百拇医药
6，Rieber A, Brambs HJ, Kauffmann G, et al. Combined intra-arterial chemotherapy and radiotherapy in inoperable non-small cell bronchial carcinoma. Strahlenther Onkol,1991,167(1)∶14-18.
7，Miyaji N, Oyama T, Uchiyama N, et al. Results of radiotherapy combined with BAI(bronchial artery infusion) for non small cell lung cancer--analysis of 104 cases. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1991,51(3)∶270-281.
8，Murakami M, Kuroda Y, Sano A, et al. Therapeutic results of non-small cell lung cancer in stage Ⅲ: combined synchronous irradiation with bronchial artery infusion of CDDP. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1995,55(1)∶44-49.
9，Wang G, Song M, Xu H, et al. Prospective trial of combined hyperfractioned radiotherapy and bronchial arterial infusion of chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,34(2)∶309-313.
(收稿：1998-11-28 修回：1999-02-05), http://www.100md.com