“双异”联合治疗晚期非小细胞肺癌37例
作者：王继营 高珊 崔黎 黄丽春 宋立友
单位：王继营 高珊 崔黎 黄丽春 宋立友(650032 成都军区昆明总医院肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000218 异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)与异长春花碱(navelbine,NVB)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)治疗中的有效率分别为21%～30%及29%～33%[1，2]。我们将二者联合用于晚期NSCLC的化疗，观察其近期临床疗效及毒性反应，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组37例肺癌患者均为晚期不能手术的NSCLC，其中男性25例，女性12例，中位年龄54岁(38～72岁)；鳞癌19例，腺癌15例，腺鳞癌3例；初治26例，复治11例；根据UICC TNM分期，ⅢB期23例，Ⅳ期14例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 IFO 1.5 g/m2(江苏省连云港制药)，静滴第1～5天，美司那400 mg/次，分别在IFO静滴同时以及静滴后4 h及8 h各静滴1次。NVB(法国皮尔法伯制药)25 mg/m2，静推第1天及8天。每21 d为1周期，连续应用2周期以上者可评价治疗反应。
37例中17例行深静脉插管输液，20例行周围静脉输液。采用周围静脉输液时，首先给予2%利多卡因5 ml，地塞米松5 mg及生理盐水20 ml，将NVB用50 ml生理盐水稀释后快速静推，然后用生理盐水100 ml冲洗。如出现Ⅰ度静脉炎时于4 h后给予50%硫酸镁热敷，如出现Ⅱ或Ⅲ度静脉炎则需给予热敷及超短波理疗。
1.3 疗效及毒性反应评价 按照1981年WHO标准进行判定[3]。疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(SD)，进展(PD)。毒性反应分为0～Ⅳ度。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效 37例患者均完成2周期以上化疗，可评定疗效，其中CR 3例(8.1%)，PR 22例(59.5%)，SD 9例(24.3%)，PD 3例(8.1%)，总有效率为67.6%(25/37)。
2.2 毒性反应 表1显示本组主要毒性反应为骨髓抑制和脱发。骨髓抑制以白细胞下降最为明显，Ⅰ和Ⅱ度有10例(27.0%)，Ⅲ和Ⅳ度有27例(73.0%)，下降最低点为化疗结束后第14天；血红蛋白下降Ⅲ和Ⅳ度有13例(35.1%)；血小板下降Ⅲ度有18例(48.6%)。脱发的发生率为91.9%(34/37)。恶心、呕吐及便秘等消化道反应较轻，无Ⅲ或Ⅳ度发生。无周围神经毒性及血尿发生。17例深静脉插管用药者无1例发生静脉炎，20例周围静脉输液者有8例(21.6%)发生Ⅰ度静脉炎，3例(8.1%)Ⅱ度，2例(5.4%)Ⅲ度。37例患者均无明显肝肾功能改变。
表1 37例晚期NSCLC患者异环磷酰胺加异长春花碱化疗后的主要毒性反应
, 百拇医药
Tab 1 The main toxicities of ifosfamide and navelbine chemotherapy on 37 patients with advanced non-small cell lung cancer Toxicities
Grade 0
Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
No. of cases (%)
No. of cases (%)
No. of cases (%)
, 百拇医药
No. of cases (%)
No. of cases (%)
Leukopenia
0
2(5.4)
8(21.6)
15(40.5)
12(32.5)
Decreased hemoglobulin
0
7(18.9)
17(46.0)
, http://www.100md.com
10(27.0)
3(8.1)
Thrombocytopenia
3(8.1)
6(16.3)
10(27.0)
18(48.6)
0
Vomiting and nausea
18(48.6)
13(35.1)
6(16.3)
, http://www.100md.com
0
0
Constipation
8(21.6)
9(24.3)
20(54.0)
0
0
Alopecia
3(8.1)
6(16.2)
12(32.5)
6(16.2)
, 百拇医药
10(27.0)
Phlebitis
24(64.9)
8(21.6)
3(8.1)
2(5.4)
0
Peripheral neurotoxicity
37(100)
0
0
0
, http://www.100md.com
0
3 讨论
IFO为第二代磷酰胺类抗肿瘤药物，与环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)的区别为有一氯乙烯基转到环上的N原子上，水溶性高于CTX，配合尿路保护剂美司那使用可使尿路刺激及血尿显著减轻，而其它毒性也显著降低，对NSCLC的疗效显著提高[1]。NVB亦称去甲长春花碱，为半合成的新型吲哚类化合物，与长春碱类不同的是在Catharanthine环中失去了一个碱，由9环变成8环，从而降低了神经毒性，而又因其血清廓清率高，分布面积大，半衰期较长，且肺中的含量较高而对NSCLC的疗效较其它长春碱类药物为高[2]。
在NSCLC的化疗方案中，由铂类组成的联合化疗方案被认为对NSCLC治疗较为有益，尤其是NVB与顺铂(cisplatin, DDP)的联合，Rodrigue报告22例，有效率为46%；Chevalier等[4]报告612例，有效率为33%；张湘茹等报告了42例[5]，有效率为54.2%；程燕等用IFO+DDP+丝裂霉素(mitomycin, MMC)治疗晚期NSCLC 40例，有效率为66.7%[6]。我们用IFO与NVB联合化疗37例晚期NSCLC患者，总有效率为67.6%，近期有效率较以往有明显提高。
, 百拇医药
IFO与NVB的主要毒性反应均为骨髓抑制，本组观察也表明两药骨髓抑制程度高，尤以白细胞下降最为明显，达100%，其中Ⅲ和Ⅳ度27例(73.0%)，需给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)才能纠正骨髓抑制。我们的体会是在化疗结束后3或4 d应用G-CSF可使白细胞下降程度显著减轻，且不影响下周期化疗。两药的消化道毒性反应相对较轻，给予枢丹等止吐药可防止恶心呕吐的发生；便秘有29例(78.3%)，给予果导片或番泻叶可缓解，部分患者需灌肠才能缓解症状。IFO对泌尿系统的刺激如能正确应用美司那也可预防。NVB对周围神经毒性显著低于长春新碱，对局部静脉毒性则较高，尤其是采用周围静脉输液时患者几乎都不同程度地发生了静脉炎。利多卡因及地塞米松可松弛血管，稳定血管内皮细胞，防止药物外渗。因此本组20例采用周围静脉输液者中有9例应用了利多卡因及地塞米松，其中2例发生了Ⅰ度静脉炎，而11例未采用预防措施者都出现了静脉炎。Ⅰ度静脉炎给予及时和对症处理可痊愈，Ⅱ～Ⅳ度静脉炎往往给患者造成痛苦并影响治疗，需尽量避免和积极治疗。采取深静脉插管的17例无1例发生静脉炎。
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通过对IFO+NVB联合化疗在晚期NSCLC的临床观察表明，该方案对NSCLC近期疗效高，只要预防措施得当，其毒性反应低，值得推广应用。
参 考 文 献
1，查人俊，黄孝迈，何常清主编.现代肺癌诊断与治疗.第1版，北京：人民军医出版社，1993.141-147.
2，徐农，蔡菊芬，郑海均，等.去甲长春花碱联合化疗恶性肿瘤的临床观察.实用肿瘤杂志，1998，13(2)∶78-81.
3，Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, et al. Reporting result of cancer treatment. Cancer,1981,47(1)∶207-209.
4，Le Chevalier T, Pujol JL, Douillard JY, et al. Six year follow-up of the European Multicentre Randomized study comparing navelbine(NVB) alone vs NVB+cisplatin(CDDP) vs vindesin(VDS)+CDDP in 612 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer,1997,18(Suppl 1)∶13-15.
5，张湘茹，孙燕，孔德红，等.去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例.中华肿瘤杂志，1998，20(1)∶60-62.
6，程燕，门奋勇.异环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素C治疗非小细胞肺癌40例临床观察.河南肿瘤学杂志，1997，10(4)∶275-276.
(收稿：1999-06-28 修回：1999-11-06), http://www.100md.com
单位：王继营 高珊 崔黎 黄丽春 宋立友(650032 成都军区昆明总医院肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000218 异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)与异长春花碱(navelbine,NVB)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)治疗中的有效率分别为21%～30%及29%～33%[1，2]。我们将二者联合用于晚期NSCLC的化疗，观察其近期临床疗效及毒性反应，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组37例肺癌患者均为晚期不能手术的NSCLC，其中男性25例，女性12例，中位年龄54岁(38～72岁)；鳞癌19例，腺癌15例，腺鳞癌3例；初治26例，复治11例；根据UICC TNM分期，ⅢB期23例，Ⅳ期14例。
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1.2 治疗方法 IFO 1.5 g/m2(江苏省连云港制药)，静滴第1～5天，美司那400 mg/次，分别在IFO静滴同时以及静滴后4 h及8 h各静滴1次。NVB(法国皮尔法伯制药)25 mg/m2，静推第1天及8天。每21 d为1周期，连续应用2周期以上者可评价治疗反应。
37例中17例行深静脉插管输液，20例行周围静脉输液。采用周围静脉输液时，首先给予2%利多卡因5 ml，地塞米松5 mg及生理盐水20 ml，将NVB用50 ml生理盐水稀释后快速静推，然后用生理盐水100 ml冲洗。如出现Ⅰ度静脉炎时于4 h后给予50%硫酸镁热敷，如出现Ⅱ或Ⅲ度静脉炎则需给予热敷及超短波理疗。
1.3 疗效及毒性反应评价 按照1981年WHO标准进行判定[3]。疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(SD)，进展(PD)。毒性反应分为0～Ⅳ度。
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2 结果
2.1 疗效 37例患者均完成2周期以上化疗，可评定疗效，其中CR 3例(8.1%)，PR 22例(59.5%)，SD 9例(24.3%)，PD 3例(8.1%)，总有效率为67.6%(25/37)。
2.2 毒性反应 表1显示本组主要毒性反应为骨髓抑制和脱发。骨髓抑制以白细胞下降最为明显，Ⅰ和Ⅱ度有10例(27.0%)，Ⅲ和Ⅳ度有27例(73.0%)，下降最低点为化疗结束后第14天；血红蛋白下降Ⅲ和Ⅳ度有13例(35.1%)；血小板下降Ⅲ度有18例(48.6%)。脱发的发生率为91.9%(34/37)。恶心、呕吐及便秘等消化道反应较轻，无Ⅲ或Ⅳ度发生。无周围神经毒性及血尿发生。17例深静脉插管用药者无1例发生静脉炎，20例周围静脉输液者有8例(21.6%)发生Ⅰ度静脉炎，3例(8.1%)Ⅱ度，2例(5.4%)Ⅲ度。37例患者均无明显肝肾功能改变。
表1 37例晚期NSCLC患者异环磷酰胺加异长春花碱化疗后的主要毒性反应
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Tab 1 The main toxicities of ifosfamide and navelbine chemotherapy on 37 patients with advanced non-small cell lung cancer Toxicities
Grade 0
Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
No. of cases (%)
No. of cases (%)
No. of cases (%)
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No. of cases (%)
No. of cases (%)
Leukopenia
0
2(5.4)
8(21.6)
15(40.5)
12(32.5)
Decreased hemoglobulin
0
7(18.9)
17(46.0)
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10(27.0)
3(8.1)
Thrombocytopenia
3(8.1)
6(16.3)
10(27.0)
18(48.6)
0
Vomiting and nausea
18(48.6)
13(35.1)
6(16.3)
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0
Constipation
8(21.6)
9(24.3)
20(54.0)
0
0
Alopecia
3(8.1)
6(16.2)
12(32.5)
6(16.2)
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10(27.0)
Phlebitis
24(64.9)
8(21.6)
3(8.1)
2(5.4)
0
Peripheral neurotoxicity
37(100)
0
0
0
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3 讨论
IFO为第二代磷酰胺类抗肿瘤药物，与环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)的区别为有一氯乙烯基转到环上的N原子上，水溶性高于CTX，配合尿路保护剂美司那使用可使尿路刺激及血尿显著减轻，而其它毒性也显著降低，对NSCLC的疗效显著提高[1]。NVB亦称去甲长春花碱，为半合成的新型吲哚类化合物，与长春碱类不同的是在Catharanthine环中失去了一个碱，由9环变成8环，从而降低了神经毒性，而又因其血清廓清率高，分布面积大，半衰期较长，且肺中的含量较高而对NSCLC的疗效较其它长春碱类药物为高[2]。
在NSCLC的化疗方案中，由铂类组成的联合化疗方案被认为对NSCLC治疗较为有益，尤其是NVB与顺铂(cisplatin, DDP)的联合，Rodrigue报告22例，有效率为46%；Chevalier等[4]报告612例，有效率为33%；张湘茹等报告了42例[5]，有效率为54.2%；程燕等用IFO+DDP+丝裂霉素(mitomycin, MMC)治疗晚期NSCLC 40例，有效率为66.7%[6]。我们用IFO与NVB联合化疗37例晚期NSCLC患者，总有效率为67.6%，近期有效率较以往有明显提高。
, 百拇医药
IFO与NVB的主要毒性反应均为骨髓抑制，本组观察也表明两药骨髓抑制程度高，尤以白细胞下降最为明显，达100%，其中Ⅲ和Ⅳ度27例(73.0%)，需给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)才能纠正骨髓抑制。我们的体会是在化疗结束后3或4 d应用G-CSF可使白细胞下降程度显著减轻，且不影响下周期化疗。两药的消化道毒性反应相对较轻，给予枢丹等止吐药可防止恶心呕吐的发生；便秘有29例(78.3%)，给予果导片或番泻叶可缓解，部分患者需灌肠才能缓解症状。IFO对泌尿系统的刺激如能正确应用美司那也可预防。NVB对周围神经毒性显著低于长春新碱，对局部静脉毒性则较高，尤其是采用周围静脉输液时患者几乎都不同程度地发生了静脉炎。利多卡因及地塞米松可松弛血管，稳定血管内皮细胞，防止药物外渗。因此本组20例采用周围静脉输液者中有9例应用了利多卡因及地塞米松，其中2例发生了Ⅰ度静脉炎，而11例未采用预防措施者都出现了静脉炎。Ⅰ度静脉炎给予及时和对症处理可痊愈，Ⅱ～Ⅳ度静脉炎往往给患者造成痛苦并影响治疗，需尽量避免和积极治疗。采取深静脉插管的17例无1例发生静脉炎。
, http://www.100md.com
通过对IFO+NVB联合化疗在晚期NSCLC的临床观察表明，该方案对NSCLC近期疗效高，只要预防措施得当，其毒性反应低，值得推广应用。
参 考 文 献
1，查人俊，黄孝迈，何常清主编.现代肺癌诊断与治疗.第1版，北京：人民军医出版社，1993.141-147.
2，徐农，蔡菊芬，郑海均，等.去甲长春花碱联合化疗恶性肿瘤的临床观察.实用肿瘤杂志，1998，13(2)∶78-81.
3，Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, et al. Reporting result of cancer treatment. Cancer,1981,47(1)∶207-209.
4，Le Chevalier T, Pujol JL, Douillard JY, et al. Six year follow-up of the European Multicentre Randomized study comparing navelbine(NVB) alone vs NVB+cisplatin(CDDP) vs vindesin(VDS)+CDDP in 612 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer,1997,18(Suppl 1)∶13-15.
5，张湘茹，孙燕，孔德红，等.去甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例.中华肿瘤杂志，1998，20(1)∶60-62.
6，程燕，门奋勇.异环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素C治疗非小细胞肺癌40例临床观察.河南肿瘤学杂志，1997，10(4)∶275-276.
(收稿：1999-06-28 修回：1999-11-06), http://www.100md.com